Болезни с нетрадиционным типом наследования

В последние годы стало очевидным, что далеко не все случаи наследственной патологии у человека можно рассматривать как результат менделирующих генных мутаций, хромосомных аномалий или как мультифакториальные заболевания (МФЗ).

В настоящее время описано достаточно много заболеваний, которые в современной классификации наследственной патологии человека объединяют в отдельную группу: болезни с нетрадиционным типом наследования. Среди них различают: болезни импринтинга, митохондриальные болезни, болезни экспансии

тринуклеотидных повторов с явлением антиципации и др.

К неменделирующим заболеваниям с нетрадиционным типом наследования, относятся митохондриальные болезни, однородительские дисомии и болезни геномного импринтинга, а также болезни экспансии, обусловленные присутствием динамических мутаций.

Митохондриальный тип наследования. Цитоплазматический тип наследованияМитохондриальный или цитоплазматический тип наследования называют еще материнским. Известно, что около 5% ДНК находятся в митохондриях - важнейших органеллах цитоплазмы клетки, являющихся своего рода энергетической системой и центром клеточного дыхания. Мужские половые клетки (сперматозоиды), хотя и содержат очень небольшое количество митохондрий, обеспечивающих их подвижность, но не передают их потомству.Поэтому все митохондрии плода, независимо от его пола имеют материнское происхождение. Таким образом, женщина передает свой генетический материал не только через хромосомы, но и с цитоплазматической митохондриальной ДНК (мтДНК), причем с равной вероятностью как мальчикам, так и девочкам. В мтДНК, состоящей из 16569 нуклеотидов, содержится более 20 генов тРНК, 2 гена рРНК и 13 генов, кодирующих различные субъединицы комплексов окислительного фосфорилирования. Заметим, что 56 субъединиц этих комплексов кодируются ядерными генами.

Митохондриальные болезни. Начиная с конца 80-х годов XX века полученыубедительные доказательства связи некоторых видов наследственной патологии у человека с мутациями митохондриальной ДНК (см. гл. 4.1) В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:

а) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий. К ним относятся пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения. Выраженность клинических признаков у больных

этими заболеваниями коррелирует с количеством мутантной мтДНК, которое у разных больных может варьировать от 5 до 100% всей мтДНК;

б) болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;

в) болезни вызванные делециями и дупликациями участков митохондриалъных

генов. У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста — отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов. Заболевание носит семейный характер. В ряде случаев предполагается Х- сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена,

мутация которого вызывает делению до 50% мтДНК кардиоцитов;

г) болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций. К данной группе относятся летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза,

при которых число копий мтДНК снижается до 1—2% от нормы. Снижение содержания мтДНК в клетках различных органов приводит к развитию миопатий, нефропатий, печеночной недостаточности и т.д. вследствие ослабления синтеза белков, кодируемых мтДНК. Изменения в ДНК митохондрий сопровождаются нарушением их функций,

связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень тяжести клинических проявлений митохондриалъных болезней. Выдвинута также гипотеза о том, что накопление спонтанно возникающих

мутаций мтДНК является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.