Содержание
Содержание
Вступление
1. Особенности детского организма
2. Особенности детских лекарственных форм
3. Особенности технологии лекарственных форм для детей
4. Методы оценки корригирующих веществ
5. Составы и технология лекарственных форм для детей
6. Современное состояние и перспективы рынка детских лекарственных форм
7. Практическая часть
Выводы
Список использованной литературы
Вступление
В наше время тяжело найти ребенка первого года жизни, который бы не получал тех или других лекарственных средств. Частота принятия медикаментов возрастает с возрастом.
К детским лекарственным препаратам относятся лекарственные препараты, разрешенные к применению в детской практике в соответствующих возрасту дозах и лекарственных формах, которые обеспечивают терапевтический эффект и удобство применения.
Производство детских лекарственных препаратов в развитых странах мира осуществляется десятками фирм, а их номенклатура в фармацевтической практике отдельных государств достигает сотни наименований.
Ведущие места по производству детских лекарственных препаратов в мире занимает Франция (55 фирм выпускают 102 препарата), США, Англия, Германия. Во Франции имеется специализированный отдел, производящий лекарственные препараты для грудных детей.
Проблема создания детских лекарственных препаратов, выдвинутая Всемирной Организацией здравоохранения (ВОЗ), является актуальной и своевременной, так как особенности физиологических и биохимических процессов организма ребенка свидетельствуют о том, что половинная доза лекарства, предназначенная взрослому, не может быть адекватной для ребенка. Таким образом, недопустимо рекомендовать прием лекарственных препаратов чайными ложками или 1/4 таблетки.
Анатомо-физиологические особенности детского организма требуют создания лекарственных форм, которые имеют высокую биодоступность, фармако-терапевтическую эффективность и минимальные побочные эффекты.
Детский организм имеет специфические особенности, которые определяют его особую чувствительность к лечебным средствам и своеобразную реакцию организма на их введение, результатом чего есть развитие токсичных или нежелательных побочных явлений.
Лекарственная терапия в детском возрасте существенным образом отличается от лечения взрослых не только в количественном, но и в качественном отношении.
В детском возрасте лекарственная терапия должна учитывать все анатомо-физиологические особенности организма, которые определяют его реакцию на введение лекарственных препаратов. Организм ребенка характеризуется маленькой массой при большой поверхности тела, большим объемом внеклеточной жидкости, своеобразным связыванием белков с лекарственными веществами, незрелостью и недостаточностью ферментных систем, которые метаболизирують лекарство в крови, незрелостью регуляторных механизмов и т.п.
Среди других физиологических факторов, которые влияют на фармакокинетику лекарственных веществ, имеет большое значение возраст детей.
Особое внимание следует уделять применению лекарственных средств недоношенным детям, у которых период адаптации к самостоятельной жизни длится намного дольше.
Период детского возраста характеризуется быстрым ростом, прибавлением массы ребенка, а также интенсивным водным обменом. Поэтому важно правильно определять дозировки. Целесообразно использовать лекарственные средства в диапазоне минимальных и средних терапевтических доз и по возможности короткими курсами. Дозу подбирают строго индивидуально.
Также важно правильно выбрать способ введения и лекарственную форму с учетом массы и возраста ребенка, характера заболевания и физико-химических свойств лекарственных веществ.
В раннем возрасте для детей часто используют инъекционное введение лекарственных препаратов, преимущество которого - скорость наступления терапевтического эффекта, полнота поступления лекарственных веществ, возможность регулирования содержимого лекарственного вещества в кровяном русле. Однако этот метод имеет серьезные недостатки: болевой фактор, повреждение нервно-мышечного аппарата, высокие концентрации лекарственных средств, способные вызвать интоксикацию при быстром введении препарата.
Исходя из этого, отдают предпочтение пероральному приему лекарства. При пероральном приеме важное значение имеет вкус и запах лекарственного препарата. Горькие, кислые, соленые, неприятные на вид и запах лекарства вызовут у детей отрицательные эмоции, которые может резко снизить терапевтическое действие лекарственных средств.
Поэтому детские лекарственные формы должны быть корректированными. Но необходимо помнить, что чрезмерное и неразборчивое добавления корригентов может привести к снижению терапевтической активности детских лекарственных препаратов.
В последние годы широко используется ректальное назначение лекарственных препаратов, который снимает проблему вкуса и запаха, а также оказывает содействие уменьшению побочных действий и в особенности аллергических реакций.
Ведь изготовление лекарственных форм для детей довольно сложный процесс, поэтому его изучение и усовершенствование есть актуальной проблемой.
1. Особенности детского организма
Особенности фармакологии лекарственных средств в детском возрасте
Известно, что взаимодействие препарата с организмом происходит в три этапа:
1. фармакологический, в котором происходит высвобождение вещества из лекарственной формы;
2. фармакокинетический, в котором происходят процессы всасывания, распределения и вывода лекарства из организма;
3. фармакодинамический, в процессе которого осуществляется взаимодействие препарата с рецептором в биофазе.
Фармакологический эффект зависит от степени насыщения специфических рецепторных структур молекулами лекарственного препарата. Ведь количество специфических рецепторов, степень их зрелости, дифференцирования могут быть разными в зависимости от возраста, преморбидного фона, доношености ребенка и др. Кроме того, действие введенного препарата зависит не только от дозы, но и от объема распределения, степени связывания препарата с белками крови и липофильности лекарственных средств. Рядом с учетом введенных доз препаратов, характера и особенностей распределения их в организме незаурядное значение имеют состояние и полноценность метаболических процессов в печени и других органах, а также почечной экскреции, которые обеспечивают удаление, элиминацию лекарства из организма.
Организм ребенка, в особенности новорожденной, характеризуется многими особенностями как крови, так и функций систем и органов, которые обеспечивают всасывание, распределение, взаимодействие с рецепторами и элиминацию лекарства. В связи с этим процессы кинетики и динамики лекарства в организмах детей и взрослых существенным образом отличаются.
Пути введения лекарства.
При энтеральном пути введения необходимо учитывать растворимость веществ в липидах, способность к диссоциации, характер и объем пищевой массы, перистальтику кишечника, наличие и характер патологического процесса в органах пищеварения, состояние секреции травных желез, микробную флору кишечника, циклические процессы (способность к многократному выделению вещества в ротовую полость, желудок и кишечник с следующим всасыванием в кровь). Недостатками энтерального пути введения есть сложность учета приведенных факторов, количественной оценки разрушения лекарственного вещества в кишечника, печени, а также включение ее в циклические процессы (повторная резорбция).
При парентеральному введении обеспечиваются более быстрое поступление препарата в кровь в неизменном виде и точность дозирования. Недостатками есть травмирование тканей во время инъекции, болевая реакция, опасность образования тромбов, эмболии сосудов, необходимость тщательного соблюдения правил асептики и более выраженная опасность непредусмотренных реакций (анафилактический шок, коллапс, сердечная аритмия, судороги и др.).
Ингаляционный путь разрешает вводить газообразные, парообразные, жидкие и твердые (в форме азрозолей) вещества, которые поступают в кровь в неизменном виде. Недостатком есть реакция раздражения, которая сопровождается спазмами гладких мышц гортани, бронхов, кашлем, рефлекторным влиянием на сердце и др.
Сквозь кожу можно вводить некоторые жирорастворимые вещества (в форме мазей, линиментов) и электролиты (методом электрофореза). Этот путь имеет ограниченное значение.
Механизмы всасывания
Всасывание лекарственного препарата зависит от пути введения. При парентеральном пути лекарство поступают непосредственно в кровь (при внутривенном и внутриартериальном введении) или из подкожной основы, мышц (при подкожном и внутримышечном введении), из пустот (при введении в плевральную и брюшинную пустоты, в спинномозговой канал, в пустоту сустава и др.), из легочных альвеол (при ингаляции), минуючи печень.
Всасывание электролитов есть пропорциональным к их растворимости в липидах. Ионизированные лечебные средства плохо растворяются в липидах и плохо всасываются. Поэтому всасывание электролитов отвечает растворимости в липидах неионизированной формы вещества.
При назначении препарата процессы его усвоения и распределения в большой мере зависят от его физических свойств. Как правило, он может пройти сквозь стенку капилляра от места введения в русло циркуляции, а оттуда снова пересечь капиллярную стенку, чтобы добраться к месту приложения его действия. Способность лекарства проникать сквозь стенки капилляра, клеточные мембраны и прочие барьеры зависит от размеров и формы его молекулы, его растворимости в водной и липидной фазах.
Из всех молекулярных механизмов всасывания лекарства ведущее место належит четверым:
· пассивная диффузия водорастворимого лекарства;
· пассивная диффузия жирорастворимых лекарства;
· активный транспорт;
· пиноцитоз/фагоцитоз;
Наиболее распространенным механизмом всасывания есть диффузия, которая идет лишь по градиенту концентрации.
На всасывание лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте влияют такие факторы:
рН содержимого желудка. В кишечнике среда имеет слабощелочную реакцию (7,3-7,6). В связи с этим у новорожденного и детей раннего возраста затрудненное всасывание лекарства, которые имеют слабокислую реакцию, так как они большее ионизируются (ацетилсалициловая кислота, барбитураты, налидиксовая кислота и др ). Лекарство, которое есть слабыми основами (амидопирин, алкалоиды), наоборот, меньше дисоциируют и потому лучше всасываются. В слабокислой среде желудка меньше расщепляются некоторые пеницилины, вследствие чего возрастает их биодоступность при принятии внутрь.
Большое влияние на всасывание вещества имеют характер и объем пищи, которое может изменять рН содержимого ЖКТ. Важное значение имеет также хелатообразование. Хелатные соединения плохо всасываются из кишечника. Они получаются при взаимодействии веществ с молочными продуктами, которые содержат много казеината кальция, некоторыми овощами, которые содержат железо, и др. Жиры, наоборот, повышают всасывание некоторых жирорастворимых веществ (витамины К, А)
В раннем возрасте наблюдается низкое содержимое микробной массы в кишечнике, которое влияет на всасывание некоторых лекарств.
У детей раннего возраста слабо развитая желчевыделительная функция печени, которая также влияет на процесс всасывания лекарства.
Неодинаково функционируют ферментные системы кишечника: ферменты активного всасывания и ферменты, которые образовывают полярные метаболиты, развитые слабо, а ферменты, которые расщепляют эфирные связи, функционируют лучше.
Пассивная диффузия некоторых лекарств через особенности структуры слизистой оболочки у детей раннего возраста происходит более скоро, поэтому их концентрация в крови может быть большей, чем в взрослых, при принятии той же дозы на 1 кг массы тела (например, у новорожденных детей концентрация ампицилина в 2-3 раза выше, чем у детей школьного возраста). В то же время у детей раннего возраста через низкую ферментативную активность кишечника затруднено активное всасывание, вследствие чего вещества, которые активно всасываются (витамины, производные пуринов, пиримидинив, аминокислот, тетрациклины и др.), проникают в кровь медленее (например, рибофлавин у новорожденных детей всасывается за 16 ч, а у старших детей -- за 3-4 ч). Всасывание лекарства у детей замедляется при нарушении гемодинамики и воспалении слизистой оболочки кишечника.
На всасывание лекарства влияет комбинация лекарственных средств. Например, антациды, повышая рН, оказывают содействие ионизации кислых соединений и замедляют их всасывание (оральные антикоагулянты, сульфаниламиды, нитрофураны, фенобарбитал). ПАСК уменьшает всасывание рифампицина. Любое слабительное в больших дозах вызовет потери белка и калия, который повышает риск дигиталисной интоксикации.
Всасывание лекарственных препаратов поднимается при заболеваниях ЖКТ, которые изменяют рН среды, перистальтику, микробную флору, содержимое ферментов в кишечника.
У детей раннего возраста всасывание в желудке интенсивнее, чем у детей после 1 года, которое связанное с особенностями структуры слизистой оболочки.
При назначении лекарства внутрь большое значение имеет лекарственная форма. Общим правилом есть то, что растворы всасываются лучше, чем порошки, всасываемость которых зависит от степени дисперсности частиц, а порошки, в свою очередь, всасываются лучшее, чем таблетки, драже и гранулы. В возрасте к пяте лет преимущество следует отдавать жидким лекарственным формам. Все перечисленные факторы, на которые существенным образом влияют также острые инфекции, горячка, заболевание ЖКТ, нарушение водно-электролитного баланса, гемодинамики и КОС, сыграют важную роль скорости всасывание, а значит и биодоступности лекарства, под которой понимают ту частицу (в процентах) от принятой дозы, которая поступила в кровь.
Распределение лекарственных препаратов
Распределение лекарства в организме детей осуществляет система кровообращения. Большая роль належит альбумину плазмы, которая выполняет связывающую и транспортную функции. Нерастворимые в воде соединения транспортируются лишь в связном состоянии. Только несвязанная форма может испытать биотрансформации и выделение и совершать продолжительный эффект.
При проведении фармакотерапии необходимо учитывать приведенные ниже особенности распределения лекарства в раннем детском возрасте.
Связывание лекарства с белками крови у детей раннего возраста снижено через меньшее содержание общего белка, гаммаглобулинов и липопротеинов, сниженную способность альбуминов к связыванию, а также повышенное содержимое эндогенных веществ, которые конкурируют с лекарством за места связывания в молекулах белков (свободные жирные кислоты, билирубин).
Вещества могут связываться не только с альбуминами и гликопротеинами, но и с форменными элементами крови. Активность восстанавливающих ферментов эритроцитов (например, глютатионредуктазы) в крови новорожденных значительно меньше, чем у взрослых. Кроме того, в крови новорожденных помещается фетальний гемоглобин, который легко оксидируется. В связи с этим разные окислительные ферменты, которые помещаются в эритроцитах новорожденных, вызовут образование метгемоглобина или гемолиз при введении таких препаратов, как фенацетин, парацетамол, метиленовый синий, викасол.
Проникновение веществ в ткани зависит от их липоидорастворимости, которая определяется степенью полярности и ионизации молекул лекарства. Чем меньше полярность и ионизация, то лучше вещество растворяется в липоидах и проходит в ткани. Вот почему, например, концентрация дигоксину в плазме в новорожденных выше, чем у старших детей, при введении той же дозы на 1 кг тела новорожденного.
Таким образом, у новорожденных и детей старшего возраста медикаменты распределяются иначе, чем в взрослых, что обусловленное более высоким содержимым воды, в особенности внешнеклеточной, меньшей массой липидов и белка, а также незрелостью многих ферментных систем.
Элиминация лекарства
Элиминация лекарства -- это суммарный результат биотрансформации препаратов и их вывод из организма разными путями. Элиминация осуществляется в процессе первого прохождения вещества сквозь ЖКТ и печень (пресистемная элиминация) и в процессе распределения их в организме (системная элиминация). Два основных органа, элиминирующие лекарство,-- это печень и почки.
Биотрансформация лекарства происходит преимущественно в печени, а также в почках, легких, стенке кишечника и в других органах. Органы и системы детского организма можно расположить за степенью снижения их участия в бютрансформации так: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. Выделяют два этапа биотрансформации лекарства, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение
Первый этап осуществляется с участием монооксигеназних систем, основными компонентами которых есть цитохроми Р-450 и НАДФН.
Второй этап -- это образования парных соединений с остатком глюкуроновой, серной и уксусной кислот и коньюгатов с глутатионом и другими аминокислотами. В результате получаются высокополярные, хорошо растворимые в воде метаболиты (фармакологично неактивные), которые почти не проникают у ткани и быстро выводятся почками. Результатом этого процесса есть прекращение фармакологического эффекта лекарства.
Биотрансформация лекарства у детей происходит медленее, чем у взрослых, и изменяется в широких границах под влиянием разных факторов: нарушений гемодинамики, микроциркуляции, гипоксии, питание, КОС и др.
Необходимо отметить, что ряд лекарства способные ингибировать ферменты печени (эритромицин, левомицетин, индометацин и др.), вследствие чего снижается инактивация другого лекарства и возрастает их концентрация в крови. Ряд другого лекарства (фенобарбитал, дифенин, ноксирен, амидопирин, бутадион, хлозепид, кофеин, камфара, теофилин, рифампицин и др.) способны стимулировать ферменты печени, ускорять метаболизм лекарства и снижать их эффективную концентрацию в крови.
Экскреция лекарства почками сыграет важную роль в их терапевтическом эффекте. Вывод лекарства почками характеризуется тремя процессами: фильтрацией, секрецией и реабсорбциєю. Чем младше ребенок, тем хуже его организм справляется с выводом веществ, хотя это совсем не означает, что почки ребенка любого возраста не приспособленные к поддержания гемостаза в физиологических условиях.
Снижение функции почек есть одним из важнейших факторов, которые провоцируют интоксикацию медикаментами.
Применение препаратов с основными свойствами (натрия гидрокарбонат, диакарб и др.) потенцирует и удлиняет эффекты основ (алкалоиды и др.) и снижает эффекты слабых кислот (салицилаты, индометацин, фенобарбитал и др.), а кислые соединения (аммония хлорид, аскорбиновая кислота, метионин) действуют в противоположном направлении.
Скорость экскреции почками зависит от соотношения внутренне и внешнеклеточной фракции лекарства, которое изменяется при нарушениях КОС, гемодинамики и микроциркуляции.
Экскреция лекарства почками у новорожденных осуществляется медленнее, чем у старших детей.
Скорость созревания выделительной функции почек колеблется в широких границах -- от 2 мес. до 2 лет. Поэтому заранее предусмотреть скорость экскреции почками вещества невозможно, ее необходимо определять. Вещества, которые элиминируются преимущественно путем почечной экскреции, выводятся у детей раннего возраста медленнее, чем у взрослых (в особенности в первые 7-14 мес. жизни), и их необходимо вводить как можно реже. Прежде всего это касается антибиотиков, которые широко применяются в практике лечения детей.
Особенности фармакодинамики в детском возрасте
Фармакологические эффекты медикаментозных средств зависят не только от приведенных факторов, но и от степени морфологической, функциональной зрелости клеток, тканей, систем и органов, которые представляют собой точки приложения лекарства. Анатомо-физиологические особенности организма, который растет, есть одним из важнейших факторов, которые лежат в основе изменения чувствительности ребенка к лечебным веществам на протяжении его жизни.
Среди этих факторов надо отметить в первую очередь особенности обменных процессов, в частности высший уровень основного обмена. Дети чувствительны к потерям жидкости, нарушений водно-солевого обмена, недостаточного поступления в организм углеводов, белков, витаминов и др.
Следует указать также на особенности функционирования у детей в разные возрастные периоды эндокринных желез, которые определяют как уровень и эффективность регуляторных механизмов организма, который растет, так и интенсивность метаболических процессов у детей. Для детей раннего возраста характерны недостаточная продукция вазопресина, недостаточная функция коры надпочечных желез, половых желез, которая нередко приводит к усилению действия одних фармакологических средств, например наркотических, и ослабление других.
Ярким примером влияния морфологической, биохимической функциональной зрелости органов на фармакодинамику лекарства являются возрастные особенности легких, кожи. Например, кожа новорожденных и детей раннего возраста более проницаемая, защитная функция ее ниже, что связанно с большим содержимым в ней воды и меньшим -- коллагеновых волокон. Кроме того, у новорожденных площадь поверхности тела относительно массы тела большая. В связи с этим местное применение разного лекарства в виде мазей, линиментов может привести к тому, что у детей возникнут общие эффекты, вплоть до интоксикации и даже отравление вследствие резорбции сквозь поврежденную (и даже невредимую) кожу, которая наблюдается при применении салицилатов, растворов фенола, борной кислоты или других медикаментозных средств.
Аналогичные примеры можно привести и относительно органов дыхания. Морфофункциональная незрелость альвеолярных клеток относительно синтеза сурфактанта, которая находится в основном в прямой зависимости от гестационного возраста и зрелость новорожденного, существенным образом влияет на адаптацию легких внутриутробной жизни. Выраженная васкуляризация слизистой оболочки носа и других отделов верхних дыхательных путей обеспечивает склонность к отеку, что при повышенной чувствительности к лекарству может вызвать у ребенка отек гортани, а при интраназальном введении создать опасность резорбтивного действия, например, нафтизина.
Полнокровье, плотность и меньшая эластичность легких у детей раннего возраста, меньший объем грудной клетки и легких относительно всего тела провоцируют склонность к застойным явлениям. С учетом изложенного использования для детей лекарства, которые приводят к нарушению дыхания, может усиливать кислородную недостаточность организма и оказывать содействие развитию метаболических расстройств.
Зависимость фармакодинамики от морфофункциональной зрелости структур еще сильнее прослеживается за влиянием лекарства у детей на центральную нервную систему. Эти особенности определены недостаточным развитием у новорожденного коры мозга, пирамидных путей, полосатого тела, низким содержимым в мозге медиаторов (норадреналину, серотонина и др.). Регулирующее влияние коры главного мозга на другие, низшие отделы ЦНС, недостаточно. Промежуточный мозг в основном регулирует жизненно важные функции новорожденного. Функционально дыхательный и сердечно-сосудистый центры работают в условиях существенным образом ограниченных компенсаторных возможностей, поэтому у новорожденных и детей раннего возраста при неблагоприятных условиях они быстро истощаются, что следует иметь в виду при проведении реанимации и интенсивной терапии этому контингента больных. Следует еще раз подчеркнуть роль повышенной проницаемости для лекарства у детей раннего возраста гематоенцефалитного барьера, который создает условия для образования в главном мозге высоких и даже токсичных концентраций лекарств, в особенности барбитуратов и др.
Однако в наибольшей мере влияние веществ, которые поступили в организм, зависит от зрелости, распределения и густоты рецепторов как в ЦНС, так и в других системах и органах, поскольку самая степень насыщенности рецепторов молекулами лекарства обеспечивает полноценность фармакологического эффекта. Количество же рецепторов, зрелость и густота этих структур находятся в прямой зависимости от возраста ребенка, степени доношености, преморбидного фона, полноценности генетических факторов, которые контролируют их образование и развитие.
Возрастные особенности фармакодинамики и фармакокинетики следует учитывать при выборе лекарства и определении их дозы для детей.