11

Тема № 11: Биологически активные гетероциклические соединения

3. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ТЕМЕ ЗАНЯТИЯ:

3.1 Пиридин и его производные: никотиновая кислота и ее амид. Производные изоникотиновой кислоты как лечебные препараты (тубазид, фтивазид).

3.2 Имидазол, его производные: гистидин, гистамин. Биологическое значение.

3.3 Индол и его производные: скатол, гетероауксин, триптофан. Пути метаболизма триптофана. Биологическая роль серотонина.

3.4 Пиразол и его производные как основа ненаркотических анальгетиков (антипирин, амидопирин).

3.5 Барбитуровая кислота. Кето-енольная и лактам-лактимная таутомерия. Лечебные препараты производные барбитуровой кислоты.

3.6 Пурин. Гидрокси-производные пурина: гипоксантин, ксантин, мочевая кислота. Лактам-лактимная и прототропная таутомерия.

3.7 Метилированные производные ксантина: теофиллин, теобромин, кофеин.

4. Ход занятия:

4.1. Пятичленные гетероциклы с одним атомом азота

Пиррол – π-избыточное ароматическое соединение, для него в большей степени характерны реакции S_Е, которые протекают легче, чем у бензола, заместитель направляется преимущественно в α-положение.

Пиррол ацидофобен, в присутствии сильных минеральных кислот легко протонируется в α-положение, что приводит к потере ароматичности, дальнейшему осмолению или полимеризации.

Ацидофобность пиррола учитывается при выборе реагентов для S_Е, их проводят либо в щелочной среде, либо используют комплексы электрофильных реагентов с основаниями.

α-пирролсульфокислота

α-нитропиррол

Пиррол и его производные представляют интерес в виду того, что соединения, содержащие пиррольные ядра синтезируются в процессе жизнедеятельности животных и растений, применяются в медицине и фармацевтической промышленности.

4 пиррольных кольца образуют циклическую сопряженную систему порфин, которая входит в состав хлорофилла, гемоглобина и цитохромов. Порфиновое кольцо обладает высокой термодинамической устойчивостью, его энергия сопряжения ≈ 840 кДж/моль. Порфиновый цикл может содержать различные заместители. Порфин – плоскостная ароматическая система. В сопряжении участвуют 26 π-электронов.

Пиррол входит в состав конденсированной системы – бензопиррола (индол).

Индол – б/ц кристаллическое вещество, его циклическая система входит в состав многих природных веществ – аминокислот, алкалоидов и т.д.

Индол – ароматическое соединение, содержит 10 π-электронов, по химическим свойствам сходен с пирролом, но в отличие от него, реакции S_Е протекают по β-положению.

Индол относят как и пиррол к NН-кислотам, однако его кислотность выше, чем у пиррола, что связано с электроноакцепторными свойствами бензольного ядра.

Биологически важные производные индола

3-метилиндол (скатол)

В живом организме образуется как конечный продукт азотистого обмена веществ.

Индолил-3-уксусная кислота

Кристаллическое вещество – природный гормон – стимулятор роста растений), оказывает стимулирующий эффект в малых дозах.

Триптофан

Незаменимая L – (-) – аминокислота, необходимая для синтеза белков.

Продуктами биологического расщепления триптофана являются различные вещества: скатол, гетероауксин, триптамин – биогенный амин, серотонин – один из нейромедиаторов головного мозга, нарушение его обмена приводит к шизофрении и другим психическим заболеваниям.

4.2. Шестичленные гетероциклы с одним атомом азота

Пиридин Хинолин

Пиридин является π-недостаточной ароматической системой, максимальная электронная плотность сосредоточена на атоме азота, вследствие его высокой электроотрицательности. А электронная плотность в β-положениях выше, чем α-, это и объясняет его химические свойства.

Реакции S_Е протекают намного тяжелее, чем для бензола и преимущественно в β-положение

В связи с тем, в α-положениях значительно снижена электронная плотность, для пиридина возможны так же реакции, протекающие по механизму S_N.

Пиридин и его гомологи также проявляют слабые основные свойства (близки по основным свойствам к третичным аминокислотам). Это связано с наличием атома азота как аммониевого центра. Он образует четвертичные соли с сильными кислотами.

Пиридин также легко взаимодействует с галогеналкилами

В соединениях типа N-метилпиридиний за счет положительно заряженного атома азота, гетероциклическое кольцо становится еще более электронодефицитным и поэтому чрезвычайно восприимчиво к нуклеофильной атаке.

Действие сильного нуклеофила – гидрид иона (Н‾) приводит к восстановлению

В 1.4-дигидро-N-метилпиридине нарушается ароматичность, молекула нестабильна и стремится за счет окисления перейти в ароматическое состояние.

Пиридиновое кольцо входит в состав НАД и НАДФ, в виде никотинамида, участвует в ОВ реакциях, протекающих в организме.

4.2.1. Никотиновая кислота и ее производные.

Известны 3 кислоты, содержащие пиридин. Они образуются окислением соответствующих пиколинов: пиколиновая, никотиновая и изоникотиновая.

Пиридин входит в состав никотиновой кислоты и ее амида (витамин РР), который является структурной единицей коферментов НАД⁺ и НАДФ.

Никотиновая кислота относится к слабым ОН-кислотам, по свойствам напоминает бензойную кислоту: образует сложные эфиры, галогенангидриды, амиды, при нагревании декарбоксилируется. Никотиновая кислота и ее амид – витамин РР (Реlаgrа рreventive), предупреждающий пеллагру - средство для лечения пеллагры.

Никотинамид является составной частью коферментов НАД⁺ и НАДФ, входящих в состав ферментов, катализирующих ОВ процессы, протекающие в организме. Никотинамид синтезируют из никотиновой кислоты.

Кордиамин – стимулятор центральной нервной системы, средство, возбуждающее сердечную деятельность.

4.2.2. Изоникотиновая кислота и ее производные как лечебные препараты

На основе производных изоникотиновой кислоты созданы лекарственные препараты изониазид (тубазид) и фтивазид. Эти соединения широко применяются при лечении различных форм туберкулеза.

4.3. Пятичленные гетероциклы с 2-мя атомами азота

Пятичленные гетероциклы с двумя атомами азота носят общее название – азолы.

Из них наиболее важны в биологическом плане – имидазол и пиразол, которые являются структурными изомерами и близки по химическим свойствам.

Нумерацию начинают от пиррольного атома азота, затем нумеруют таким образом, чтобы второй гетероатом получил наименьший номер.

В молекулах этих соединений имеются разные атомы азота: пиридиновый (основный центр) и пиррольный (кислотный центр), т.е. эти соединения проявляют амфотерные свойства.

Пиразол и имидазол существуют в виде ассоциатов за счет образования межмолекулярных водородных связей.

Следствием такой ассоциации является быстрый водородный обмен, который в свою очередь является причиной прототропной таутомерии у производных этих гетероциклов, а также у конденсированного пурина.

Переход водорода осуществляется очень быстро (10 раз в секунду).

Выделить индивидуальные 4- или 5-монозамещенные производные имидазола невозможно.

Из биологически активных производных имидазола большое значение имеет α-аминокислота – гистидин.

Гистидин при декарбоксилировании легко превращается в биогенный амин – гистамин.

Гистамин – гормоноподобное вещество, участвующее в регуляции жизненно-важных функций организма. Он вызывает расширение капилляров, понижение артериального давления, сокращение гладкой мускулатуры, усиление секреции желудочного сока, усиливает перистальтику. Повышение содержания гистамина в крови – один из симптомов аллергических заболеваний. Широкий спектр физиологического действия обусловил его применение в качестве лекарственного препарата.

На основе производных имидазола создан ряд синтетических лекарственных препаратов с разносторонней биологической активностью: стимулятор дыхания – этимизол; сосудорасширяющий препарат со спазмолитическим гипотензивным действием – дибазол.

Пиразол и его производные в природе не встречаются, но на основе пиразола синтезирована группа известных анальгетических средств – антипирина, амидопирина, анальгина.

Особый интерес в получении данных препаратов имеет пиразолон-5

Антипирин и амидопирин обладают больше выраженным жаропонижающим, а анальгин – обезболивающим действием.