4. Классификация холинолитиков. М–холинолитики, их механизмы действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные действия. Сравнительная характеристика препаратов каждой группы.

Классификация

М-холиноблокаторы (препараты группы атропина)

а) неселективные

- АТРОПИН

- СКОПОЛАМИН

- ПЛАТИФИЛЛИН

- МЕТАЦИН

б) селективные (М₁ - холиноблокаторы)

- ПИРЕНЗЕПИН (гастроцепин)

- ИПРАТРОПИЯ БРОМИД (атровент)

- СОЛИФЕНАЦИН

Н-холиноблокаторы

а) ганглиоблокаторы

- БЕНЗОГЕКСОНИЙ

- ПИРИЛЕН

- ГИГРОНИЙ

- ПЕНТАМИН

- ПАХИКАРПИНА ГИДРОЙОДИД

б) миорелаксанты

- ТУБОКУРАРИН

- ПАНКУРОНИЙ

- ДИТИЛИН

Средства, блокирующие М-холинорецепторы (М-холинолитики)

М-холиноблокаторы природного происхождения включают АТРОПИНА СУЛЬФАТ, СКОПОЛАМИНА ГИДРОБРОМИД, ПЛАТИФИЛЛИНА ГИДРОТАРТРАТ (алкалоиды белены, красавки, дурмана и др.). МЕТОЦИНИЯ ЙОДИД (метацин), ПИРЕНЗЕПИН (гастроцепин, гастрил), ИПРАТРОПИЯ БРОМИД (атровент) получают синтетически. Первые хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывая влияние на центральную нервную систему, вторые блокируют только периферические М-холинорецепторы.

Механизм действия – образование комплекса с М-холинорецептором, препятствующего взаимодействию рецептора с ацетилхолином. Блокируя М-холинорецепторы, эта группа средств снимает эффекты ацетилхолина.

М-холиноблокаторы вызывают многочисленные эффекты:

1. Расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации. Зрачок расширяется в связи с расслаблением круговой мышцы радужной оболочки. При этом радужка утолщается, углы передней камеры глаза закрываются, и затрудняется отток внутриглазной жидкости – внутриглазное давление повышается (М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме). Паралич аккомодации связан с расслаблением ресничной мышцы, преломляющая способность хрусталика уменьшается, глаз устанавливается на дальнюю точку видения (дальнозоркость): больной плохо видит близлежащие предметы и не в состоянии читать и писать (побочный эффект).

2. Подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных. Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи, снижением секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может привести к повышению температуры тела (гипертермия).

3. Учащение пульса (тахикардия) как следствие ослабления (прекращения) влияний блуждающего нерва на сердце.

4. Расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов (спазмолитическое действие). Поскольку блуждающий нерв обусловливает ее тонус и сокращения, М-холиноблокаторы создают неспособность клеток воспринимать импульсацию блуждающего нерва, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и ликвидации мышечного спазма (желудочно-кишечного тракта, бронхов, мочеточников и мочевого пузыря, желчного пузыря и желчных протоков). Поэтому препараты этой группы в сочетании с болеутоляющими средствами широко применяются при кишечной, печеночной и почечной коликах.

5. Действие на центральную нервную систему проявляется у препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Атропин возбуждает центральную нервную систему и при передозировке вызывает беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз (спутанность сознания, бред, галлюцинации). Скополамин, напротив, угнетает центральную нервную систему, ослабляет вестибулярные расстройства (головокружение, нарушение равновесия).

Показания к применению:

1. Спазм гладкой мускулатуры кишечника, печеночная, почечная колики. Чаще других используют атропин, платифиллин, метацин.

СОЛИФЕНАЦИН (везикар) является специфическим конкурентным ингибитором мускариновых рецепторов, преимущественно М₃-подтипа. Показания: недержание мочи; учащенное мочеиспускание и позывы к мочеиспусканию, характерные для пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря. Оказывает спазмолитическое действие.

По тем же показаниям применяется СПАЗМЕКС (троспия хлорид) – является конкурентным антагонистом ацетилхолина на рецепторах постсинаптических мембран гладкой мускулатуры. Имеет высокое сродство к м₁-, м₂- и м₃-холинорецепторам.

Снижает повышенную активность детрузора мочевого пузыря. Оказывает миотропное папавериноподобное действие. Не обладает центральными эффектами.

ДЕТРУЗИТОЛ (толтеродин) – конкурентный антагонист м-холинорецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Толтеродин и его активный метаболит высокоспецифичны в отношении рецепторов мочевого пузыря (по сравнению с рецепторами слюнных желез).

Снижает сократительную активность мочевого пузыря, а также уменьшает слюноотделение. Уменьшает давление детрузора (мышца мочевого пузыря, изгоняющая мочу, составная часть его стенки), подавляет непроизвольное выделение мочи, увеличивает интервал между мочеиспусканиями, увеличивает объем выделяемой мочи, способствует исчезновению или ослаблению позывов.

ДРИПТАН (оксибутинин) устраняет спазмы и понижает тонус гладких мышц: ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, матки, особенно хорошо расслабляет гладкую мускулатуру мочевого пузыря. Применение: нейрогенный мочевой пузырь, идиопатическая нестабильность мочевого пузыря; ночной энурез и нейрогенные нарушения функции мочевого пузыря у детей старше 5 лет.

2. Бронхиальная астма. В межприступный период чаще применяют АТРОВЕНТ ингаляционно, поскольку он практически не всасывается из просвета бронхов, и поэтому побочные эффекты, типичные для атропина (повышение внутриглазного давления, тахикардия, атония кишечника, нарушение функций центральной нервной системы), проявляются со значительно меньшей вероятностью.

Иногда для лечения бронхиальной астмы используют МЕТАЦИН и ПЛАТИФИЛЛИН. Метацин сильнее атропина расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, при менее выраженном действии на глаз и сердце, не вызывает центральных эффектов (не проникает через гематоэнцефалический барьер). Платифиллин, помимо М-холиноблокирующей активности, обладает прямым миотропным спазмолитическим действием и может расширять кровеносные сосуды и снижать артериальное давление. Кроме того, он обладает ганглиоблокирующими и успокаивающими свойствами. Атропин желательно не применять для лечения бронхиальной астмы, он приводит к скоплению густого вязкого секрета в бронхах.

3. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидные состояния (для снижения секреции желез желудка и кишечника, угнетение сокращений гладкой мускулатуры, способствует некоторому уменьшению болевого синдрома). Применяют атропин, платифиллин (действует слабее атропина, но менее выражены побочные эффекты – тахикардия, сухость в полости рта, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления); метацин (меньшая вероятность побочных эффектов, особенно центральных, что связано с трудным проникновением через гематоэнцефалический барьер, меньше, чем атропин, действует на глаз); ПИРЕНЗЕПИН имеет преимущественное применение (гастроцепин). М-холинорецепторы имеют несколько подтипов (М₁, M₂, М₃ и др.). Некоторые лекарственные вещества избирательно действуют на эти подтипы. Так, пирензепин (гастроцепин) блокирует M₁-холинорецепторы ганглиев желудка и снимает стимулирующее влияние блуждающего нерва на секрецию в нем, угнетает выделение соляной кислоты и пепсиногена, что приводит к снижению общей активности желудочного сока. Помимо антисекреторного действия, препарат стимулирует желудочное слизеобразование, повышая его противоязвенную активность.

4. В анестезиологической практике вводят перед наркозом для снятия побочных явлений, связанных с возбуждением блуждающего нерва (усиление секреции слюнных и бронхиальных желез; ларинго- и бронхоспазм, рефлекторная брадикардия). Применяют АТРОПИН, СКОПОЛАМИН и особенно МЕТАЦИН, так как он слабее влияет на глаз (легче следить во время операции за величиной зрачка, а значит, глубиной наркоза) и сердце, а по бронхолитическому эффекту превосходит атропин.

5. Поскольку М-холиноблокаторы расширяют зрачок (мидриаз) и парализуют аккомодацию, их используют для исследования глазного дна и при подборе очков. Применяют препараты относительно кратковременного действия, например, ПЛАТИФИЛЛИН (5- 6 ч). Напротив, при остром воспалении (ириты, иридоциклиты и др.) и травмах глаза используется АТРОПИН, который на длительное время расширяет зрачок (7-10 дней) и создает функциональный покой его мышцам – «иммобилизирующая повязка». Естественно, повышенное внутриглазное давление (глаукома) исключает применение этих препаратов.

6. Вестибулярные расстройства (головокружение, тошнота, нарушение равновесия), морская и воздушная болезнь. Применяется СКОПОЛАМИН и ГИОСЦИАМИН.

Средства, блокирующие Н-холинорецепторы (Н-холинолитики)

5. Н–холинолитики. Их механизмы действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные действия. Сравнительная характеристика препаратов каждой группы.

Н-холиноблокаторы включают две группы:

1. ганглиоблокаторы – средства, блокирующие Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев (скопление нервных клеток, состоящее из тел, дендритов и аксонов нервных клеток и глиальных клеток);

2. курареподобные средства или миорелаксанты периферического действия, блокирующие Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов.

Ганглиоблокаторы

Ганглиоблокаторы являются производными либо четвертичного азота – гексаметония бромид (БЕНЗОГЕКСОНИЙ), азаметония бромид (ПЕНТАМИН), трепирия йодид (ГИГРОНИЙ), либо третичного – ПАХИКАРПИНА ГИДРОЙОДИД, ПИРИЛЕН (пемпидин). Все четвертичные амины плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, не проходят в центральную нервную систему, а третичные – легко резорбируются в кишечнике и проникают через гематоэнцефалический барьер.

Механизм действия связан с блокадой Н-холинорецепторов ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Снижается или прекращается проведение импульсов к органам, уменьшается нервное влияние на органы, ткани. Блокада ганглиев и мозгового вещества надпочечников снижает количество норадреналина (в синапсах) и адреналина (в крови), сосуды расширяются (и артериолы, и венулы) – артериальное давление падает. Ганглиоблокаторы расширяют периферические сосуды, улучшают кровоснабжение и микроциркуляцию в конечностях (показаны при спазме периферических сосудов).

Функция сердца, гладкой мускулатуры, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, секреция желез в основном поддерживаются парасимпатической системой. Блокада ганглиев тормозит стимулирующее влияние блуждающего нерва и снижает сокращения гладкой мускулатуры внутренних органов (желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, бронхи и др.), то есть дает выраженный спазмолитический эффект. По этой же причине снижается секреция желез (слюнных, желудочно-кишечного тракта), учащаются сердечные сокращения, развивается паралич аккомодации.

Показания к применению:

1. Гипертонические кризы. С этой целью применяют ПЕНТАМИН, БЕНЗОГЕКСОНИЙ.

2. Отек легких и мозга на фоне повышенного артериального давления. Ганглиоблокаторы расширяют периферические сосуды (и артериолы, и венулы), кровь депонируется на периферии, снижается ее приток к сердцу и разгружается малый круг кровообращения, уменьшается гидростатическое давление в сосудах легких и мозга. Расширение венул способствует уменьшению венозного возврата крови к сердцу, что улучшает условия его работы.

3. Управляемая гипотония. Искусственная гипотензия используется для обескровливания операционного поля при хирургических вмешательствах на сердце, сосудах мозга (уменьшается опасность его отека), органах таза, стоматологических операциях (на тканях с обильным кровоснабжением). Ганглиоблокаторы расширяют периферические сосуды, и кровь депонируется на периферии, что приводит к уменьшению кровотечения в области операционного поля. Одновременно ганглиоблокаторы предотвращают развитие отрицательных реакций на органы и сосуды при оперативных вмешательствах. Для управляемой гипотонии в основном применяют препараты короткого действия (ГИГРОНИЙ вводят внутривенно капельно).

4. Лечение спазмов периферических сосудов: эндартерииты – хроническое заболевание сосудов с преимущественным поражением артерий ног: постепенное сужение сосудов вплоть до полного закрытия их просвета с омертвением лишенных кровоснабжения тканей, болезнь Рейно.

5. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Ганглиоблокаторы снижают секрецию желудочного сока и расслабляют гладкую мускулатуру желудка и кишечника, создавая функциональный покой изъязвленной слизистой.

6. Кроме того, ганглиоблокаторы иногда применяют в качестве бронхорасширяющих средств (как один из компонентов лечения), а ПАХИКАРПИН, стимулирующий сократительную деятельность матки, при слабой родовой деятельности.

К сожалению, применение ганглиоблокаторов часто приводит к тяжелым осложнениям:

1. ортостатическое коллаптоидное состояние (резкое падение артериального давления при переходе человека из горизонтального положения в вертикальное). Депонирование крови в сосудах конечностей и органов снижает системное артериальное давление в сосудах мозга. При изменении положения тела в силу тяжести кровь перераспределяется – идет в нижележащие области тела, происходит обескровливание мозга, больной теряет сознание. Для профилактики рекомендуется 1,5-2 ч после введения препарата находиться в горизонтальном положении (лежать);

2. атония кишечника (вплоть до непроходимости) и мочевого пузыря. За счет блокады ганглиев, выраженного спазмолитического эффекта, нарушается моторная и секреторная функции желудочно-кишечного тракта, и развиваются запоры. Снижение сократительной способности мочевого пузыря может привести к задержке мочи.

Кроме того, применение ганглиоблокаторов может сопровождаться светобоязнью (расширение зрачков), нарушением зрения (паралич аккомодации), сухостью полости рта, тахикардией.

Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)

Курареподобные препараты применяются при хирургических операциях для расслабления скелетной мускулатуры.

Кураре, специально обработанный сок южноамериканского растения, с давних пор использовался индейцами как стрельный яд, обездвиживающий животных. В середине прошлого столетия установили, что расслабление скелетной мускулатуры, вызванное кураре, реализуется за счет прекращения передачи возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

Основное действующее вещество кураре – алкалоид d-тубокурарин. В настоящее время известно и много других курареподобных препаратов.

Механизм действия этих средств заключается в образовании комплекса с Н-холинорецепторным участком мембраны мышечного волокна. В зависимости от функциональных свойств образовавшегося комплекса миорелаксанты делятся на группы:

1) средства антидеполяризующего (недеполяризующего) действия;

2) средства деполяризующего действия.

Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства.

ТУБОКУРАРИНА ХЛОРИД, ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД, ПАНКУРОНИЯ БРОМИД.

Эти препараты при внутривенном введении вызывают быстрое расслабление скелетной мускулатуры, продолжающееся 30-60 мин. Сначала расслабляются мышцы головы и шеи, затем конечностей, голосовых связок, туловища и, в последнюю очередь (при больших дозах), дыхательные (межреберные и мышцы диафрагмы), что приводит к остановке дыхания. На центральную нервную систему не действуют, так как плохо проходят гематоэнцефалический барьер.

Антидеполяризующие миорелаксанты, связываясь с Н-холинорецептором, прикрывают его от воздействия синаптического ацетилхолина. В результате нервный импульс не вызовет деполяризации (уменьшение разности потенциалов у находящейся в состоянии физиологического покоя клетки между её цитоплазмой и внеклеточной жидкостью) мембраны мышечного волокна (поэтому препараты называют антидеполяризующими). Эти соединения конкурируют (конкурентные миорелаксанты) с ацетилхолином за Н-холинорецепторы постсинаптической мембраны: при увеличении количества ацетилхолина в синапсе (например, при введении антихолинэстеразных средств) медиатор вытесняет миорелаксант из связи с мембраной и сам образует комплекс с рецептором, вызывая сокращение.

Антидеполяризующие препараты могут вызывать снижение артериального давления, блокируя Н-холинорецепторы ганглиев. Миорелаксантный эффект их усиливается некоторыми наркозными средствами (эфир, фторотан).

Антидеполяризующие миорелаксанты применяются при больших оперативных вмешательствах для длительного расслабления мускулатуры. Кроме того, их используют для купирования судорог у больных тяжелой формой столбняка.

Деполяризующий миорелаксант СУКСАМЕТОНИЯ ХЛОРИД (дитилин, листенон) широко применяется в медицинской практике, и в силу большого структурного сходства с ацетилхолином не только связывает Н-холинорецептор скелетной мускулатуры (по аналогии с тубокурарином), но и возбуждает его, подобно ацетилхолину. В отличие от ацетилхолина, мгновенно разрушаемого холинэстеразой, дитилин дает стойкое действие: после короткого (несколько секунд) сокращения, мышечное волокно расслабляется, а его Н-холинорецепторы теряют чувствительность к медиатору. Заканчивается действие дитилина через 5-10 мин, в течение которых он вымывается из синапса и гидролизуется.

Естественно, антихолинэстеразные средства, способствуя накоплению ацетилхолина, удлиняют и усиливают действие деполяризующих миорелаксантов.

Применяется дитилин для кратковременной миорелаксации при интубации трахеи, вправлении вывихов, репозиции костей при переломах, проведении бронхоскопии и др.

Осложнения:

1) мышечные послеоперационные боли;

2) повышение внутриглазного давления;