Гормоны коры надпочечников

Кора надпочечников. Кора надпочечников состоит из трёх (или двух, в зависимости от вида) областей, участвующих в биосинтезе стерои­дов надпочечников, каждая из которых играет различные физиологи­ческие или патофизиологические роли. Внешняя часть надпочечни­ка, клубочковая зона — место синтеза альдостерона, самого важного минералокортикоидного гормона. Следующий слой, или пучковая зона (пучково-сетчатый у некоторых видов), — место синтеза корти- зола (у видов, которые экспрессируют цитохром Р-450-17а-гидрокси- лазу, как у человека) или кортикостерона (у большинства грызунов) — самых важных глюкокортикоидов.

Самый внутренний слой коры, сетчатый, — место синтеза надпо- чечниковых андрогенов. Область-предшественник, где генерируются клетки, находится между клубочковой и пучковой зоной.

Регуляция биосинтеза гормонов коры надпочечников. Результат действия адренокортикотропного гормона (АКТГ) в высвобождении кортиюла и альдостерона проявляется в течение минут, АКТГ постоянно необходим для регуляции трофики и обеспечения стероидогенной способности пучковой зоны. Острые эффекты АКТГ обусловлены иАМФ-опосредованным процессом, приводящим к быстрой мобили- шции холестерина для стероидогенеза. АКТГ также остро стимули­рует секрецию альдостерона, но продолжающаяся стимуляция АКТГ не приводит к устойчивому (продолжительному) ответу. Хроническая регуляция альдостерона находится, прежде всего, под контролем мнгиотензина II и содержанием калия во внеклеточной жидкости. Изменение ОЦК или потребления натрия нарушают секрецию альдо­стерона, изменяя уровень ангиотензина II.

Клеточный метаболизм и специфичность рецепторов. Минералокор-

• икоидные рецепторы обладают подобным сродством к альдостерону, кортикостерону и кортизолу. В нормальных условиях кортикостерон и кортизол секретируются и циркулируют в 100—1000-кратно боль­шем количестве, чем альдостерон. Альдостерон в состоянии конку­рировать за его рецептор в таких клетках, как почечные канальцы, потому что специфичность минералокортикоидных рецепторов для л м.достерона зависит от коэкспрессии во многих целевых клетках Ферментов, метаболизирующих кортизол или кортикостерон в неак- |ниные соединения типа кортизона или 11-дегидрокортикостерона. Ьыло выделено два таких фермента: 11 (3-гидроксистероид дегидроге- и.I in l-NADP-Ь-зависимый, с низкой аффинностью, двунаправленный фермент с преимущественным превращением кортизона в кортизол.

• Ц I идроксистероид дегидрогеназа 2-ЫАО+-зависимый, с высокой .н|ц|>инностью, однонаправленный фермент, который при экспрессии и к югках с минералокортикоидными рецепторами защищает рецеп- тр о г связывания с глюкокортикоидами. Врождённый или приоб- рск-нный (приём лакричника или его производных) дефицит фермен- Тн II |1-гидроксистероид дегидрогеназы 2 приводят к синдрому явного И ifiu I ка минералокортикоидов. В этих случаях кортизол в состоянии д<к I ичь рецептора и произвести трансактивацию.

Печеночный и почечный метаболизм гормонов надпочечников. У человека »и.лоетерон метаболизируется в печени и почках. В печени основной Цв'мполит (30-40%) За,5р-тетрагидроальдостерон, который экскре- Умрус гея с мочой как 3-глюкуронид, и в почках альдостерон конъюги- руси и и 18 положении и образуется альдостерон-18-оксо-глюкуронид (5 I()'¥.). Этот почечный метаболит — кислоточувствительный — и Ирин жодит альдостерон при инкубации при рН 1. Это наиболее часто измеряемый мочевой метаболит, используемый в диагностике нару­шений секреции альдостерона.

Дальнейший метаболизм глюкокортикоидов встречается, прежде всего в печени, где кортизол восстанавливается в 3 и 5 положении молекулы стероида и образуется тетрагидрокортизол (5(3 восстанав- ление) и аллотетрагидрокортизол (5а восстановление). Кортизон ана­логично восстанавливается в 3 и 5 положении молекулы стероида и образуется тетрагидрокортизон. Эти метаболиты экскретируются с мочой в виде конъюгатов глюкуронида. Измерение отношения тетра- гидрокортизола и аллотетрагидрокортизола к тетрагидрокортизон у используется для оценки in vivo активности 11 (3-гидроксистероид дегидрогеназы 2.

Альдостерон и минералокортикоидные рецепторы. Минералокортико- идные рецепторы входят в большое семейство ядерных рецепторов, которое включает глюкокортикоидные рецепторы, рецепторы андро- генов, рецепторы эстрогенов и рецепторы активации пролиферации пероксисом.

Опосредованная альдостероном реабсорбция натрия. Альдостерон, главный минералокортикоид, свободно диффундирует через вне­шнюю мембрану клетки, достигая цитоплазмы, где связывается с минералокортикоидными рецепторами. Минералокортикоидные рецепторы представлены на эпителиальных клетках в дистальной части нефрона, протоках слюнных и потовых желёз и толстой кишке. Неэпителиальные участки включают кардиомиоциты и определён­ные области в мозге. Связывание альдостерона с минералокортико­идными рецепторами запускает целый каскад событий, приводящих к реабсорбции натрия и экскреции калия (рис. 2-9).

Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия амилоридчувстви- тельными эпителиальными натриевыми каналами на апикальной поверхности главных клеток корковой части собирательных трубочек почек. Реабсорбированный натрий достигает внеклеточного про­странства за счёт действия Na⁺/K⁺ аденозинтрифосфатазы на базола- теральной поверхности. Здесь происходит обмен калия на натрий с перемещением калия в клетку. Движения натрия и калия в противо­положном направлении поддерживают электронейтральность.

Негеномные эффекты альдостерона. По данным ранних исследова­ний известно, что альдостерон, введённый животному, увеличивает сосудистое сопротивление в течение минут. Неоднократно было показано, что альдостерон может остро увеличить мобилизацию кальция в периферических мононуклеарных лейкоцитах и сосудистых гладкомышечных клетках. Такие реакции не подвергаются влиянию актиномицина D или циклогексимида (ингибиторы транскрипции и белкового синтеза, соответственно). В дополнение, острые эффек­ты альдостерона не предотвращаются при совместном назначении антагонистов минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон). Негеномные эффекты альдостерона могут способствовать развитию некоторых клинически важных эффектов избытка альдостерона на неэпителиальные ткани, такие как сердце, при этом они не блокиру­ются антагонистами минералокортикоидов.