Противоопухолевые препараты.

Онкологические заболевания сейчас стоят на 2 месте после заболеваний сердца и опережают лаже травмы и автомобильные катастрофы.

Заболевания такого типа были известны с глубокой древности, попытки их лечения принадлежат и Гиппократу (прижигание при лечении рака горла). Он же указывал, что чем раньше начинается лечение, тем лучше. Однако изучение канцерогенов и веществ с противоопухолевой активностью началось только в XX веке. Первый канцероген был открыт в 1915 году, немного позже был произведен синтез химического канцерогена. Исследование действия боевых отравляющих веществ послужило началом синтеза ряда препаратов с противоопухолевой активностью. Так, в 1919 г стало известно, что азотистый иприт вызывает лейкопению и аплазию костного мозга. В 1940-е годы проходило подробное изучение влияния на организм иприта и азотистого иприта. Исследования, в частности, показали, что азотистый иприт обладает противоопухолевой активностью при лимфосаркоме у мышей. В 1942 г. были начаты клинические испытания трихлорэтиламина, что положило начало эре современной химиотерапии опухолей. С этого времени на наличие антибластомной активности были проверены около 270 тысяч веществ. Первым цитостатиком, полученным на основе «рационального» синтеза, стал 5-фторурацил.

В начале 60-х годов были обнаружены противоопухолевые вещества другого механизма действия - антиметаболиты. В дальнейшем, в качестве противоопухолевых средств, нашел применение ряд антибиотиков (адриамицин, оливомицин, дактиномицин и др.). ферменты (L-аспарагиназа), некоторые алкалоиды (винбластин, розевин, винкристин), препараты платины и ряд других соединений. В лечении гормонозависимых опухолей широкое применение получил ряд эстрогенных, андрогенных и гестагенных препаратов (прогестины), а также антагонисты эстрогенов (антиэстрогены, тамоксифен и др.) и антагонисты андрогенов (антиандрогены - флютамид и др.). В последние годы большое внимание стали привлекать эндогенные проивоопухолевые соединения. Обнаружена эффективность при некоторых видах опухолей интерферонов. изучается противоопухолевая активность других лимфокинов (интерлейкинов - 1 и 2).

Чтобы понять точки действия противоопухолевых препаратов, нужно вспомнить фазы клеточного цикла. Клеточный цикл делится на 2 части - митоз и промежуток между ними.

Фазы: S - синтез ДНК, G2 - премитотический период (синтез веретена деления и РНК), М - митоз (расхождение хромосом), GO - стадия покоя, G1 - премитотический период (синтез РНК). Клетки наиболее чувствительны к внешним воздействиям в фазе S, наименее чувствительны - в GO.

В физиологических условиях существует также механизм «клеточной смерти» - апоптоза, за счет которого происходит уничтожение клеток с дефектами генетического материала.

Как известно, опухолевая клетка отличается неограниченным ростом (процесс апоптоза блокиро­ван). Различают более дифференцированные опухо­ли, которые в какой-то степени подчиняются регуляторным влияниям со стороны организма, и менее дифференцированные опухоли, которые растут бы­стрее, но вследствие значительных отличий от здо­ровых клеток более чувствительны к химио- и ра­диотерапии.

Опухолевая клетка является «производным» нормальных клеток организма. Это делает химиоте­рапию опухолей труднее, чем инфекционных забо­леваний.

Противобластомные средства — вещества, способные уничтожать опухолевые клетки (цитотоксическое действие) или тормозить их рост (цитостатическое действие).

Данные препараты оказывают в основном общеклеточное действие (влияют как на опухоле­вые, так и на нормальные клетки). Одна из проблем современной химиотерапии опухолей - добиться избирательности действия препаратов.

Принципы химиотерапии опухолей

1. Подбор препарата в соответствии со спектром его противоопухолевого действия.

Монохимиотерапия (один цитостатик) и комбинированная химиотерапия (несколько цитостатиков с разными механизмами действия),

2. Выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающих лечебный эффект без необратимых побочных явле­ний,

По путям введения различают системную химиотерапию (внутрь, в/м, в/в, п/к, ректально). Ре­гионарная - создание высокой концентрации препа­рата в зоне опухоли с ограничением его поступления в другие органы (инфузии в питающие опухоль со­суды). Локальная - мази, аппликации, растворы на поверхность опухоли, в полости тела, в мочевой пу­зырь и т.д.),

3. Учет факторов, требующих коррек­ции доз и режима во избежание тяжелых осложне­ний химиотерапии,

-характер опухолевого процесса - более быстро растущие опухоли более чувствитель­ны к химиотерапии,

-предшествующее лечение - химио- или лучевая терапия могут понизить чувствитель­ность опухоли,

-общее состояние больного,

4. Профилактика и лечение осложне­ний химиотерапии.

Общие закономерности химиотерапии опухолей

1. Чувствительность опухолей раз­личных органов к определенному препарату варьи­рует в широких пределах.

2. Чувствительность одной опухоли к равным препаратам также различна.

2. Эффект действия препарата на одну и ту же опухоль обратно пропорциональна массе опухолевой ткани.

3. Метастазы опухолей, как правило, более чувствительны к препаратам, чем первичные.

Назовем основные группы антибластомных средств:

1. Антиметаболиты,

2. Алкилирующие,

3. Антибиотики (+синтетические антрацендионы),

4. Средства растительного происхож­дения,

5. Ретиноиды,

6. Ферменты,

7. Гормоны и антагонисты гормонов,

8. Прочие (радиомиметики и др.),

9. Средства для коррекции побочных эффектов химиотерапии.

Антиметаболиты: близки по структуре к продуктам естественного обмена веществ, ингибируют превращение и физиологическую активность этих соединений.

Антиметаболиты подразделяются на:

1. Антагонисты фолиевой кислоты:

• метотрексат,

  2. Антагонисты пурина:

• меркаптопурин,

• тиогуанин,

3. Антагонисты пиримидина:

• фторурацил,

• тегафур (фторафур),

• циторабин,

3. Ингибиторы тимидилат-синтетазы:

• ралтитрексеид (томудекс).

Типичным представителем антиметаболи­тов является антагонист фолиевой кислоты - метот­рексат. Он тормозит переход фолиевой кислоты в фолиниевую, блокируя фолатредуктазу, что наруша­ет синтез нуклеиновых кислот, белков и задержива­ет рост клеток. Препарат подавляет клеточный ми­тоз, в первую очередь рост активно пролиферирующих тканей.

Применяется препарат при остром и подостром лейкозе у детей, раке молочной железы, лег­ких, яичников.

Для препарата характерна материальная кумуляция.

Антагонисты пурина - меркаптопурин, тиогуанин. Данные препараты препятствуют вклю­чению аденина и гипоксантина в нуклеиновые ки­слоты, занимая их место в результате химического сходства, что тормозит рост клеток.

Применение: острый и подострый лейкозы, хронический миелолейкоз.

Антагонисты пиримидина - фторурацил, фгорафур, циторабин. Фторурацил явялется проле- карством. В печени он превращается в 5-фтор-2-дезоксипуридин-монофосфат, который является конкурентным ингибитором тимидинсинтететы Тормозит синтез ДНК.

Применение: неоперабельный рак желудка, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, яични­ков.

Алкилирующие соединения представляют собой обширный класс антибластомных препаратов, начало синтеза которых положили боевые отрав­ляющие вещества:

1. Галогеналкиламины:

-эмбихин,

-изоэмбихин,

-сарколизин,

-хлорбутил (лейкеран),

-циклофосфан,

-проспидин,

-дегранол,

2. Этиленимины:

-тиофосфамид (тиоТЭФ),

-бензотэф,

-дипин,

-тиодипин,

-фосфемид.

-имифос

3. Сульфоноксисоединения

-миелосан,

-миелобромол.

4. Производные нитрозомочевины:

-кармустин,

-ломустин,

-минустин,

-гидроксикарбамид,

5. Производные платины:

-карбоплатин,

-цисплатин,

-оксалиплатин,

6. Прочие:

-дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид, мелфалан

Остановимся вкратце на отдельных под­группах алкилируюших соединений.

Механизм действия галогенсодержащих препаратов: в водной среде препараты распадаются с образованием карбониевого иона и иона хлора. Карбониевый ион имеет положительный заряд у алкильной группы, благодаря чему взаимодействует с нуклеиновыми центрами макромолекул.

При этом нарушается активность фермен­тов, обеспечивающих окислительное фосфорилирование, снижается энергообеспеченность, митотическое деление, рост и размножение клеток. К этим препаратам чувствительны как быстрорастущие клетки, так и клетки нормальных тканей, отчего страдают кроветворение, слизистая ЖКТ, семенни­ки.

Показания: лимфогранулематоз, хрониче­ский лимфолейкоз, лимфо- и ретикулсаркома. Сарколизин применяется при семиноме яичка, проспидин - при раке гортани, глотки, папилломах ВДП, полости носа, придаточных пазух.

Циклофосфан используется при раке яични­ка, легких, молочной железы, у детей - при остром лимфобластный лейкозе, опухолях костей, почек, нейробластоме. Особенность препарата - «транс­портная функция» то есть в нормальных тканях цик­лофосфан действует слабо, а в опухолевых под влиянием большого количества фосфата (фосфамидаз) расщепляется и оказывает цитостатическое дей­ствие. Применяется циклофосфан и как иммунодепрессант, поскольку подавляет пролиферацию кле­ток, участвующих в иммунном ответе (см. лекцию «Иммунотропные и антиаллергические средства»).

Этиленимины показаны при: раке яичника, легкого, молочной железы, хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе, лимфо- и ретикулосаркоме.

Сульфоносоединения являются производ­ными дисульфоновых кислот. Миелосан избира­тельно угнетает гранулоцитопоэз, поэтому применя­ется при хроническом миелолейкозе.

Препараты платины: Цисплатин - комплексное соединение пла­тины (активен цис-изомер). Препарат вызывает би­функциональное алкилирование нитей ДНК, что ведет к подавлению синтеза ДНК и гибели клетки. Цисплатин является также имунодепрессантом и может применяться при трансплантации органов и тканей.

Показания: опухоли яичка и яичников, рак шейки матки, мочевого пузыря, плоскоклеточный рак кожи головы и шеи, остеогенная саркома, опу­холи лимфоидной ткани.

Прокарбазин относится к группе радиомиметиков. Препарат избирательно накапливается в опухоли, где потенцирует образование эндоперекисей. Применяется при опухолях лимфоидной ткани.

Нитрозометилмочевина ингибирует рибонуклеозид-дифосфатредуктазу - один из ключевых ферментов синтеза ДНК.

Растительные антибластомные препара­ты подразделяются в настоящее время на 2 группы:

1. Алкалоиды: розевин-сульфат (винбластин), винкристин, подофиллин,

2. Таксоиды: доцетаксел, паклитаксел.

Механизм действия: препараты этой груп­пы вызывают кристаллизацию тубулина, тем самым препятствуют сборке микротрубочек. Из-за этого повреждается веретено деления и тем самым блоки­руется митоз на стадии метафазы (не происходит расхождение хромосом).

Колхамин, кроме того, нарушает синтез ДНК. Препараты этой группы угнетают лейко- и тромбоцитопоэз, мало влияют на эритропоэз.

Показания: лимфо- и ретикулосаркома, хро­нический лейкоз, рак бронхов. Колхамин применяют внутрь с сарколизином при раке пищевода, мазь - наружно при раке кожи.

Показателем того, что растительные ре­сурсы в поиске противораковых средств далеко не исчерпаны, явились исследования в так называемой группе таксанов, источником которых оказались кора и листья тиса. Таксол (паклитаксел) и таксотер (доцетаксел) обусловили известный прорыв в химиотерапии распространенного рака молочной железы, яичников, немелкоклеточного рака легкого, злокачественных опухолей головы и шеи (как прави­ло, в комбинациях с цисплатином или карбоплатином и доксорубицином).

Противоопухолевые антибиотики представ­ляют собой большой класс соединений, способных тем или иным образом нарушать синтез нуклеино­вых кислот. Различают природные антибиотики (дактиномицин, доксорубицин, карубицин, блеомицин и др) и их производные - синтетические антра- цендионы (митоксантрон).

Дактиномицин и оливомицин образуют с ДНК прочные связи, нарушая тем самым ДНК- зависимый синтез РНК. Применение, хорионэпите- лиома, рак яичника, яичка, ретикулосаркома.

Рубомицин, карминомицин вставляются между соседними парами оснований ДНК и нару­шают ее матричную активность. Показаны они при остром лейкозе, ретикулосаркоме.

Брунеомицин блокирует синтез ДНК, вызы­вая в ней одиночные разрывы.

Блеомицин препятствует включению тимидина в ДНК и тормозит рост клеток. Препарат изби­рательно накапливается в коже, поэтому применяет­ся при раке кожи и слизистых оболочек.

Дополнительное действие антибиотиков: образование эндоперекисей блокада топоизомераз ДНК запуск апоптоза через «регион клеточ­ной смерти».