Kанцерогенез (лат. cancerogenesis; cancer — рак + др.-греч. γένεσις — зарождение, развитие) — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли. (Канцероген (от лат. cancer — рак и др.-греч. γεννάω — рождаю), он же карциноген (от др.-греч. καρκίνος — краб и γεννάω — рождаю) — химическое (вещество) или физическое (излучение) воздействие на организм человека или животного, повышающее вероятность возникновения злокачественных новообразований (опухолей).
Химические канцерогены
Канцерогенным действием обладают полициклические ароматические углеводороды, нитрозамины, ароматические амины и амиды, некоторые металлы, асбест, винилхлорид, афлатоксины, отдельные лекарственные препараты и другие химические вещества.
Особую опасность для человека представляют полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). К ним относятся 3,4-бенз(а)пирен (БП), бензантрацен, дибензантрацен и др. Бензпирен считается одним из самых активных канцерогенов.
ПАУ образуются при сгорании органических веществ в условиях высокой температуры и являются весьма распространенными антропогенными загрязнителями внешней среды. Они присутствуют в воздухе, воде загрязненных водоемов, в саже, дегте, минеральных маслах, жирах, фруктах, овощах и злаках. Ежегодные выбросы БП в мире достигают 5000 т. Концентрация его в воздухе крупных промышленных городов может составлять 100 нг/м3.
В экспериментах на животных ПАУ приводят к развитию сарком мягких тканей и опухолей других органов. Содержание ПАУ в организме человека можно использовать для прогнозирования индивидуальной чувствительности к канцерогенам.
Нитрозамины и их предшественники. Нитрозамины (НА) — соединения, содержащие аминогруппу N—N0, связанную с различными радикалами. Синтезируются из вторичных аминов при взаимодействии их с нитритами или с окислами азота.
Нитрозамины токсичны, обладают мутагенным и тератогенным действием. Более 300 из нескольких сотен исследованных НА вызывают канцерогенный эффект. В эксперименте с помощью нитрозаминов можно вызвать опухоль любого органа. Чувствительными к ним оказались 40 видов животных. Имеются серьезные основания предполагать, что они канцерогенны и для человека. Во всяком случае, в некоторых эпидемиологических исследованиях обнаружена корреляция между поступлением в организм НА и раком желудка, пищевода, опухолями головного мозга, носоглотки, печени.
Во внешней среде НА в небольших количествах находятся в пищевых продуктах, травах, пестицидах, кормовых добавках, загрязненной воде и воздухе. Кроме того, НА поступают в организм с табаком, косметикой и лекарствами.
В готовом виде из внешней среды человек поглощает небольшое количество нитрозаминов. Значительно выше содержание НА, синтезируемых в организме из нитритов и нитратов. Эндогенный синтез нитрозаминов осуществляется под влиянием ферментов микробной флоры в желудке, кишках, мочевом пузыре.
Нитриты токсичны, в больших дозах они приводят к образованию метгемоглобина. Содержатся в злаках, корнеплодах, безалкогольных напитках, добавляются как консерванты в сыры, мясо и рыбу.
Нитраты не токсичны, но в организме около 5% нитратов восстанавливается до нитритов. Наибольшее количество нитратов содержится в овощах: шпинате, редисе, баклажанах, салате, сельдерее, турнепсе, черной редьке, ревене и др. В последние годы содержание их резко (в 5—10 раз) повысилось в картофеле.
Ароматические амины и амиды широко применяются в производстве красителей, фармацевтических препаратов, пестицидов. Они приводят к возникновению рака мочевого пузыря. Канцерогенным действием обладают 2-нафтиламин, 4-аминобифенил, бензидин.
Асбест — волокнистый силикат, используемый в строительстве. Опасны свободные волокна асбеста. Их обнаруживают в воздухе жилых помещений, в напитках и лекарствах, для фильтрации которых применены асбестовые фильтры. У работающих с асбестом наблюдается повышенная частота рака легкого, гортани, мезотелиом плевры и брюшины, иногда — злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта.
Винилхлорид входит в состав распространенных сортов пластмасс, используемых в медицине, строительстве и при изготовлении товаров широкого потребления. У лиц, занятых на производстве винилхлорида, повышена заболеваемость ангиосаркомами печени, гемобластозами, опухолями легкого.
Бензол и его производные также обладают канцерогенными свойствами. Продолжительный контакте бензолом способствует возникновению лейкозов.
Металлы. Канцерогенны соединения мышьяка, никеля, хрома, кадмия. Длительная работа с этими металлами может привести к возникновению рака верхних дыхательных путей и легких. Мышьяк, кроме этого, вызывает рак кожи, а кадмий, хром и их соединения — рак предстательной железы и мочеполовых органов.
Афлатоксины. Это токсические вещества, содержащиеся в плесени гриба Aspergillus flavus. Их обнаруживают в орехах, зерновых и зернобобовых культурах, фруктах и овощах, кормах для животных. В некоторых странах Африки их можно обнаружить в 5-20% готовых блюд. Афлатоксины являются сильными канцерогенами. Они приводят к возникновению первичного рака печени. Наблюдается прямая корреляция между среднедневным количеством поглощаемых афлатоксинов и гепатоцеллюлярным раком.
Лекарственные препараты. Опасность канцерогенного эффекта лекарственных веществ невелика. С их приемом связано не более 1% всех злокачественных опухолей. Канцерогенны препараты, содержащие неорганический мышьяк, алкилирующие агенты, производные нитрозомочевины, фенацетин, амидопирин, эстрогенные препараты и ряд других. Продолжительное их применение способствует возникновению злокачественных опухолей.
Стадии химического канцерогенеза
Инициация опухолевого роста. Процесс непосредственного действия канцерогена на клетки, запускающий их трансформацию, называется инициацией опухолевого роста.
Первая стадия (фаза) канцерогенеза обозначается как стадия инициации, в течении которой происходят необратимые нарушения генотипа нормальной соматической клетки, вследствие чего она становится предрасположенной к трансформации в опухолевую клетку. Физические факторы и химические вещества, способ-ные вызвать такие изменения в генотипе клетки, называются канцерогенными (канцерогенами). Считают, что около 95% канцерогенов человека экзогенного про-исхождения и только 5% могут быть отнесены к веществам эндогенной природы. Количество факторов и воздействий, имеющих этиологическое значение в возник-новении опухолевой трансформации соматических клеток в организме человека, довольно велико и они имеют различное происхождение.
Химические вещества-канцерогены разделяются на две главных группы: генотоксические канцерогены, которые реагируют непосредственно с ДНК клетки, и эпигенетические канцерогены, которые вызывают другие биологические эффекты, составляющие базу для их канцерогенности. Все известные к настоящему времени человеческие канцерогены являются генотоксическими.
В результате взаимодействия генотоксических канцерогенов с ДНК происходит транслокация и усиливается действие протоонкогена - специального гена, контролирующего рост и дифференцировку клетки и придает присущие ей свойст-ва. Активация протоонкогена является основным механизмом инициации канцерогенеза и может быть вызвана специальными собственными внутриклеточными структурами. В этой стадии канцероген или его активный метаболит взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами (РНК, ДНК) и белками клетки. Повреждения в клеточных структурах, возникающие вследствие такого взаимодействия, обычно имеют генетический характер (изменения в последовательности ДНК или числа хромосом, генные мутации, хромосомные аберрации и т.д.). После того, как произошли изменения в генетическом аппарате клетки наличие канцерогенного воз-действия для дальнейшего развития опухолевого (неопластического) процесса уже не является обязательным.
Химические канцерогены весьма разнообразны как по своему строению, так и механизму действия. Так, например канцерогены и промоторы в изобилии со-держащиеся в табачных продуктах при табакокурении попадают в организм чело-века в виде полициклических ароматических углеводородов (бензпирен), нитроза-минов, гетероциклических аминов и других сложных соединений, обладающих вы-раженными канцерогенными и мутагенными. В процессе курения табака образует-ся также и большое количество коканцерогенов и промоторов (феноловые соеди-нения, терпены и др.), которые не обладают канцерогенными или генотоксически-ми свойствами, но в совокупности с канцерогенами играют большую роль в воз-никновении ряда злокачественных новообразований. Канцерогены эпигенетическо-го действия в твердом состоянии (полимеры, металлическая фольга, асбест и его содержащие композиции) обычно поражают паренхиматозные клетки, но механизм их действия еще во многом не выяснен. Под влиянием изменений, вызванным дей-ствием канцерогенов, в клетке появляется мутанный онкобелок, специфичный для каждой опухоли (Р-21, Р-28, Р-130 и др.).
Превращение протоонкогенов в онкогены происходит разными путями и эти механизмы окончательно еще не раскрыты, но общепризнанно, что канцерогенное действие на ДНК, вызывающее опухолевый (неопластический) процесс, осуществляется в основном через активацию онкогенов.
"Латентные" (иницированные) клетки способны к усиленной пролиферации - воспроизводству себе подобных, обусловленной во многом активацией дополни-тельного протоонкогена. Замена одного лишь нуклеозида в протоонкогене человека и животных может вызвать их функционирование как онкогенов и злокачественную трансформацию клетки. В стадии инициации происходит около 30 удвоений, т.е. образуется примерно 30 поколений (около 1 млрд.) латентных клеток и усиливается выработка онкобелка, с появлением и нарастанием продукции которого наступает вторая фаза канцерогенеза, которая носит название стадии промоции.
Однако следует подчеркнуть, что клетки обладают сложной системой репарации повреждений ДНК, вызываемых разнообразными агентами химической и физической природы. Эффективное функционирование этой системы может обес-печить сохранение нормального генотипа клетки даже в условиях, когда клетка подвергается воздействию канцерогенных факторов.
Характерными особенностями действия инициаторов являются:
- необратимость;
- куммулятивность;
- отсутствие морфологических проявлений;
- зависимость эффекта от особенностей метаболизма клетки и фаз её клеточного цикла;
- беспороговость.