VI. Вопросы для самоподготовки

Вопросы по базисным знаниям

1. строение клеточной стенки грамотрицательных и грамположительных бактерий;

2. медиаторы воспаления, их влияние на организм человека;

3. иммунная система организма;

4. клиническая фармакология антибиотиков, инотропных препаратов, вазопрессоров;

5. почечная и печеночная недостаточность, показания к проведению гемодиализа.

Вопросы по данной теме

1. сепсис – как актуальная проблема нашего времени;

2. этиология, патогенез, клиническое течение сепсиса; септический шок, СПОН;

3. диагностика, оценка тяжести состояния больных с сепсисом;

4. этиологическая и патогенетическая терапия сепсиса;

5. гемодинамическая и респираторная поддержка;

6. интенсивная терапия септического шока;

7. нутритивная поддержка при сепсисе;

8. изучение протоколов обследования и лечения больных с септическими состояниями.

Темы УИРС

1. Эфферентные методы в интенсивной терапии сепсиса.

2. Анестезиологическое обеспечение у больных с септическим шоком.

Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов

1. Компьютерная база данных.

2. Задачи, тестовый контроль.

3. Тематические больные.

4. Истории болезни пациентов и другая документация.

5. Инструкции по технике безопасности, асептике и антисептике.

6. Банк заданий для самостоятельной работы студентов.

VII. Учебный материал

В США ежегодно диагностируется более 700 тыс. случаев тяжелого сепсиса, т.е. около 2тыс. случаев ежедневно. Септический шок развивался в 58% случаев тяжелого сепсиса. В итоге сепсис является основной причиной смерти в отделениях интенсивной терапии некоронарного профиля и занимает при этом 11-е место среди всех причин смертности населения. В ходе многоцентрового эпидемиологического когортного проспективного исследования, охватившего 14 364 пациента 28 ОРИТ Европы, Израиля и Канады, установлено, что на пациентов с сепсисом приходится 17,4% (сепсис, тяжелый сепсис, СШ) от всех больных, прошедших через интенсивный этап лечения, при этом в 63,2% случаев он являлся осложнением госпитальных инфекций. На основании весьма демонстративных эпидемиологических исследований, законченных в 2003 г. в Европе (EPISEPSIS) и Австралии (ANZICS), эксперты пришли к заключению, что частота сепсиса по крайней мере в индустриальных странах составляет 50–100 случаев на 100 тыс. населения.

Сепсис – это патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую).

Таблица 1.

Определение сепсиса согласно конференции по консенсусу accp/sccm.

Инфекция	Микробный феномен, характеризуется воспалительной реакцией на наличие микроорганизмов или на проникновение этих организмов в обычно стерильную ткань.
Бактериемия	Наличие живых бактерий в крови.
Синдром системного воспалительного ответа (ССВО, SIRS)	Системная воспалительная реакция на одну из множества тяжелы клинических причин (инфекция, панкреатит, повреждение тканей, травма, ишемия, экзогенное введение воспалительных медиаторов, таких как α–ФНО). Реакция манифестирует в виде возникновения двух или более признаков: температура выше 38º С или гипотермия ниже 36º С; тахикардия (ЧСС более 90 в минуту); тахипноэ (ЧД более 20 в минуту или раСО2 менее 32 мм. рт. ст.); лейкоциты более 12´10^9/л или лейкопения менее 4´10^9/л, причем в лейкоцитарной формуле более 10% незрелых форм нейтрофилов
Сепсис	Синдром системного воспалительного ответа на инвазию микроорганизмов. Наличие очага инфекции и двух и более признаков синдрома системного воспалительного ответа
Тяжелый сепсис	Сепсис, связанный с дисфункцией органов, нарушением перфузии или гипотонией; нарушения перфузии могут включать возникновение лактат-ацидоза, олигурии или острого изменения ментального статуса, но не ограничиваются перечисленными; гипотония определяется как систолическое кровяное давление менее 90 мм. рт. ст. или снижение систолического давления более 40 мм. рт . ст. при отсутствии других причин гипотонии.
Септический шок (СШ)	Сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии и артериальной гипотонии, не устраняемой инфузионной терапией и требующей назначения катехоламинов
Дополнительные определения
Синдром полиорганной дисфункции	Дисфункция по 2 системам органов и более Измененная функция органов у пациента с острой формой болезни такого рода, что без вмешательства гемостаз поддерживаться не может.
Рефрактерный септический шок	Сохраняющаяся артериальная гипотония, несмотря на адекватную инфузию, применение инотропной и вазопрессорной поддержки

Пытаясь преодолеть существующие противоречия в понимании патогенеза сепсиса, обозначить различающиеся по тяжести клинического течения его формы, консенсусная конференция общества критической медицины и торакальных врачей (США) предложила схему, представленную в табл. 1. Согласно решению конференции определение сепсиса основывается на клинических критериях и не требует обнаружения возбудителей в гемокультуре. Сепсис определяют как системную реакцию на инфекцию. Он манифестирует в виде тахикардии, тахипноэ, изменения температуры и лейкоцитоза или лейкоцитопении. Тяжелый сепсис (или септический синдром) имеется тогда, когда сепсис отягощается признаками дисфункции органов, такими как лактат-ацидоз, олигурия, гипоксемия или изменение сознания. Септический шок определяют как тяжелый сепсис, сочетающийся с рефракторной к инфузионной терапии гипотонией.

Похожая на бактериальный сепсис картина может возникнуть без наличия первичной микробной инфекции. При этом возникает практически идентичная картина болезни и ее течения как вследствие микробной инфекции, так и в результате первично-неинфекционных причин, таких как травма, воспаление или интоксикация. Если охватить в определении неинфекционные причины, то этот синдром обозначают как синдром системного воспалительного ответа (SIRS). В качестве связующего звена между микробным сепсисом и немикробным SIRS предполагают феномен транслокации бактерий и эндотоксина из кишечника вследствие ишемии кишечника в ходе общего воспалительного процесса.

Каждое определение сепсиса только ограниченно отражает многообразие клинической реальности. Поэтому и предлагаемое американскими врачами определение сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока не может полностью охватить широкий спектр клинических симптомов и изменений лабораторных параметров при септическом синдроме. Но все же это важный первый шаг к общему клинически широко применяемому понятию сепсиса.

Современная этиология сепсиса

На сегодняшний день в большинстве крупных многопрофильных медицинских центров частота грамположительного и грамотрицательного сепсиса оказалась приблизительно равной. Инвазивность лечения и усиление действия неблагоприятных факторов, подавляющих системы противоинфекционной защиты организма, увеличили долю инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в особенности S. epidermidis. В популяции различных видов стафилококка – возбудителей сепсиса – наблюдается неуклонное увеличение метициллин(оксациллин)-резистентных штаммов (MRSA).

Выросла частота сепсиса, вызываемого неферментирующими грамотрицательными бактериями (Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp.), а также Klebsiella pneumonia, продуцентов -лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и Enterobacter cloacae. Как правило, эти микроорганизмы выступают в роли возбудителей госпитального сепсиса у пациентов ОРИТ.

Увеличение продолжительности жизни лиц, перенесших критические состояния, популярность схем комбинированной антибиотикотерапии и новые препараты ультраширокого спектра действия обусловили также появление прежде крайне редко встречающихся в патологии микробов, таких как Enterococcus faecium, Stenothrophomonas maltophilia, Flavobacterium spp., грибов различных видов и др.

Существует определенная связь между локализацией очага инфекции и характером микрофлоры, запускающей инфекционно-воспалительный процесс (табл. 2).

Таблица 2.

Легкие	Органы брюшной полости	Мочевыделительная система
S.pneumoniae, Enterobacteriaceae (Klebsiella spp., E. coli) Staphylococcus aureus H.influenzae, Legionella spp.,	Enterobacteriaceae Bacteroides spp. Enterococcus spp. Streptococcus spp.	Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp.) P. aeruginosa Enterococcus spp. Candida spp.
Кожа и мягкие ткани		Источник неизвестен
Стрептококки группы А, S.aureus, Clostridium spp., Полимикробные ассоциации: Enterobacteriaceae P.aeruginosa анаэробы стафилококки		Enterobacteriaceae E. coli B. fragilis

Патогенез

Исследования последнего десятилетия принесли значительные успехи в понимании патогенеза сепсиса, особенно очевидные в отношении заболевания, вызванного грамнегативной флорой. Центральным звеном патогенеза, согласно имеющимся данным, является часть оболочки грамнегативных бактерий, которая называется эндотоксин или липополисахарид – оба этих названия используются как синонимы.

Эндотоксин грамнегативых бактерий может быть тестирован в сыворотке крови качественно и количественно с помощью высокоспецифичного LAL-теста. Ряд клинических исследований указывает на важную прогностическую роль определения уровня эндотоксина в сыворотке крови больных до начала антибактериальной терапии. Эти исследования обнаружили дозозависимое действие эндотоксина, способствующее развитию полиорганной недостаточности и неблагоприятному исходу больных с генерализованными инфекциями, вызванными грамнегативными бактериями. Эндотоксин представляет собой полимер, биологическая активность которого во многом зависит от его липидного компонента (липида А) и концентрации одного из белков сыворотки, так называемого липополисахаридсвязывающего белка. Только в виде комплекса с этим белком эндотоксин способен взаимодействовать со специфическим рецептором, расположенным на поверхности макрофагов. Взаимодействие комплекса с рецепторным аппаратом макрофагов сопровождается активацией макрофагов и синтезом группы белков, так называемых противовоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей – альфа, интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8, некоторых факторов роста и дифференцировки клеток – колониестимулирующих факторов и др.). Именно системе цитокинов уделяется пристальное внимание, как основе патофизиологии сепсиса. Другой стороной действия эндотоксина является его агломерация или опсонизация клеток организма, в первую очередь эндотелиальных. Необходимым условием такого процесса является очень высокая концентрация эндотоксина в сыворотке крови. Это неспецифическое связывание с клетками эндотелия в условиях активации комплемента и гемокоагуляции может приводить к обширным повреждениям эндотелия. Необходимо отметить, что повреждение сосудистого эндотелия при сепсисе является краеугольным камнем развития полиорганной недостаточности – основной причины летальных исходов. Механизм эндотелиальных поражений комплексный: наличие микробных клеток в кровотоке приводит к активации свертывания крови, системы комплемента, клеток крови, в первую очередь макрофагов и нейтрофилов, что сопровождается синтезом и выделением широкого спектра биологически активных веществ. Суммарный эффект этих процессов выражается в активации нейтрофилов и тромбоцитов, повышении их адгезивных свойств, дегрануляции и выделении кислородных радикалов, протеаз. Активация самих макрофагов сопровождается также выделением биологически активных соединений: цитокинов, фактора активации тромбоцитов, колониестимулирующих факторов, метаболитов цикла арахидоновых кислот, трамбоксана А2, простагландинов, лейкотриенов, активации Т-лимфоцитов с выделением интерлейкина-2, гамма-интерферона. Все эти факторы вызывают нарушения регуляции или прямые повреждения эндотелия. Клинической манифестацией всех этих процессов является генерализованная воспалительная реакция. Необходимо отметить значительную быстроту развития клинических проявлений сепсиса при грамнегативной инфекции. Можно предположить, что специфическая система макрофагов, распознающая в организме фрагменты оболочки грамнегативных микроорганизмов, является ведущей в формировании патогенетических механизмов, лежащих в основе клинических проявлений заболевания. При этом формирование полиорганной недостаточности является одновременно протекающим, но относительно независимым механизмом аутоагрессии, связанной с повреждением эндотелия собственными эффекторными системами, первоначально направленными против микроорганизма.

Однако данная схема развития событий адекватна только в случае грамнегативной инфекции. Патогенез сепсиса, вызванного грампозитивной флорой, до настоящего времени изучен значительно меньше. Основой взаимодействия грампозитивных бактерий с компонентами иммунной системы человека являются поверхностные структуры микробных клеток, которые представлены пептидогликаном, тейхоевыми кислотами, другими компонентами, но не содержат липополисахарида. Существенные структурные различия внешних мембран микроорганизмов, отсутствие липополисахарида, предполагают взаимодействие с иными рецепторными структурами клеток иммунной системы, другие механизмы инициации генерализованной воспалительной реакции. Эти различия уже на ранних этапах заболевания клинически проявляются более агрессивным развитием симптомов сепсиса и полиорганной недостаточности при грамнегативной инфекции. Сепсис, вызванный грампозитивной флорой, начинается медленно, с самого начала сопровождается развитием выраженного воспалительного компонента, склонен к абсцедированию и прогредиентному длительному течению с постепенным развитием полиорганной недостаточности. При лабораторном исследовании белков в острой фазе отмечаются их более высокая концентрация у больных с сепсисом, вызванном грампозитивной флорой. Однако на более поздних стадиях септического процесса постепенно нивелируются указанные различия пускового фактора и происходит последующее развитие принципиально общих механизмов антибактериальной резистентности, подавление возбудителя на фоне антибактериальной терапии, что, в свою очередь, приводит к стиранию клинических и лабораторных различий.

Таблица 3.

Инфекционный очаг

Абсцесс, пневмония, перитонит, пиелонефрит и др.

В недрение микроорганизмов и токсинов

Микроорганизмы

Грамположительные бактерии грибы

Грамотрицательные бактерии

Токсины

Эндотоксины, экзотоксины, Teichoic-acid-антиген (антиген тейхоевых кислот)

Активация иммунной системы

Гуморальная система:

Система комплемента, система свертывания, брадикинин

Клеточная система:

Макрофаги, моноциты, гранулоциты, клетки эндотелия

Высвобождение медиаторов

Цитокины, (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и др.)

Комплемент (С3а, С5а)

Фактор свертывания (фактор Хагемана)

кинины (брадикинин)

липидные метаболиты (лейкотриены, простагландины)

протеазы (эластаза, коллагеназа)

токсические кислородные продукты (супероксиды Н₂О₂, ОН)

оксид азота (NO)

протеины адгезии (селектины, ICAMs, CD 11/18)

Повреждение клеток и нарушение перфузии

Шок и полиорганная недостаточность

Клиника сепсиса

Клинические признаки сепсиса общеизвестны, часть их использована в определении синдрома системной воспалительной реакции. Лихорадка является главным диагностическим признаком сепсиса. Ее возникновение связывают с повышенным уровнем интерлейкина-1 и простагландина Е₂. Гипотермия, иногда наблюдающаяся у больных сепсисом в острой фазе заболевания, является неблагоприятным признаком, свидетельствующим либо о нарушении терморегуляции у пожилых больных, либо о грубых микроциркуляторных нарушениях.

Одним из важных клинических признаков сепсиса является полиорганный характер поражений. Эти поражения обозначают, как синдром полиорганных поражений или синдром полиорганной недостаточности. Имеются различные подходы к определению тяжести этого синдрома, которые обычно основаны на оценке количества пораженных органов и степени функциональных нарушений органов. Как правило, выделяют следующие виды острой органной недостаточности: сердечно-сосудистая, дыхательная, почечная, печеночная, надпочечниковая, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и другие. Здесь же необходимо отметить некоторые виды органных поражений, таких как поражение кожи как органа, иммунной системы, метаболическое поражение мозга.

Таблица 3.

Критерии органной дисфункции при сепсисе (A.Baue, 2000)

Система	Клинико-лабораторные критерии
Дыхательная система	Респираторный индекс РаО2/FiО2 ≤ 250, или билатеральные инфильтраты на Rg легких, или необходимость ИВЛ с ПДКВ
Сердечно-сосудистая система	Систолическое АД ≤90 мм рт.ст. или среднее АД ≤ 70 мм рт.ст. в течение не менее чем 1 час, несмотря на коррекцию гиповолемии
Мочевыделительная система	Мочеотделение < 0,5 мл/кг/ч в течение 1 часа при адекватном волемическом восполнении или повышение уровня креатинина в два раза выше нормального значения
Печень	Билирубин более 20 мкмоль/л в течение двух дней или повышение АСТ, АЛТ, ЩФ в 2 раза выше нормы
Свертывающая система	Число тромбоцитов <100 000мм3 или их снижение на 50% от наивысшего значения в течение трех дней
Метаболическая дисфункция	рН менее 7,3 ВЕ менее -5 мЭкв/л Лактат плазмы в 1,5 раза выше нормы
ЦНС	Нарушение сознания (менее 15 баллов по шкале Глазго)

Поражение дыхательной системы является практически обязательным у больных сепсисом. Тяжесть этого поражения может широко варьировать от одышки, приводящей к респираторному алкалозу и усталости дыхательных мышц, до развития тяжелых нарушений газообменных и негазообменных функций легких в виде респираторного дистресс-синдрома. Гемодинамические нарушения вариабельны у больных сепсисом. Общеизвестная концепция о фазности гемодинамических изменений с переходом гипердинамической фазы, характерной для начала заболевания, в гиподинамическую фазу, характерную для более поздней стадии заболевания, претерпевает значительные изменения. В случае развития гемодинамических нарушений у больных сепсисом, выбор достаточного по объему мониторинга функции сердечно-сосудистой системы является единственно адекватным методом оценки гемодинамической ситуации. Актуальность мониторинга связана с быстрыми изменениями гемодинамической ситуации и необходимостью адекватной медикаментозной коррекции гемодинамических нарушений. Другими признаками органных нарушений могут быть снижение темпа диуреза или появление азотемии при присоединении почечной недостаточности, повышение уровня билирубина и гипертрансфераземия при печеночной недостаточности. Снижение количества тромбоцитов в периферической крови является ранним и неблагоприятным прогностическим признаком поражения эндотелия и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, являющегося характерным признаком сепсиса и нуждающегося в коррекции только в стадии декомпенсации. Нарушения функции центральной нервной системы могут проявляться расстройствами поведения и сознания, которые в этой ситуации необходимо дифференцировать с бактериальными нейроинфекциями. Необходимо отметить важность исследования кожных покровов и слизистых оболочек. Так, для сепсиса, вызванного стафилококком, характерна геморрагическая сыпь с некрозами на дистальных отделах конечностей. Для сепсиса, вызванного пневмококком, характерна мелкоточечная сыпь на поверхности грудной клетки. Менингококковая инфекция, протекающая в форме менингококкемии, манифестируется полиморфной геморрагической сыпью на туловище, лице, конечностях. При наличии определенного опыта, исследование сыпи позволяет с высокой степенью достоверности судить об этиологической причине сепсиса и более целенаправленно проводить эмпирическую антибактериальную терапию.

Количественная оценка степени полиорганной недостаточности, основанная на подсчете пораженных органов, свидетельствует о том, что развитие недостаточности, включающей поражение более трех органов, является фатальной. Существуют балльные оценки тяжести полиорганной недостаточности по шкалам АРАСНЕ-II или SAPS-II.

Диагностика

• Анамнез

• Объективный осмотр

• Лабораторные данные

• Рентгенография органов грудной клетки

• УЗИ органов брюшной полости

• КТ, МРТ

Достоверный диагноз сепсиса основывается на следующих признаках

1. Клинические проявления инфекции или выделение возбудителя.

2. Наличие ССВО.

3. Лабораторные маркеры системного воспаления [специфичным является повышение в крови уровня прокальцитонина, С-реактивного протеина, а также интерлейкинов (IL)-1, 6, 8, 10 и фактора некроза опухоли (TNF)].

Прокальцитонин – маркер тяжелых инфекций и сепсиса. Концентрация прокальцитонина повышается через 2-3 часа от начала возникновения сепсиса. Индикатор генерализации инфекционного процесса – концентрация прокальцитонина в плазме крови >2нг/мл

Бактериемия – выделение микроорганизмов из крови – является одним из возможных, но не обязательных проявлений сепсиса. Стойка гипертермия, озноб, гипотермия, лейкоцитоз, признаки полиорганной дисфункции являются категорическими показаниями для микробиологического исследования крови. Пробы крови необходимо забирать как можно раньше от начала лихорадки, 2–3 раза с интервалом в 30–60 мин.

Клиническая значимость регистрации бактериемии может заключаться в следующем:

• подтверждении диагноза и определении этиологии инфекционного процесса;

• доказательстве механизма развития сепсиса (например, катетер-связанная инфекция);

• для некоторых ситуаций аргументации тяжести течения патологического процесса (септический эндокардит, синегнойная и клебсиеллезная инфекция);

• обосновании выбора или смены режима антибиотикотерапии; оценке эффективности терапии.

Наличие инфекционного процесса устанавливается на основании следующих признаков:

• обнаружение лейкоцитов в жидких средах организма, которые в норме остаются стерильными,

• перфорация полого органа,

• рентгенографические признаки пневмонии с образование гнойной мокроты

• другие клинические синдромы, при которых высока вероятность инфекционного процесса.

В процессе диагностики, особенно при неустановленном инфекционном очаге, целесообразно ориентироваться на расширенные диагностические критерии сепсиса. Диагноз - при наличие предполагаемой или установленной инфекции в сочетании с несколькими из следующих признаков: