99 кругов АДА

Если вычисление коэффициента наследуемости основано на определении сходства между полубратьями и полусестрами (полусибсами), то формула имеет вид: h2 = 4r.

Эффекты доминирования (внутрилокусные взаимодействия)

–r «сибс-сибс» > r «родители-дети»;

2.Эффекты общесемейной среды (общность питания, традиций...)

–r «монозиготных близнецов, которые воспитываются вместе» > r «монозиготных близнецов, которые воспитываются врозь»;

3.Материнский эффект (общая внутриматочная среда)

- r «единоутробные сибсы» > r «разноутробные полусибсы»;

4.Эпистатические (межлокусные взаимодействия)

–снижение семейных корреляций в большей степени между «родителидети», чем «сибсы-сибсы»;

5.Взаимодействия «генотип–среда»

- повышение семейных корреляций.

17.Биологический смысл оценки наследуемости. Основные свойства наследуемости количественных признаков.

1.Наследуемость - это отношение, поэтому наследуемость увеличивается, когда увеличивается генетическая (аддитивная) дисперсия или уменьшается средовая дисперсия.

2.Наследуемость оценивается на теоретических корреляциях между родственниками. Эти корреляции справедливы только в случае случайного скрещивания.

3.Положительное ассортативное скрещивание и дизруптивный отбор - это факторы, приводящие к завышению оценок наследуемости.

4.В случае, когда имеет место стабилизирующий или направленный отбор, оценки показателя наследуемости будут занижены.

5.Оценка наследуемости возможна только в тех случаях, когда делается предположение, что ковариации между генетическими значениями и средовыми отклонениями равны 0.

18.Генетика количественных признаков как теоретическая основа изучения генетической подверженности к МФЗ. Понятие генетической предрасположенности.

МФЗ (многофакторные заболевания) - заболевания, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний нормальных аллелей разных генов) и факторов среды.

Генетическая предрасположенность обусловлена наличием индивидуальных комбинаций генов, повышающих предрасположенность к заболеванию (повышен риск развития). Генетическая предрасположенность

– не причина болезни, она лишь повышает риск развития заболевания при благоприятствующих этому средовых воздействиях. Аллели риска – повышают риск развития заболевания (гены предрасположенности – не совсем корректно). Гены-протекторы (гены устойчивости) – понижают риск развития заболевания. Средовые факторы могут повышать или понижать риск развития заболевания.

19. Генетика количественных признаков: аддитивно-полигенная модель. Свойства модели при анализе количественных признаков на популяционном/семейном уровне.

Полигенный тип наследования– наследование не по законам Менделя. По полигенному типу наследования наследуются полигенные (неменделирующие) признаки.

Основные положения аддитивно-полигенной модели детерминации количественных признаков:

в изменчивость признака вносят вклад большое число генетических и средовых факторов;

•факторы действуют аддитивно (их эффекты суммируются);

•вклад каждого фактора небольшой и равный;

•факторы имеют случайное распределение и комбинирование в популяции;

•в результате имеется нормальное распределение количественного признака.

Одно и то же значение признака может определяться разными генотипами («взаимозаменяемость генотипов»)

Чем большее число генов определяет фенотипическую изменчивость признака тем, очевидно, большее число возможных фенотипических классов; при этом распределение их в популяции становится непрерывным, приближаясь к нормальному («унимодальность»)

Число фенотипических классов = (2n+1), где n – число генов

20.Свойства аддитивно-полигенной модели на семейном уровне

1.Нормальное распределение признака (симметричность и унимодальность);

2.Если фенотипы (значения количественного признака) родителей совпадают, то среднее значение количественного признака у детей будет равно фенотипу родителей.

3. Если родители различаются по фенотипу (количественному признаку), то среднее значение количественного признака у детей будет равно среднему значению признака у родителей.

4. С увеличением у родителей числа гетерозиготных генотипов по генам, детерминирующим вариабельность количественного признака, ожидаемая дисперсия признака у детей будет возрастать.

21. Мультифакториальные заболевания: доказательства роли генетических факторов в развитии МФЗ.

Существует модель «главного гена», согласно которой развитие болезни определяется действием гена с сильным эффектом, а ее выраженность - множеством генов со слабым эффектом (генов-модификаторов, или полигенов)

22. Генетика мультифакториальных заболеваний: теоретические закономерности распределения МФЗ в популяциях и семьях

Теоретические закономерности распределения многофакторных заболеваний в популяции и в семьях

1.Чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников больного;

2.Частота заболевания среди родственников больного I степени родства равна квадратному корню из частоты болезни в популяции;

3.Снижение частоты заболевания у родственников больного II степени родства по сравнению с родственниками I степени родства, и III степени родства по сравнению с родственниками II степени родства

будет более резким, чем при доминантном наследовании с неполной пенетрантностью.

23. Подходы к оценке генетической предрасположенности к МФЗ: сравнительный анализ, информативность различных подходов: преимущества, ограничения, разрешающая способность.

В основе генетических моделей МФЗ лежат простые закономерности распределения генетических факторов в популяции и в семьях, известных из классической генетики и положенных в основу генетики количественных признаков, являющихся фундаментом генетической эпидемиологии МФЗ.

•Модель мультифакториального наследования с пороговым эффектом

(Фолкнер, 1965).

•Модель наследования с эффектами главного гена.

•Модели комплексного сегрегационного анализа (генетическая гетерогенность МФЗ).

•Поиск ассоциаций генетических маркеров с МФЗ.

•Генетическое картирование.

Модель мультифакториального наследования с пороговым эффектом

Фолкнер (1965г.): модель, предназначенную для изучения количественных признаков, можно использовать и в отношении МФЗ, Т.е. когда имеет место качественное проявление - есть или нет заболевание.

Термин «подверженность» (<<предрасположенность», «склонность», «восприимчивость») возник в связи, с попыткой генетического анализа количественных признаков, определяемых множеством генетических и средовых факторов. При этом в отличие от монофакторных признаков, когда всех индивидов можно разделить по фенотипу на два генетических класса («болен»-«здоров»), для признаков, определяемых многими факторами, теоретически может иметь место непрерывный ряд фенотипических классов, объединяющих разные генотипы. При этом всех индивидов можно упорядочить, например, по числу специфических аллелей или по числу средовых эффектов, отрицательно (положительно) влияющих на здоровье. Количественная мера, с помощью которой можно хотя бы теоретически распределить индивидов в непрерывном ряду по их

статусу в отношении данного заболевания, и получила название «подверженности».

Среднюю предрасположенность родственников больного можно определить по частоте заболевания родственников с помощью статистик нормального распределения.

Обычно исследователь располагает:

-данными о частоте заболевания в популяции (g);

-данными о частоте заболевания среди родственников больных (ra). Эти данные позволяют рассчитать:

-показатели отклонения порога (х) и среднего значения предрасположенности для родственников больного (а) от среднепопуляционного значения предрасположенности.

Из таблиц нормального распределения можно определить:

-показатели отклонения «х» и «а> в единицах стандартного отклонения (xg и ag);

-значение частоты заболевания среди родственников в единицах стандартного отклонения (хга).

Тогда коэффициент корреляции между пробандами и родственниками составит: r=(Xg - xra)/ag

Корреляции нужны для оценки наследуемости соответствующего заболевания.

Для оценки вклада генетических факторов в предрасположенность к МФЗ необходимо использовать коэффициент наследуемости в узком смысле слова (H3).

H3=VА / VР

Однако в большинстве случаев вычисление коэффициента наследуемости осуществляется через коэффициент корреляции (r) между родственниками различной степени родства. Например, H3=2r для родственников первой степени родства и дизиготных близнецов и H3=4r для родственников второй степени родства (дедушки, бабушки; дяди, тети).

24. Подходы к оценке генетической предрасположенности к МФЗ: модель наследования с пороговым эффектом. Принципы расчета оценок наследуемости для МФЗ.

1.Позволяет получить оценки повторного риска развития заболевания в семьях больных для родственников любой степени родства;

2.Эти оценки имеют не индивидуальный, а популяционный характер;

З. Этими данными продолжают пользоваться медико-генетические консультации.

Недостатки модели:

l. упрощает взаимодействие между генами, формирующими предрасположенность.

2. не позволяет индивидуализировать гены, предрасполагающие к патологии. Поэтому при изучении частых заболеваний активно развивается другое направление исследований - выявление главных генов. Этому способствовали успехи в изучении генома человека и картирования генов.

25. Подходы к оценке генетической предрасположенности к МФЗ: модель наследования с эффектом главного гена; оценка ассоциаций между генетическими маркерами и МФЗ.

Цель: выявить эффекты главного гена на мультифакториальном фоне.

Понятие главного гена, которое используется при построении моделей наследования частых заболеваний, несколько отлично от классического. В классическом понимании главный ген - это ген, эффекты которого необходимы и достаточны для формирования признака на любом генетическом и внешнесредовом фоне. В генетико-эпидемиологических исследованиях - это ген, который необходим, но не утверждается, что он достаточен для формирования признака, Т.е. главный ген может быть неполно пенетрантным.

Первыми моделями такого рода были:

-смешанные модели для аутосомного локуса Н.Мортона и С.МасЛина,

-общая модель для генетического анализа родословных Р.Эльтона и Дж.Стюарта и др.

Принцип: Эти модели позволяли на основе количественного сравнения теоретически ожидаемых частот пораженных родственников пробандов от разных типов браков, а также в родословных при разных типах моделях наследования с реально наблюдаемыми частотами выбирать наиболее адекватную модель наследования признака. Предполагалось, что таким путем можно найти частые заболевания, наследование которых лучше описывается моногенной моделью, чем мультифакториальной моделью или моделью культурального, Т.е. негенетического наследования.

Модели обычно сравнивали с помощью теста отношение правдоподобий.

Наиболее лучшее соответствие наследования заболевания моногенной модели должно было означать, что в исследуемой выборке семей с определенными заболеваниями могут присутствовать в большем или меньшем количестве семьи, в которых наблюдается менделирование, обусловленное главным геном.

Результат: Использование сегрегационного анализа для выявления моногенно наследуемых форм среди мультфакториальных заболеваний оказалось успешным лишь в ограниченном числе случаев (выделены моногенно наследуемые формы при: раке молочной железы (гены BRCAJ и BRCA2), раке предстательной железы; уровень IgE).

26. Закон Харди-Вайнберга. Алгоритмическая формула. Основные следствия закона Харди-Вайнберга.

Вне среды (при отсутствии возмущающих факторов), в неограниченной по численности и свободно скрещивающейся популяции ГЕНЕТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ОСТАЕТСЯ НЕИЗМЕННЫМ.

Условия:

1.Отсутствие мутационного процесса

2.Отсутствие отбора

3.Отсутствие миграций между различными независимыми популяциями

4.Большая численность популяции

5.Свободное и случайное скрещивание.

f(A)=p и f(a)=q

Частота аллелей в популяции p+q=1

f(AA)=p^2; f(Aa)=2pq; f(aa)=q^2

Частота генотипов в популяции (p+q)^2=p^2+2pq+q^2=1

Закон Харди-Вайнберга - описывает отношение между частотой аллелей и генотипов. Частоты генотипов могут быть предсказаны исходя из частоты аллелей.

Частоты аллелей и генотипов не изменяются из поколения в поколение.

Следствия закона Харди-Вайнберга: По аутосомным генам:

•частоты генотипов задаются возведением в квадрат суммы частот аллелей

•частоты генотипов, ожидаемые в первом поколении, будут сохраняться и в последующих поколениях

•равновесные частоты генотипов достигаются за одно поколение

По Х-сцепленным генам:

•частоты генотипов у женщин совпадают с таковыми по аутосомным локусам

•частоты генотипов у мужчин совпадают с частотами аллелей

•фенотипы, определяемые рецессивными генами, у мужчин встречаются чаще, чем у женщин

•частоты генотипов у мужчин совпадают с частотами соответствующих аллелей у женщин в предыдущем поколении

•при различии в частотах аллелей у мужчин и женщин равенство частот генов достигается в течение ряда поколений (в каждом последующем поколении разница в частотах аллелей между полами сокращается на ½)

27.Факторы популяционной динамики. Влияние факторов популяционной динамики на генетическое разнообразие популяций. Сравнительный анализ факторов популяционной динамики в изолированных и урбанизированных популяциях

Согласно закону Харди-Вайнберга, постоянство генотипического состава популяций будет наблюдаться при соблюдении ряда условий: популяция должна быть бесконечной большой (т.е. не должны происходить стохастические изменения частот аллелей от поколения к поколению), находиться вне среды (т.е. не должны действовать эффекты отбора, мутационный про­цесс), в популяции должно происходить случайное скрещивание (панмиксия). В действительности, это - идеализированные условия, которые не соблюдаются ни для одной популяции.

В любой популяции будут действовать факторы популяционной динамики,

к числу которых относят мутации, миграции, дрейф генов, естественный отбор. Эти факторы по-разному оказывают влияние на генетическое разнообразие популяций.

Уменьшают генетическое разнообразие: дрейф генов, естественный отбор (направленный и дизруптивный)

28. Мутации и миграции как факторы популяционной динамики.

Мутации – изменения генетического материала, происходящие спонтанно или под влиянием различных химических, физических и биологических факторов. Приводят к увеличению ген.разнообразия и действуют случайным образом, но в отличие от миграции их эффекты на генетическое разнообразие популяции менее выражены (как правило, темп мутаций невысок) и они могут привносить в популяцию новые аллельные варианты. Скорость или частота мутирования (мю) – доля гамет на поколение, в

которых произошли мутационные изменения конкретного гена. Расчет скорости прямой и непрямой метод.

Частота мутирования низка и поскольку идет необратимая потеря вновь возникающих вариантов генов, то большинство мутаций не имеет шансов закрепиться в популяции

Миграции (поток генов) – процесс, когда особи из одной популяции перемещаются в другую, скрещиваются с её представителями, оставляя потомство Миграции действуют ненаправленно и приводят в увеличению

генетическо­го разнообразия. То, насколько будет меняться генетическое разнообразие популяции от поколения к поколению, будет зависеть от доли прибывших в популяцию мигрантов и того, насколько они отличны по генетическому со­ставу от принимающей их популяции. Важным условием влияния на генети­ческое разнообразие популяции является также свободное вступление в брак между мигрантами и местными населениями. Если же мигранты, пересе­лившись на новую территорию, предпочитают заключать браки в пределах своей группы, будет образовываться подразделенная популяция.

Оценка потока генов используется для реконструкции происхождения и истории популяций.

Скорость притока генов за поколение (Me) – модели генетической структуры популяции: островная, изоляция расстоянием, ступенчатая модель.

29. Случайный дрейф генов. Генетические следствия. Генетикодемографические факторы, определяющие эффекты дрейфа генов.

Дрейф генов – случайные колебания частот аллелей в ряду поколений, которые происходят в малых, изолированных популяциях. Приводит к снижению генетического разнообразия.

Эффективно-репродуктивный размер популяции (Ne) – часть популяции, которая передает свои гены последующим поколениям (примерно 1/3 её общей численности).

Чем меньше эффективно-репродуктивный объем популяции, тем быстрее будет происходить потеря генетического разнообразия в ряду поколений.

Величина которого, в свою очередь, определяется следующими генетикодемографическими показателями:

- тотальной численностью популяции;