67. Основные системы регуляции метаболизма и их взаимосвязь. Гормоны: общая характеристика и классификация. Роль гормонов в регуляции обмена веществ и функций.

Для нормального функционирования многоклеточного организма необходима взаимосвязь между отдельными клетками, тканями и органами. Эту взаимосвязь осуществляют 4 основные системы регуляции.

1. Центральная и периферическая нервные системы через нервные импульсы и нейромедиаторы;

2. Эндокринная система через эндокринные железы и гормоны, которые секретируются в кровь и влияют на метаболизм различных клеток-мишеней;

3. Паракринная и аутокринная системы посредством различных соединений, которые секретируются в межклеточное пространство и взаимодействуют с рецепторами либо близлежащих клеток, либо той же клетки (простагландины, гормоны ЖКТ, гистамин и др.);

4. Иммунная система через специфические белки (цитокины, антитела).

Существует чёткая иерархия регуляторных систем: Связь между нервной и эндокринной системами осуществляет гипоталамус, секретирующий либерины и статины, влияющие на гипофиз, который контролирует эндокринную систему. Иммунная система обеспечивает защиту от инородных объектов, а паракринная с аутокринной – регуляцию местного значения.

Воздействие на клетку в целом или отдельные её метаболические пути осуществляется следующим образом:

1. изменения активности ферментов путём активации или ингибирования (аллостерически, ковалентными, белок-белковыми взаимодействиями, через ограниченный протеолиз);

2. изменения количества ферментов по механизму индукции или репрессии синтеза белков или изменения скорости их разрушения;

3. изменения скорости транспорта веществ через мембраны клеток (например – ГЛЮТ-4).

Гормоны – вещества различной природы, обеспечивающие интегрирующую регуляцию, связывающие различные регуляторные механизмы и метаболизм в разных органах. Они функционируют как химические посредники, переносящие сигналы, возникающие в различных органах и ЦНС. В крови гормоны присутствуют в очень низкой концентрации. Для того чтобы передавать сигналы в клетки, гормоны должны распознаваться и связываться особыми белками клетки - рецепторами, обладающими высокой специфичностью.

Физиологический эффект гормона определяется разными факторами, например концентрацией гормона (которая определяется скоростью инактивации в результате распада гормонов, протекающего в основном в печени, и скоростью выведения гормонов и его метаболитов из организма), его сродством к белкам-переносчикам (стероидные и тиреоидные гормоны транспортируются по кровеносному руслу В комплексе с белками), количеством и типом рецепторов на поверхности клеток-мишеней.

Классифицируют гормоны, основываясь на различных подходах:

1. По химическому строению: пептидные (или белковые), стероидные и непептидные производные аминокислот.

2. По отношению к воде: гидрофильные (белки и пептиды, часть производных аминокислот), гидрофобные (стероиды, часть производных аминокислот).

3. По функциям. Эта классификация не совершенна. Так, кортизол не только стимулирует глюконеогенез, но и вызывает задержку NaCl.

Роль гормонов в регуляции метаболизма и функций:

Регулируемые процессы	Гормоны
Обмен углеводов, липйдов, аминокислот	Инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол, тироксин, соматотропин
Водно-солевой обмен	Альдостерон, антидиуретический гормон
Обмен кальция и фосфатов	Паратгормон, кальцитонин, кальцитриол
Репродуктивная функция	Эстрадиол, тестостерон, прогестерон, гонадотропные гормоны
Синтез и секреция гормонов эндокринных желёз	Тропные гормоны гипофиза, либерины и статины гипоталамуса
Изменение метаболизма в клетках, синтезирующих гормон	Эйкозаноиды, гистамин, секретин, гастрин, соматостатин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), цитокины

68. Общая характеристика рецепторов гормонов. Механизмы передачи гормональных сигналов в клетки через мембранные рецепторы: G-белки, вторичные посредники (цАМФ, цГМФ, Са²⁺/кальмодулин, ІФ₃, ДАГ).

Биологическое действие гормонов проявляется через их взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней. Для проявления биологической активности связывание гормона с рецептором должно приводить к образованию химического сигнала внутри клетки, который вызывает специфический биологический ответ, например изменение скорости синтеза ферментов и других белков или изменение их активности. Мишенью для гормона могут служить клетки одной или нескольких тканей. Например, щитовидная железа - специфическая мишень для тиреотропина, под действием которого повышается скорость биосинтеза тиреоидных гормонов. Глюкагон, воздействуя на адипоциты, активирует липолиз, в печени стимулирует мобилизацию гликогена и глюконеогенез.

Начальный этап в действии гормона на клетку-мишень - взаимодействие гормона с рецептором клетки. Концентрация гормонов во внеклеточной жидкости очень низка и обычно колеблется в пределах 10^-6-10^-11 ммоль/л.

Рецепторы пептидных гормонов и адреналина располагаются на поверхности клеточной мембраны, так как они гидрофильны и не могут проникнуть через плазмалему. Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов находятся внутри клетки, их гидрофобность позволяет им проникнуть через клеточную мембрану. Причём внутриклеточные рецепторы для одних гормонов, например глюкокортикоидов, локализованы в цитозоле, для других, таких как андрогены, эстрогены, тиреоидные гормоны, расположены в ядре клетки.

Рецепторы по своей химической природе являются белками и, как правило, состоят из нескольких доменов.

І. В структуре мембранных рецепторов можно выделить 3 функционально разных участка.

1. Домен узнавания расположен в N-концевой части полипептидной цепи на внешней стороне клеточной мембраны; он содержит гликозилированные участки и обеспечивает узнавание и связывание гормона.

2. Трансмембранный домен. У рецепторов одного типа, сопряжённых с G-белками, он состоит из 7 плотно упакованных α-спиральных полипептидных последовательностей. У рецепторов другого типа трансмембранный домен включает только одну α-спирадизованную полипептидную цепь (например, обе β-субъединицы гетеротетрамерного рецептора инсулина α₂β₂).

3. Цитоплазматический домен создаёт химический сигнал в клетке, который сопрягает узнавание и связывание гормона с определённым внутриклеточным ответом. Цитоплазматический участок рецептора таких гормонов, как инсулин, фактор роста эпидермиса и инсулиноподобный фактор роста-1 на внутренней стороне мембраны обладает тирозинкиназной активностью, а цитоплазматические участки рецепторов гормона роста, пролактина и цитокинов сами не проявляют тирозинкиназ-ную активность, а ассоциируются с другими цитоплазматическими протеинкиназами, которые их фосфорилируют и активируют.

ІІ. Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов содержат 3 функциональные области.

1. На С-концевом участке полипептидной цепи рецептора находится домен узнавания и связывания гормона.

2. Центральная часть рецептора включает домен связывания ДНК.

3. На N-концевом участке полипептидной цепи располагается домен, называемый вариабельной областью рецептора, отвечающий за связывание с другими белками, вместе с которыми участвует в регуляции транскрипции.