Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) представляет собой системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, возникающее на основе генетически обусловленного дефекта иммунорегуляци, в результате чего развивается гиперпродукция широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, что вызывает, в свою очередь, иммуновоспалительное повреждение тканей и нарушение функции внутренних органов.

Этиология 1)генетич ф-ры (HLA B8 L13) 2)эндокрийн нарушения

3)Инфекц процесс(вирусн теория) 4)окр среда(уф, лек пр-ты)

Патогенез обр АТ к ядру клетки (в часности к ДНК)--образование ИК---их элиеминация--отложен ИК под эгдотелием сосудов---смерть клеток---обр АТ к АТ умерших клеток.

На ранней стадии заболевания преобладает поликлональная В-клеточная активация иммунитета, а в дальнейшем – Т-клеточная. Фундаментальным иммунным нарушением, лежащим в основе СКВ, являются врожденные или индуцированные дефекты программированной гибели клеток (апоптоза). Механизмы, определяющие повреждение внутренних органов, сопряжены, в первую очередь, с синтезом антиядерных антител. Системное иммунное воспаление может быть связано с повреждением эндотелия, активацией лейкоцитов и комплемента. В развитии тромботических осложнений особое значение имеют антитела к фосфолипидам. Кроме того, в патогенезе СКВ важную роль играют гормональные нарушения, связанные с избытком эстрогенов и пролактина (стимуляторов иммунного ответа) и недостатком андрогенов (обладающих иммуносупрессивными свойствами).

Классификация

Характерная особенность СКВ - чрезвычайное многообразие клинических проявлений и вариантов течения болезни. Для характеристики вариантов течения в России традиционно используют классификацию Насоновой В.А. (1972).

I. Варианты течения:

• Острое течение характеризуется быстрым развитием полиорганных проявлений, включая поражение почек, и высокой иммунологической активностью.

• Подострое течение отличается периодически возникающими обострениями, не столь выраженные как при остром течении, и развитием поражения почек в течение первого года болезни.

• При хроническом течении в клинической картине длительно превалирует один или несколько симптомов (дискоидное поражение кожи, полиартрит, гематологические нарушения, феномен Рейно, небольшая протеинурия, эпилептиформные припадки и др.). Хроническое течение патогномонично для сочетания СКВ с антифосфолипидным синдромом (АФС).

II. Клинико-иммунологические варианты:

СКВ в пожилом возрасте (начавшаяся после 50 лет). Наблюдается более благоприятное течение заболевания, чем при дебюте в молодом возрасте. В клинической картине преобладают конституциональные проявления, поражение суставов (обычно крупных), органов дыхания (пневмонит с ателектазами, легочный фиброз), синдром Шегрена, периферическая невропатия. При лабораторном исследовании антитела к ДНК выявляются реже, антитела к Ro-антигену чаще, чем у молодых.

Неонатальная СКВ может развиваться у новорожденных от матерей, страдающих СКВ, или от здоровых женщин, в сыворотке крови которых присутствуют антитела к Ro-антигену или антитела к рибонуклеопротеиду (РНП). Клинические проявления развиваются через несколько недель или месяцев после рождения; к ним относятся эритематозная сыпь, полная поперечная блокада и другие признаки СКВ.

Подострая кожная красная волчанка характеризуется распространенными фоточувствительными чешуйчатыми папулосквамозными (напоминающими псориатические высыпания) или анулярными полициклическими бляшками. Антинуклеарный фактор (АНФ) нередко отсутствует, но с высокой частотой (70%) обнаруживают антитела к Ro-антигену.

Клинические симптомы и синдромы, осложнения

Клинические проявления варьируют у разных больных, в то же время активность заболевания у одного и того же больного с течением времени меняется.

Конституциональные симптомы (слабость, похудание, лихорадка, анорексия) являются типичными и отражают активность патологического процесса.

Поражение кожи:

Дискоидные очаги с гиперемированными краями, инфильтрацией, рубцовой атрофией и депигментацией в центре, с закупоркой кожных фолликулов и телеангиэктазиями.

Эритема лица, шеи, груди (“зоны декольте”), в области крупных суставов. Типична эритема носа и щек с образованием фигуры “бабочки”.

Фотосенсибилизация — повышение чувствительности кожи к воздействию солнечного излучения.

Подострая кожная красная волчанка - распространенные полициклические анулярные очаги на лице, груди, шее, конечностях с телеангиэктазиями и гиперпигментацией.

Алопеция (выпадение волос) – диффузная или очаговая.

Различные проявления кожного васкулита (пурпура, крапивница, околоногтевые или подногтевые микроинфаркты).

Сетчатое ливедо (livedo reticularis).

Поражение слизистых оболочек: хейлит и безболезненные эрозии на слизистой оболочке полости рта у трети больных.

Поражение суставов:

Артралгии практически у всех больных.

Артрит — симметричный (реже ассиметричный) неэрозивный полиартрит, чаще всего затрагивающий мелкие суставы кистей, лучезапястные и коленные суставы.

Хронический волчаночный артрит со стойкими деформациями и контрактурами, напоминающими поражение суставов при ревматоидном артрите ("шея лебедя", ульнарная девиация).

Асептический некроз (чаще головки бедренной или плечевой кости).

Поражение мышц: миалгия и/или проксимальная мышечная слабость, очень редко синдром миастении.

Поражение органов дыхания:

Плеврит, сухой или выпотной, чаще двусторонний, у 20–40% больных.

Волчаночный пневмонит (обнаруживают сравнительно редко).

Легочная гипертензия, обычно вследствие рецидивирующих тромбоэмболий легочных сосудов при АФС (выявляется крайне редко).

Поражение сердца:

Сухой перикардит обнаруживают примерно у 20% больных СКВ; экссудативный перикардит встречается редко.

Миокардит с нарушениями ритма и проводимости диагностируют обычно при высокой активности болезни.

Поражение эндокарда с утолщением створок митрального (реже аортального) клапана обычно протекает бессимптомно и выявляется только при эхокардиографии.

Васкулит коронарных артерий (коронариит) и даже инфаркт миокарда могут встречаться фоне высокой активности СКВ.

Поражение почек:

Возникает почти у каждого второго больного. Картина волчаночного нефрита крайне разнообразна и варьирует от стойкой невыраженной протеинурии и микрогематурии до быстропрогрессирующего гломерулонефрита и терминальной стадии ХПН. По клинической классификации И.Е.Тареевой (1995), различают следующие формы волчаночного нефрита: быстропрогрессирующий волчаночный нефрит, нефрит с нефротическим синдромом, нефрит с выраженным мочевым синдромом, нефрит с минимальным мочевым синдромом и субклиническая протеинурия. По классификации ВОЗ, выделяют следующие морфологические типы волчаночного нефрита: класс I (отсутствие изменений), класс II (мезангиальный), класс III (очаговый пролиферативный), класс IV (диффузный пролиферативный), класс V (мембранозный), класс VI (хронический гломерулосклероз).

Поражение нервной системы:

Головная боль, чаще мигренеподобная, резистентная к ненаркотическим и даже наркотическим анальгетикам.

Судорожные припадки (большие, малые, по типу височной эпилепсии).

Поражение черепномозговых, особенно, глазных нервов с формированием зрительных расстройств.

Инсульты, поперечный миелит (редко), хорея.

Периферическая невропатия: симметричное поражение чувствительных или двигательных волокон; изредка множественный мононеврит, очень редко - синдром Гийена–Барре.

Острый психоз как проявление самой СКВ, так и осложнение терапии высокими дозами глюкокортикостероидов.

Органический мозговой синдром с эмоциональной лабильностью, эпизодами депрессии, интеллектуально-мнестическими расстройствами.

Поражение ретикулоэндотелиальной системы: чаще всего лимфаденопатия, коррелирующая с активностью СКВ.

Синдром Шегрена.

Феномен Рейно.

Антифосфолипидный синдром.

Беременность и роды:

У женщин, больных СКВ, существует риск невынашивания беременности в I и II триместрах, а также риск преждевременных родов. В то же время риск обострения СКВ возрастает при беременности и в послеродовом периоде.

Схема диагностического поиска

 При подозрении на СКВ необходимо проведение следующих исследований:

• Клинический анализ крови с определением СОЭ, числа лейкоцитов (и лейкоцитарной формулы), эритроцитов и тромбоцитов;

• иммунологический анализ крови с определением антиядерных антител;

• общий анализ мочи;

• рентгенография грудной клетки;

• электрокардиография, эхокардиография.

Лабораторные исследования

Клинический анализ крови:

• Увеличение СОЭ часто наблюдается при СКВ, но плохо коррелирует с активностью заболевания. Формально необъяснимое увеличение СОЭ может быть признаком интеркуррентной инфекции.

• Лейкопения (обычно лимфопения) ассоциируется с активностью заболевания.

• Гипохромная анемия может быть связана с хроническим воспалением, скрытым желудочным кровотечением, приемом некоторых лекарственных препаратов. Нередко выявляют лёгкую или умеренную анемию. Выраженную аутоиммунную гемолитическую анемию с положительной реакцией Кумбса наблюдают менее чем у 10% больных.

• Тромбоцитопения обычно развивается у пациентов с АФС, очень редко возникает аутоимунная тромбоцитопения, обусловленная синтезом аутоантител к тромбоцитам.

Общий анализ мочи: протеинурия, гематурия, лейкоцитурия, выраженность которых зависит от клинико-морфологического варианта волчаночного нефрита.

Биохимические исследования. Изменения биохимических показателей не специфичны и зависят от преобладающего поражения внутренних органов в различные периоды болезни. Увеличение СРБ не характерно и определяется, как правило, при сопутствующей инфекции.

Иммунологические исследования

Антинуклеарный (АНФ) или антиядерный фактор - гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными компонентами клеточного ядра. АНФ выявляется у 95% больных СКВ обычно в высоком титре; отсутствие АНФ свидетельствует, как правило, против диагноза СКВ.

Антиядерные антитела:

Антитела к двухспиральной ДНК относительно специфичны для СКВ и выявляются у 50–90% больных.

Антитела к гистонам, более характерны для лекарственной волчанки.

Антитела к РНК- содержащим молекулам: антитела Sm высоко специфичны для СКВ, но выявляются только у 10-30% пациентов; антитела к малому ядерному рибонуклеопротеину (РНП) чаще обнаруживают у больных с признаками смешанного заболевания соединительной ткани.

Антитела к Ro/SS-A ассоциируются с лимфопенией, тромбоцитопенией, фотодерматитом, легочным фиброзом, синдромом Шегрена. Антитела к La/SS-B часто определяются вместе с антителами к Ro.

Антитела к фосфолипидам: ложноположительная реакция Вассермана, волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину.

• Другие лабораторные нарушения. У многих больных обнаруживают LE-клетки (лейкоциты, фагоцитировавшие ядерный материал), циркулирующие иммунные комплексы, ревматоидный фактор, однако клиническое значение этих лабораторных находок невелико. У больных с волчаночным нефритом отмечается снижение общей гемолитической активности комплемента (CH50) и его отдельных компонентов (С3 и С4), коррелирующее с активностью нефрита.

Диагностика

Диагноз устанавливают на основании клинических проявлений заболевания, данных лабораторных методов обследования и классификационных критериев заболевания Американской ассоциации ревматологов. Наличия одного симптома заболевания или одного выявленного лабораторного изменения для диагностики СКВ недостаточно.  

Критерии Американской ревматологической ассоциации (АРА)

для диагностики СКВ

1.Сыпь на скулах 2.Дискоидная сыпь 3.Фотосенсибилизация 4.Язвы в ротовой полости 5.Артрит 6.Серозит 7.Поражение почек 8.Поражение ЦНС 9.Гематологические нарушения 10. Иммунологические нарушения 11.Антиядерные антитела

Фиксированная эритема на скуловых выступах, имеющая тенденцию к распространению к носогубной зоне Эритематозные приподнимающиеся бляшки с прилипающими кожными чешуйками и фолликулярными пробками; на старых очагах могут быть атрофические рубцы Кожная сыпь, возникающая в результате необычной реакции на солнечный свет Изъязвление полости рта или носоглотки, обычно безболезненные Неэрозивный артрит, поражающий два или более периферических сустава, проявляющийся болезненностью, отеком и выпотом а). Плеврит - плевральные боли или шум трения плевры или наличие плеврального выпота или б). Перикардит - документированный ЭхоКГ или шумом трения перикарда или наличием перикардиального выпота а). Персистирующая протеинурия > 0,5 г/сут или б). Цилиндрурия (эритроцитарные, гемоглобиновые, гранулярные канальцевые или смешанные) а). Судороги или б). Психоз (в отсутствии приема лекарств или метаболических нарушений) а). Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом или б). Лейкопения < 4000/мм3, зарегистрированная 2 и более раз или в). Тромбоцитопения < 100000/мм3 (в отсутствии приема препаратов) а). Антитела к двуспиральной ДНК или б). Антитела к Sm или в). Антитела к фосфолипидам увеличение уровня IgG или IgM антител к кардиолипину положительный тест на волчаночный антикоагулянт при использовании стандартных методов ложно положительный серологический тест на сифилис, положительный в течение 6 мес и подтвержденный методом иммобилизации бледной трепонемы и методом абсорбции флюоресценции. Повышение титра антиядерных антител (в отсутствии приема лекарств, вызывающих волчаночноподобный синдром).

Диагноз СКВ устанавливают при выявлении 4 или более из 11 вышеперечисленных критериев.

Принципы лечения

Цели лечения: достижение клинико-лабораторной ремиссии заболевания, предотвращение поражения жизненно важных органов и систем, в первую очередь, почек и центральной нервной системы.

Немедикаментозное лечение

Общие рекомендации. Максимально ограничить инсоляцию. Активно лечить сопутствующие инфекции. В период обострения болезни и на фоне лечения цитотоксическими препаратами необходима эффективная контрацепция. Не следует использовать оральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов; эти препараты могут вызвать обострение СКВ. Для профилактики остеопороза следует прекратить курение, ввести в рацион продукты с высоким содержанием кальция и витамина Д, выполнять физические упражнения. Для профилактики атеросклероза показано: диета с низким содержанием жиров и холестерина, прекращение курения, контроль массы тела, физические упражнения.

Медикаментозная терапия

Наиболее важные лекарственные препараты: глюкокортикостероиды, иммунодепрессанты (циклофосфамид, азатиоприн), гидроксихлорохин, НПВП.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в стандартных терапевтических дозах применяют при поражении костно-мышечной системы, лихорадке и умеренно выраженном серозите.

Гидроксихлорохин в первоначальной дозе 400 мг/сут назначают при поражении кожи, суставов и конституциональных нарушениях. Его применение позволяет предотвратить обострения СКВ, снизить уровень липидов и уменьшить риск тромботических осложнений.

При недостаточной эффективности НПВП и гидроксихлорохина больным с низкой активностью назначают небольшие дозы глюкокортикостероидов (преднизолон менее 10 мг/сут). Больным с умеренной активностью (обострение артрита, полисерозита и др.) назначают средние дозы глюкокортикостероидов (20-40 мг/сут).  При лечении тяжёлых поражений ЦНС, выраженного гломерулонефрита, тромбоцитопении, гемолитической анемии используют высокие дозы глюкокортикостероидов и иммунодепрессантов. Абсолютным показанием для применения высоких доз глюкокортикостероидов (1мг/кг/сут и более) служит высокая активность СКВ, на фоне которой - при отсутствии лечения - очень быстро развивается необратимое поражение жизненно важных органов. Длительность приема высоких доз глюкокортикостероидов колеблется от 4 до 12 недель в зависимости от клинического эффекта. Дозы глюкокортикостероидов снижают постепенно, под тщательным клинико-лабораторным контролем; поддерживающие дозы (5-10 мг/сут) больные должны принимать в течение многих лет.

Пульс-терапия (1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно в течение не менее 30 минут 3 дня подряд) показана больным с высокой активностью СКВ для достижения быстрого эффекта.

Циклофосфамид представляет собой препарат выбора при пролиферативном и мембранозном волчаночном нефрите и тяжелом поражении ЦНС. Применение циклофосфамида часто позволяет контролировать клинические проявления, рефрактерные к монотерапии высокими дозами глюкокортикостероидов, в том числе тромбоцитопению, поражение ЦНС, легочные геморрагии, интерстициальный легочный фиброз, системный васкулит.

Для лечения менее тяжелых, но резистентных к глюкокортикостероидам проявлений или в качестве компонента поддерживающей терапии используют азатиоприн (100-200 мг/cут), метотрексат (7,5- 15 мг/нед), мофетила микофенолат (1-3 г/сут) и циклоспорин А (<5 мг/кг/сут).

Азатиоприн используют для поддержания индуцированной циклофосфамидом ремиссии волчаночного нефрита, при резистентных к глюкокортикостероидам формах аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении, поражении кожи и серозите. Аналогичным действием обладает и мофетила микофенолат (наряду с меньшим числом побочных эффектов). Метотрексат целесообразно назначать при рефрактерном к монотерапии глюкокортикостероидами волчаночном артрите и поражении кожи. Циклоспорин А (<5 мг/кг/cут) рассматривают как препарат второго ряда при нефротическом синдроме, связанном с мембранозным волчаночным нефритом, и тромбоцитопении.

Применение плазмафереза рекомендуют обычно при цитопении, криоглобулинемии, васкулите, поражении ЦНС, тромботической тромбоцитопенической пурпуре. Этот метод применяют для лечения наиболее тяжелых больных с быстро нарастающим нарушением функции жизненно важных органов в сочетании с активной терапией циклофосфамидом и глюкокортикоидами.

В комплексной терапии кожных проявлений СКВ следует также предусмотреть применение солнцезащитных кремов (против УФ-А и УФ-В) и топических глюкокортикостероидов (но не фторированных препаратов, особенно на кожу лица, в связи с риском развития атрофии кожи).

Прогноз

Выживаемость больных СКВ в настоящее время существенно повысилась и достигает через 10 лет после установления диагноза 80%, а через 20 лет – 60%. В начале заболевания больные СКВ погибают вследствие тяжелых поражений внутренних органов (в первую очередь, почек и центральной нервной системы) и интеркуррентной инфекции, а на поздних этапах болезни – в связи с атеросклеротическим поражением сосудов.