Побочные действия лекарств

Лекарственная болезнь в терапевтической клинике

Определение Лекарственная болезнь - патологическое состояние,

обусловленное стойкой реакцией, в преобладающем большинстве со

специфической иммунологической перестройкой организма человека,

на применение официнальных лекарственных средств в терапевтических

и/или разрешающих (малых) дозах с разнообразными клиническими

синдромами, вариантами течения и исходами,

соотносимыми с этой реакцией

• Риски

  • 1 - 3% большинства медицинских препаратов

  • 6 -10% всех побочных эффектов

  • 15-30% госпитализированных больных

  • Летальные исходы - 1:10.000

• в 50% случаев возможно предотвращение

  • Неоправданные дозы

  • Известные взаимодействия

  • Известные аллергические реакции - назначения вне индивидуальных особенностей пациента

Факторы риска

• генотип

• фенотип, предшествующая сенсибилизация

• (больше вещества белковой природы, в том числе продукты питания)

• возраст

(низкая специфическая в детском и глобально низкая в пожилом

реактивность, возрастная редукция систем метаболизма лекарств)

• пол (чаще лица женского пола - поражения кожи в 1,3,

• анафилактоидные реакции на рентгено-контрастные средства в 20 раз)

• заболевания с измененной организменной реактивностью

• лекарственный препарат (индекс сенсибилизации, для фениэтилгидантоина - 80-90%, пенициллина - 0,3-3%)

• полипрагмазия с риском поливалентной сенсибилизации

• "каскад назначений" - неправильно распознанные побочные эффекты

• препарата как признаки болезни основание новых назначений

• пути введения лекарств

• "Слабые места" для аллергической реакции независимо от способа введения препарата:

• золото - костный мозг, соли тяжелых металлов - печень

Наиболее частые причинные факторы

• Антибиотики - 33%

  • Пенициллины - 58,7%

  • Бициллины - 18,5%

  • Стрептомицин - 15%.

• Сыворотка и вакцины - 22,8%,

• Транквилизаторы - 13,6%

• Гормоны - 10%

• Нестероидные противовоспалительные препараты 4,4%

• Спазмолитики, хинин, хинидин, соматотропный гормон, препараты золота, витамины и др. - 2,7%

• Анестезирующие средства - 2.2%

Патогенез Патогенез 1 Лекарственные препараты как антигены

• Антигены - ряд гормонов, ферментов,

• гетерологичные сыворотки, белковые препараты крови, вакцины

• Реакции на антигены реализуются в механизмах

• антиген-антитело и/или антиген - сенсибилизированный лимфоцит

• Реакции не связаны с фармакологическим действием препарата, дозонезависимы, развиваются после повторной экспозиции

• Скорость сенсибилизации зависит от пути введения :

  • аппликация и ингаляция вызывают более быструю сенсибилизацию с более редкими опасными состояниями

  • парэнтеральные введения вызывают более медленную прогностически неблагоприятную сенсибилизацию

• Наиболее частая реакция - крапивница, наиболее опасная - анафилактический шок

Патогенез 2 Лекарственные препараты как гаптены

• Большинство лекарственных препаратов - неполноценные антигены (гаптены)

• Гаптены образуют полноценные (конъюгированные) комплексные сенсибилизирующие организм антигены в связывании с организменными белками

• Лекарственные препараты, трансформированные в конъюгированные антигены, при повторном введении соединяются с образующимися антителами или сенсибилизированными лейкоцитами

• Гаптены являются перекреснореагирующими детерминантами, при сенсибилизации к одному возникают аллергические реакции на другие препараты с той же детерминантой:

  • Общая детерминанта пенициллинов бета-лактамное кольцо

  • Общая детерминанта новокаина, парааминосалициловой кислоты, - анилин (фениламин)

  • Общая детерминанта пероральных гипогликемических препаратов, тиазидовых диуретиков, ингибиторов карбангидразы - бензол-сульфонамидная группа

  • Общая детерминанта нейролептиков, противогистаминных, метиленового синего, антидепресантов, антиаритмических, др. - фенотиазеновая группа

  • Общая детерминанта иодсодержащих препаратов - иод

• аллергические реакции не встречаются при первом применении медикамента, но возникают при повторных и длительных приемах

Патогенез 3 Формы иммунологического повреждения и лекарственная болезнь

• В основе болезни могут лежать все типы иммунологического повреждения, полной специфичности препарату нет

• Тип I опосредован lgE и проявляется немедленными и ускоренными реакциями

• Тип II опосредован цитотоксическими lgG и lgM с развитием ускоренных и поздних гематологических реакций

• Тип Ill связан с формированием иммунных комплексов из препарата, lgG или lgM с ускоренными и позними реакциями

• Тип IV опосредован Т-лимфоцитами с поздними реакциями

Реакции немедленного типа связаны с циркулирующими в крови антителами и возникают в первые 30-60 мин после введения препарата Реакции замедленного типа обусловлены антителами в органных тканях и возникают через 1-2 суток после приема препарата Патогенез 4 Фазы иммунопатологического процесса

• Преиммунологическая (для гаптенов) - образование полных антигенов

• иммунологическая - специфическая реакция антиген -антитело в "шоковых" органах

• патохимическая - неспецифическая реакция высвобождения на комплексы антиген-антитело биологических активных веществ (гистамин, гепарин, серотонин, кинин, др.)

• биологические эффекты патохической фазы с вовлечением нейрогуморальной регуляции

Патогенез 5 Токсические реакции и неиммунная лекарственная аллергия

• Токсические реакции

  • Передозировка и фармакологические свойства (стандартные дозы, схемы, интоксикация в фармакологических свойствах)

  • Генетически замедленный метаболизм лекарств (кожные высыпания ошибочно принимаются за аллергию)

  • Функциональная недостаточность печени и почек с длительным персистированием препарата и измененным метаболизмом

  • нарушения чувствительности рецепторов к препарату

  • Отдаленные эффекты - тератогенный, канцерогенный, др.

  • психогенная непереносимость с вегетативными кризами

  • Ятрогения (полипрагмазия, нарушения совместимости лекарств, врачебные ошибки?)

• Неимунная лекарственная аллергия

  • Неимммунная (патохимическая) активация медиаторов воспаления (иодсодержащие рентгекоконтрастные вещества, др.)

  • Клиническая реализация активации (кожные синдромы, головная боль, артериальная гипотензия, др.)

  • Обострение опосредованных аллергией патологических состояний (бронхиальная астма, аллергический ринит)

  • "Местные" реакции на внутритканевые иньекции препаратов Наконец-то клиника, добрались

Классификация: формы

• По течению

  • Острые

• анафилактический шок

• отек Квинке

• бронхиальная астма

• вазомоторный ринит

• острая гемолитическая анемия

• Острые интоксикации

  • Затяжные и хронические формы

• сывороточная болезнь

• бронхиальная астма

• лекарственные васкулиты

• синдром Лайела

• кандидозы, глубокие микозы

• токсические поражения внутренних органов

• По механизму

  • Истинные аллергические реакции, иммунологически опосредованные: химергические аллергические реакции вызываются реакцией антиген-антитело, образование которого связано с В-лимфоцитами, китергические - соединением аллергена с сенсибилизированными лимфоцитами

  • Ложные аллергические реакции, не имеют иммунологической стадии

  • Неиммунные побочные действия

Классификация: степени тяжести

• Легкая - симптомы исчезают через 3 дня после назначения антигистаминных препаратов

• Средней тяжести - симптомы исчезают через 4-5 дней после назначения глюкокортикоидов

• тяжелая - симптомы (если) исчезают через 7-10 дней после сочетанного назначения глюкокортикоидов, антигистаминных препаратов и иммуномодуляторов

Диагностика

• Анамнез

  • наследственный (медико-генетический) анамнез

  • аллергологический анамнез:

• акценты на сенсибилизации к лекарственным препаратам

• возможная скрытая сенсибилизация через пищевые продукты из вскормленных с пищевыми добавками животных

• возможная скрытая сенсибилизация употреблением пищевых продуктов со стабилизаторами, вкусовыми добавками, др.

• Опрос по постоянно принимаемым лекарственным препаратам (психотропные, противовоспалительные, адреномиметики, др.)

• Элиминационные пробы - отмена лекарственных препаратов

• Провокационные пробы - есть смысл проводить?

• Базофильный тест

• Реакция гемагглюцинации (с сывороткой больного нагруженных аллергеном эритроцитов)

• Реакция бласттрансформации лимфоцитов (аллергические реакции замедленного типа)

• Молекулярно-генетические исследования

"Подводные" камни диагностики

• Подмена поиска причины новых симптомов (лекарственная болезнь) новыми назначениями ("каскад назначений")

• Предрасполагающие "каскаду назначений" обстоятельства - рекламный прессинг фармацевтических компаний

• "Ускользание" от системного подхода к пациенту, подмена локальными целями все по тем же причинам

Анафилактический шок

• Анафилактический шок - лекарственная аллергия немедленного типа на повторное введение препарата

• Наиболее частая причина - антибиотики. Доза может быть крайне мала. Возможные индукторы - рентгенконтрастные вещества, релаксанты, анестетики, витамины, инсулин, трипсин, гормоны паращитовидной железы

• Проявления - жизнелетальные клинические синдромы в первые 3-30 мин.

• Варианты: гемодинамический, асфиксический, церебральный, абдоминальный, тромбоэмболический

• Периоды: шоковый,послешоковый (3-4 недели)

• Степени тяжести

  • легкая с продромальным периодом (зуд, уртикальная сыпь, гиперемия, региональные отеки, астения, ухудшение зрения, парастезии, цианоз, бронхоспазм, рвота, АД ниже 60\30 мм рт ст;

  • среднетяжелая с продромальным периодом (утяжеление симптомов, сосудистый коллапс, тонические и клонические судороги, носовые, полостные кровотечения)

  • тяжелый без продромального периода с внезапной потерей сознания, судорогами и смертью

• Причина и частота смерти - острая сосудистая недостаточность, асфиксия, тромбоз, кровоизлияния, 0,4 смертельных исхода на 1 млн населения в год

Сывороточная болезнь

• Причина - реакция на препараты крови, других биологических тканей

• Степени тяжести

  • легкая

  • Тяжелая

  • Анафилактическая

• Периоды

  • Инкубационный (7-10 суток после введения препарата)

  • Продромальный (гиперемия, гиперестезия , увеличение лимфатических узлов, высыпания в местах введения препарата)

  • Острый (1-3 недели) с фебрильной лихорадной, полиартралгией, зудящей уртикальной, эритематозной, папулезной, папуловезикулезной, геммарогической сыпью, отеком Квинке, висцеритами

Крапивница и отек Квинке

• Крапивница - мономорфная сыпь вследствие острого отека сосочкого слоя кожи с волдырями. Начало внезапное: интенсивный зуд гиперемированных участков сыпи. Течение острое и хроническое (продолжительностью более 5-6 недель с рецидивирующим течением, присоединением папулезной сыпи, гнойников, др.)

• Отек Квинке - гигантская крапивница с отеком кожи и подкожной клетчатки, распространением на мышцы. Наиболее частая локализация - губы, веки, слизистые рта. Опасен отек гортани с инспираторно-экспираторной одышкой. При распространении отека с бронхоспастическим синдромом смерть асфиксии. Легкой и средней степени отек длится до суток. Отек Органы пищеварения - абдоминальный синдром и диспептический синдромы. Часто сочетание отеков разной локализации. Возможен мозговой отек с менингиальными симптомами

Синдром Лайела

• Синдром Лайела (токсический эпидермальный некролиз) - заболевание с тяжелым буллезным тотальным поражением кожи и слизистых

• Начало

  • острое в течение нескольких часов и дней после приема лекарств

  • внезапное с клиникой острого лихорадочного инфекционного заболевания

• Клиника: лопающиеся с эрозиями, сливные пузыри величиной с грецкий орех, занимающие большие участки кожи тела; из-за отторжения эпителия образуются обширные некротические поля с развитием токсемии и сепсиса

• Исходы: часто неблагоприятные

Лекарственные васкулиты

• относятся к системным васкулитам с генерализованным поражением артерий и вен разного калибра и вторичным вовлечением в процесс внутренних органов и тканей

• чаще при отягощенном аллергологическом анамнезе

• В причинах более 100 лекарств

• Клиника по типу геморрагического (болезнь Шенлейн-Геноха) и некротического васкулитов, гранулематоза Вегенера, синдрома Машковица, облетерирующего тромбангиита, др.

• Течение

  • Острое

  • Подострое

  • Рецидивирующее

• Исход - выздоровление.

Поражение внутренних органов

• Органы дыхания - аллергический бронхоспастический синдром, хронический бронхит, атопическая бронхиальная астма, аспириновая (простогландиновая) астма, аллергический альвеолит

• Сердце - токсико-аллергический миокардит, перикардит

• Органы пищеварения - энтероколиты, язвенно-некротические, гангрена кишечника (лекарственный васкулит мезентеральных артерий)

• Печень - токсико-аллергический и холестатический гепатит

• Почки - иммунологический гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, нефротический синдром

• Органы кроветворения - гипопластическая, гемолитическая анемии, тромбоцитопении, агранулоцитоз

Лекарственные средства в лекарственной же болезни Пенициллины, цефаллоспорины

• Пенициллины (природные, синтетические, полусинтетические) имеют одно ядро бета-аминопенициллиновой кислоты и обладают перекрестной аллергенностью

• Повышенная чувствительность определяется в 1-10%, анафилактический шок - в 0,01- 0,05% со смертельным исходом в 0,002% случаев, наиболее часто при парентеральном введении

• Аллергические реакции первого применения объясняют скрытой сенсибилизацией за счет пищевых продуктов и перекрестных реакций с паразитирующими на коже грибами

• Аллергические реакции не являются дозозависимыми и развиваются в любое время лечения

• Наиболее частые проявления осложнений - лихорадка, эозинофилия, миокардит, крапивница, др.

• Механизм макулопапулезной сыпи на прием ампициллина не известен, однако, в большинстве случаев эти проявления иммунонезависимы

• Цефаллоспорины имеют перекрестные реакции с пенициллинами

Внутрикожное тестирование при подозрении на аллергию противопоказано. Тетрациклины и макролиды

• Тетрациклины

  • Аллергические реакции редкие с разной формы сыпью, эксфолиативным дерматитом, эритемой, крапивницей, зудом, фотодерматитом, ангионевротическим отеком, астмой, висцеральными поражениями, артралгиями

  • Перекрестная аллергия на тетрациклины

  • Длительное использование осложняется лейкоцитозом, нейтро- и лейкопенией, атипичными лимфоцитами, тромбоцитопенией вплоть до пурпуры, снижением миграции лейкоцитов, угнетением фагоцитоза

  • Сульфитсодержащие тетрациклины могут давать острые аллергические реакции вплоть до анафилаксии

  • Требуется осторожность у склонных к аллергическим реакциям и с инфекционно-аллергическими формами заболевания пациентам

• Макролиды - лихорадка, эозинофилия, апластическая анемия, лекарственный гепатит до холестатического

Аминогликозиды, линкомицин

• Аминогликозиды

  • Токсическое снижение слуха

  • Лекарственные лихорадка, гепатит, гемолитическая анемия, острая почечная недостаточность

  • Макулопапулезная сыпь и эскфолиативный дерматит

  • Аллергический контактнай дерматит у медперсонала и у занятых в фармацевтической промышленности.

  • Перекрестные аллергические реакции неомицина со стрептомицином

  • Сульфитсодержащие аминогликозиды могут давать анафилактические реакции

• Линкомицин - ангионевротический отек, сывороточная болезнь, анафилактические или анафилактоидные реакции

Хинолоны, сульфаниламиды

• Хинолоны - слабовыраженные кожные высыпания с зудом и крапивницей, кандидоз, гиперпигментация, ангионевротический отек, конъюнктивит, желтуха, гепатит, коллапс, эозинофилия

• Сульфаниламиды

  • контактный и фоточувствительный дерматит, экзантемы, лекарственные лихорадка, гепатит, изменения картины крови; описаны случаи дистрофии печени с летальным исходом

  • противопоказаны при повышенной чувствительности к противовоспалительньм сульфамидам, некоторым диуретикам (ацетазоламид, тиазидовые), противодиабетическим производным сульфонилмочевины

Анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства

• Повышенная чувствительность к аспирину у 0,3% населения, у 20% больных с хронической крапивницей, 5-20% - с бронхиальной астмой, 30-40% - с носовыми полипами, более часто во втором периоде зрелого возраста и у пожилых

• Неиммунные побочные реакции (в 0,1-0,5% населения) - хроническая крапивница, ангионевротический отек, астма (нарушения синтеза простагландинов), шок, печеночная и почечная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения

• У больных бронхиальной астмой с повышенной чувствительностью к аспирину триада: астма, полипоз носа, непереносимость аспирина

• Около 10% с непереносимостью аспирина имеют непереносимость к тартразину и 5% - перекрестную чувствительность к ацетаминофену (панадолу)

• Непереносимость аспирина часто проявляется повышенной чувствительностью к производным пиразолона, п-аминофенола, нестероидным противовоспалительным препаратам разных химических групп

Барбитураты, производные фенотиазина, местные анестетики

• Барбитураты -повышенная чувствительность у 1-3% больных с уртикарией, эритемой, многоформными и скарлатино-подобными высыпаниями, сывороточной болезнью, синдромом Стивена-Джонсона, редко - фоточувствительными реакциями, гепатитом, нефритом и гемолитической анемией

• Производные фенотиазина - контактный аллергический дерматит, экзантемы, отек Квинке, холестаз, агранулоцитоз с возможным летальным исходом

• Местные анестетики - психогенные обморок и тахикардия, повышенное потоотделение, головная боль, аллергические реакции

Препараты с перекрестными реакциями

• Пенициллин - пенициллины, цефалоспорины, монобактамы

• Левомицетин, Синтомицин, Стрептомицин, Гентамицин - мономицин, неомицин, канамицин, др. аминогликозиды

• Тетрациклин, Доксициклин - рондомицин, вибрамицин, олететрин, тетраолеап, оксициклозоль и др. тетрациклины

• Эритромицин, Сумамед - макропен, рулид, тетраолеан, др. макролиды

• Полижинакс, Гарамицин - пимафукорт. гентамицин, флуцинар, др. аминогликозиды

• 5-НОК, Квинтер - ципробай, нормакс, спектрама, таривид, невиграмон

• Клотримазол, Леварин - микозолон, низорал, дифлюкан, метронидазол

• Метронидазол, Трихопол - тинидазол, клотримазол, миконазол, низорал, нафтизин

• Аспирин, Цитрамон - амидопирин, анальгин, антипирин, бутадион, реопирин, баралгин, индометацин, капсин

• Сульфаниламиды - сульфадимезин, бисептол, бактрим, альмагель А, солутан, гипотиазид, фуросемид, триампур, букарбон, манинил, глипизид, новокаинамид, новокаин, анестезин

• Пипольфен, Аминазин, дипразин, терален, нонахлозин, этмозин, метиленовый синий

• Бабитал, Теофедрин - пенталгин, антастман, корвалол. беллатаминал, пульснорма, пирантел

• Иод, Солутан - энтеросептол. раствор Люголя, кардиотраст

• Эуфиллин, Супрастин - аминофиллин, этамбутол

• Стугерон, Циннаризин

• Витамин В, Кокарбоксилаза - комплексные витаминные препараты (ревит и др.)

• Резерпин, Адельфан - раунатин. кристепин, депрессии Димедрол Тавегил, орфенадин

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

• Причина отека Квинке у 0,1-0,2% пациентов в первые часы приема препарата и к концу первой недели

• Почти у 25% пациентов отек гортани и ларингоспаз с сухим кашлем, стихающим через неделю после отмены препарата

Исходы

• Выздоровление с полным исчезновением непереносимости лекарственных препаратов в 80%

• Хронизация процесса в 14% (бронхиальная астма, рецидивирующие агранулоцитозы, лекарственные миокардиты, гепатиты, нефриты, адгезивный конъюнктивит, исход в склеторические процессы)

• Смерть - 6% (анафилактический шок, астматический статус, гипопластические анемии, агранулоцитоз, геморрагический энцефалит, миокардит, васкулиты, др.)

Рекомендации

• Тщательнее с интервьюированием

• Осторожнее к склонным к аллергическим реакциям

• Особенно внимательно к имеющим любые инфекционно-аллергические заболевания

• Как всегда, подход к пациенту, но не болезни

• Поменьше комбинированной терапии

• Осторожнее с "аллергизирующими" лекарственными средствами

• Семь раз отмерить, отрезать, может быть, и не придется

• Спешить медленно

Подход

• Неотложные состояния

  • положение Тренделенбурга

  • противошоковая терапия: парэнтерально адреномиметики, глюкокортикоиды, препараты кальция, антигистаминные, кардиотонические

  • Бронходилятаторы при бронхоспазме (инспирационные, парэнтеральные)

  • Трахеостомия при отеке гортани

  • Пеницилменаза при шоке пенициллиновой этиологии

  • Реанимация при необходимости (искусственная вентиляция легких, массаж сердца)

  • Переход на плановую терапию

• Плановая терапия

  • Постельный режим

  • Не раздражающая диета с обильным приемом жидкости

  • Отмена всех медикаментов

  • Общая десенсибилизация (препараты кальция, антигистаминные, глюкокортикоиды)

  • Специфическая гипосенсибилизация (не проводится при панцитопениях)

  • Симптоматическая терапия.

Профилактика

• нет полипрагмазии

• продажа лекарств по рецепту

• тщательный сбор аллергологического анамнеза

• одноразовые шприцы

• осторожное отношение к синтетическим гормонам, др.

• Осторожное отношение к пищевым продуктам с консервантами, добавками, др.

Блокаторы Н1- и Н2-рецепторов, трициклические антидепрессанты, бета-адреномиметики, блокаторы кальциевых каналов, данол, метилтестостерон, эпсилон-аминокапроновая кислота, нативная плазма

• Блокаторы Н1-рецепторов (антигистаминные средства) эффективны в 65 - 70%; в неэффективных случаях предполагается участие в процессе других медиаторов; разные препараты одинаково эффективны и различаются по седативному и холинергическому эффектам, переносимости; возможно сочетание препаратов:днем без и на ночь с седативным действием; в ходе лечения доза ступенчато снижается во избежание синдрома отмены

• Блокаторы Н2-рецепторов сочетают с блокаторами Н1-рецепторов для усиления достигаемого эффекта, монотерапия блокаторами Н2-рецепторов менее эффективна и не проводится, дозы блокаторов Н2-рецепторов стандартные

• трициклические антидепрессанты, бета-адреномиметики, блокаторы кальциевых каналов эффективны при хронической идеопатической крапивнице, рекомендовано ограничивать применение рефрактерными случаями

• данол, метилтестостерон, эпсилон-аминокапроновая кислота, нативная плазма - препараты профилактического лечения