24 Мультфакториальная модель наследования с пороговым эффектом:

1. Позволяет получить оценки повторного риска развития заболевания в семьях больных для родственников любой степени родства;

2. Эти оценки имеют не индивидуальный, а популяционный характер;

З. Этими данными продолжают пользоваться медико-генетические консультации.

Недостатки модели:

l. упрощает взаимодействие между генами, формирующими предрасположенность.

2. не позволяет индивидуализировать гены, предрасполагающие к патологии. Поэтому при изучении частых заболеваний активно развивается другое направление исследований - выявление главных генов. Этому способствовали успехи в изучении генома человека и картирования генов.

25. Модель наследования с эффектами главного гена

Цель: выявить эффекты главного гена на мультифакториальном фоне.

Понятие главного гена, которое используется при построении моделей наследования частых заболеваний, несколько отлично от классического. В классическом понимании главный ген - это ген, эффекты которого необходимы и достаточны для формирования признака на любом генетическом и внешнесредовом фоне. В генетико-эпидемиологических исследованиях - это ген, который необходим, но не утверждается, что он достаточен для формирования признака, Т.е. главный ген может быть неполно пенетрантным.

Первыми моделями такого рода были:

- смешанные модели для аутосомного локуса Н.Мортона и С.МасЛина,

- общая модель для генетического анализа родословных Р.Эльтона и Дж.Стюарта и др.

Принцип: Эти модели позволяли на основе количественного сравнения теоретически ожидаемых частот пораженных родственников пробандов от разных типов браков, а также в родословных при разных типах моделях наследования с реально наблюдаемыми частотами выбирать наиболее адекватную модель наследования признака. Предполагалось, что таким путем можно найти частые заболевания, наследование которых лучше описывается моногенной моделью, чем мультифакториальной моделью или моделью культурального, Т.е. негенетического наследования.

Модели обычно сравнивали с помощью теста отношение правдоподобий.

Наиболее лучшее соответствие наследования заболевания моногенной модели должно было означать, что в исследуемой выборке семей с определенными заболеваниями могут присутствовать в большем или меньшем количестве семьи, в которых наблюдается менделирование, обусловленное главным геном.

Результат: Использование сегрегационного анализа для выявления моногенно наследуемых форм среди мультфакториальных заболеваний оказалось успешным лишь в ограниченном числе случаев (выделены моногенно наследуемые формы при: раке молочной железы (гены BRCAJ и BRCA2), раке предстательной железы; уровень IgE).

26. Закон харди-вайнберга

КАК МОДЕЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ ПОПУЛЯЦИИ

В методологии популяционной генетики имеют дело с большими выборками особей, исходно гетерогенными по генетическому составу. Собственно популяционно-генетические исследования нередко ограничиваются оценками наследственного разнообразия изученных популяционных выборок. Р. Левонтин отмечал: «Если нельзя определить частоту альтернативных аллелей в разных локусах, в разных популяциях и в различные периоды истории данной популяции, то вся теория популяционной генетики остается абстрактным упражнением ... Теория эволюционной генетики ˜это теория исторических изменений частот генотипов».

Закономерность, которой в панмиксной популяции должно подчиняться распределение генотипических классов, контролируемых двумя аллелями аутосомного гена, была установлена в 1908 г. независимо друг от друга английским математиком Г. Харди и немецким врачом В. Вайнбергом. Таким образом был сформулирован краеугольный закон популяционной генетики - закон Харди-Вайнберга. Законы Менделя ничего не говорят о распределении в популяциях частот генотипов и аллелей генов. Именно на этот вопрос отвечает закон Харди-Вайнберга.

Основное утверждение закона состоит в том, что в отсутствие элементарных эволюционных процессов - мутаций, миграций, дрейфа генов и естественного отбора частоты генов остаются неизменными из поколения в поколение. Важным условием выполнимости закона является панмиксия, которая применительно к человеку означает независимость вероятности формирования брачных пар от генетической конституции супругов. В этом случае частота образования тех или иных генотипов у потомков пропорциональна их представленности у родителей. Когда на выбор брачного партнера оказывает влияние генотип, говорят об ассортативном скрещивании.

Пусть р и q - частоты двух аллелей локуса (А и а) некоторого гена, тогда у потомков при случайном образовании супружеских пар следует ожидать следующие генотипы и в следующих соотношениях.

Суммируя все ячейки таблицы с учетом того, что представленные варианты генотипов составляют полное поле событий и их совместная вероятность равна 1, а также сумма частот аллелей р и q тоже равна 1 по исходным условиям, получаем алгоритмическую формулу закона Харрди-Вайнберга:

р2 + 2pq + q2 = (р + q)2 = 1 .

Закон говорит о том, что процесс наследственной преемственности (при случайном скрещивании) сам по себе не ведет к изменению частот генотипов локуса. Более того, равновесные частоты генотипов по данному локусу достигаются за одно поколение, если исходные частоты аллелей одинаковы у представителей обоих полов.

Из закона Харди-Вайберга прямо следуют три утверждения:

1. Частоты аллелей генов не изменяются от поколения к поколению. Действительно, частота аллеля А у потомства, в соответствии с данными таблицы, составит сумму частоты генотипа М и половину частоты генотипа Аа, т. е. р2 + pq = р(р + q) = р.

2. Равновесные частоты генотипов задаются возведением в квадрат суммы частот аллелей и не изменяются от поколения к поколению. Это следует из того, что частоты аллелей у потомства остаются теми же, что и у родителей, и следовательно, в последующих поколениях частоты генотипов останутся прежними.

З. Равновесные частоты генотипов достигаются за одно поколение. Какими бы ни были частоты генотипов в поколении родителей, частоты генотипов потомства составят р2,2pq и q2, если частоты аллелей у родителей обоего пола равны.

Важно, что закон Харди-Вайнберга применим и к большему числу аллелей локуса, т. е. в случае, например, трех аллелей можно записать:

(р + q + г)2 = р2 + q2 + r2 + 2pq + 2pr + 2qr = 1.

Значимость применения закона состоит в том, что он поозволяет рассчитать частоты генотипов в случаях, когда не все из них могут быть идентифицированы, например, при доминантности одного из аллелей.

Одним из интересных свойств генных частот в популяции согласно закону является то, что чем ниже частота рецессивного аллеля, тем большая его доля находится в скрытом гетерозиготном состоянии. Ясно, что квадрат малого числа всегда будет меньше его удвоенного произведения на значительно большую частоту встречаемости альтернативного доминантного аллеля.

Следует отметить еще одно интересное и важное применение закона в случае анализа патологических состояний, сцепленных с полом (чаще с Х-хромосомой), когда для представителей женского пола частоты генотипов будут совпадать с аутосомными локусами, а для самцов в силу их гемизиготности по Х-хромосоме патологические рецессивные гены проявляются всегда (например, дальтонизм).

27 нет