62. Классификация хромосомных болезней

1)нарушение плоидности (три-, тетраплоидные) 2) нарушение числа хромосом: гипоплоидия(моносомия), гиперплоидия (трисомия, тетрасомия). Причинами гиперплоидии являются нерасхождение хромасом (хроматид), причинами гипоплоидии является как нерасхождение так и анафазного отставания хромосом. Единственный пример моносомии по половым хромосомам – синдром Шершевского-Тернера. Трисомия по аутосомной хромосоме – синдром Дауна (по 21 хромосоме, патау-13) всего может быть: 8, 9, 13, 14, 18,21, 22, x,y. 3) структурные перестройки-не касаются количества хромосом. Являются результатом одного и более разрывов в одной хромосоме или двух и болееразрывов в разных хромасомах. Воссоединение разорванных концов хромосомы происходит за счет ферментов репарации. Делеция – утрата участка хромосом: 1) терминальная (концевая) 2) интерстициальная(внутриплечевые) 3)делеции в результате транслокации (пример-синдром кошачьего крика). Дупликация –удвоение участка хромосом (тандемная дупликация-если удваемые участки расположены последовательно). Инверсии – поворот участка в ее же пределах на 180 гр. Различают парацентрические(внутриплечевые) и перицентрические (межплечевые с участием центромеры). Они создают затруднение процесса конъюгации гомологичных хромосом в мейозе –в результате чего у гетерозиготных носителей инверсий происходят нарушения образования половых клеток.(чаще всего в 9 хромосоме – там синтез простогландинов- не регулируемая менструация, у мужчин – нет сперматогенеза). Инсерция – вставка участка одной хромосомы в другую. Происходит при наличии трех разрывов. Транслокация – перестройка 2-х хромосом с переносом участка одной хромосомы на другую. Транслокация простая – 2 разрыва на 2-х хромосомах. Комплексная – участвуют несколько хромосом. Робертсоновские – (акроцентрики(13,14,15,21,22) - центрическое слияния). Реципроктное – сбалансированное, без утери материала. Несбалансированная – есть делеция. Изохромосома – хромосома с идентичными плечами. Дицентрическая хромосома – возникает привоссоединении 2-х поврежденных хромосом. Изодицентрическая хромосома – близко расположены центромерные районы. Кольцевая хромосома – при потере обоих теломерных участков одной хромосомы с последующим воссоединением открытых концов.

Фенотипоческие признаки хромосомных болезней.

Изменение формы и размеров черепа. 2) изменение вида лица и его пропорций 3) изменение лба (высокий, выступающий) 4) аномалии глаз 5)аномалии подбородка 6) аномалии носа 7) аномалия ушных раковин 8) аномалии челюсти 9) изменение пальцев 10) аномалие внешних гениталий 11) изменение кожи и кожных придатков.

Группы риска: женщины старше 35 и мужчины старше 40-45, родственники с хромосомной патологией, местность с экологически неприятной обстановкой.

Популяционная частота: от 1:600 до 1:1000000

63. числовые нарушения хромосом. Мозаицизм.

Числовые хромосомные аномалии (геномные мутации) связаны с нарушением численного состава хромосомного набора (кариотиипа). В соматических клетках всегда диплоидный набор хромосом (46), в то время как в половых клетках (гаметах) всегда гаплоидный набор хромосом (23), возникающий вследствие слияния двух гаплоидных гамет при оплодотворении. В группе геномных мутаций, связанных с изменением числа хромосом в клетках, различают: 1) нарушение плоидности, Т.е. изменение числа хромосом кратное гаплоидному, например триплоидия( триплоидия может возникать как вследствие дигении (оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами)) или тетраплоидия; 2) изменение числа отдельных хромосом в наборе (анеуплоидия) либо в сторону уменьшения (гипоплоидия), либо увеличения (гиперплоидия). При гипоплоидии вместо двух гомологичных хромосом в наборе присутствует одна (моносомия по данной хромосоме). При гиперплоидии вместо двух гомологичных хромосом в наборе имеются их дополниительные копии; наличие трех или четырех гомологичных хромосом в наборе называется соответственно трисомией или тетрасомией по данной хромосоме. Аномалии числа хромосом могут быть вызваны различными причинами. Гиперплоидия возникает за счет нерасхождения хромосом (хроматид), а гипоплоидия может быть результатом как нерасхождения, так и анафазного отставания хромосом в ходе клеточного деления.

Хромосомные нарушения могут быть как гаметического, так и соматического происхождения и, в зависимости от этого, организм может иметь или полную форму хромосомного дисбаланса, Т.е. иметь хромосомное нарушение во всех клетках тела или быть мозаиком, Т.е. иметь хросомный дисбаланс только в части клеток. Мозаицизмом называется явление одновременного наличия в организме нескольких клеточных клонов с разным кариотипом. Мозаицизм может возникнуть на любой стадии эмбрионального развития либо в результате митотического нерасхождения хромосом (около 30% случаев), либо вследствие утраты хромосомы вследствие анафазного отставания. Хромосомный мозаицизм может быть ограничен каким-то определенным типом тканей и поэтому не всегда доступен диагностике. Кроме того, мозаики с небольшим клоном аберрантных клеток могут иметь не выраженные фенотипические отклонения. Мозаицизм возможен не только по числовым нарушениям хромосом, но и по структурным хромосомным перестройкам.

В практике медико-генетического консультирования при цитогенетическом обследовании лиц с бесплодием, нарушением полового развития и супружеских пар с невынашиванием беременности наиболее часто выявляется мозаицизм по числовым нарушениям половых хромосом. При проведении пренатальной диагностики путем биопсии хориона или с помощью амниоцентеза цитогенетику приходится сталкиваться с так называемым ограниченным плацентарным мозаицизмом - наличием аномального клона клеток в клетках зародышевых оболочек при нормальном кариотипе самого зародыша. Это явление осложняет принятие адекватного решения о прогнозе потомства.

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Цитогенеетически в большинстве случаев представлен целой трисомией 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сегмент 18q 11. Клинических различий между цитогенетическими формами не обнаружено. Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рождении. Основными диагностическими признаками синдрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной формы уши, микрогнатия, микростомия, скошенный подбородок. Имеются аномалии развития конечностей: верхних - сгибательные деформации пальцев, перекрывание пальцев, сжатые пальцы рук, гипоплазия ногтей (особенно V пальца); нижних - короткий и широкий 1 палец стопы, типичная форма стопы в виде качалки, кожная синдактилия стоп. Из внутренних пороков следует отметить комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника пороки развития почек (чаще гидронефроз и подковообразная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными пороками развития.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21). Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Наиболее часто встречающийся хромосомный синдром - популяционная частота составляет 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличиваается после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около 95% случаев представлены простой трисомией 21 хромоосомы, в результате нерасхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение (М 1 - нерасхождение томологичных хроомосом 21 и М2 - нерасхождение хроматид). Несмотря на интенсивное изучение синдрома причины нерасхождения хромосом до настоящего времени не ясны. Этиологически важными факторами считаются внутри- и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, снижение числа или отсутствие хиазм в 1-м делении меЙоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокационнные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуются от родителей и 50% являются мутациями de noVo. Критическим сегментом, ответственным за Формирование основных признаков синдрома, является область 21 q22. Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, открытый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская переносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из пороков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сердца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно средней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и привязчивые, послушные и внимательные.

Синдром Шерешевекого- Тернера (моносомия Х,хромосомы). Это единственная форма моносомии у человека, которая может быть выявлена у живорожденных. Популяционная частота 1 на 3000 новорожденных. Кроме простой моносомии по Х хромосоме, составляющей 50%, встречаются мозаичные формы, делеции длинного и короткого плеча Х хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые Х хромосомы. Интересно отметить, что мозаицизм 45,Xl46,XY составвляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевсского-Тернера до нормального мужского фенотипа. Основными клиническими признаками заболевания являются: нанизм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея с низкой линией роста волос, отеки кистей и стоп новорожденных, бочкообразная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов. У больных выявляются первичная аменорея и половой инфантилизм, бесплодие, гиперпигментация кожи, снижение зрения и слуха. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. Интелектуальное развитие в пределах нормы.

Синдром полисомии Х-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 новорожденных девочек. Цитогенетически выявляются формы 47,ХХХ, 48,ХХХХ и 49,ХХХХХ. С увеличением числа Х хромосомы нарастает степень отклонений от нормы. У женщин с тетра- и пентасомией Х описаны отклонения в умственном развитии, аномалии скелета и половых органов. Женщины с кариотипом 47,ХХХ в полной или мозаичной форме в основном имеют нормальное физическое и психическое развитие, а интеллект - в пределах нижней границы нормы. У этих женщин имеется нерегулярный менструалььный цикл и вторичная аменорея, однако они могут иметь потомство.

Синдром КлаЙнфельтера. Описан в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетические варианты синдрома могут быть различны: 47,ХХУ; 48,ХХУУ; 48,ХХХУ; 49,ХХХХУ. Отмечены как полные, так и мозаичные формы. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями, выраженной гинекомастией и оволосением по женскому типу. В детстве отличаются хрупким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. Важными диагностическими признаками являются гипогонадизм и гипогенитализм. Характерно снижение полового влечения, импотенция и бессплодие. Коэффициент интеллекта ниже 80.

Синдром полисомии У-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные и мозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых. Обычно они высокого роста и в 50% случаев могут иметь нормальное потомство. При данном синдроме имеются некоторые особенности поведения: склонность к агрессии, асоциальному поведению, гомосексуализму.