Процессы минерализации костной ткани
Образование костной ткани схематически может быть представлено как синтез органической матрицы с последующей её минерализацией. Этот процесс протекает с большой затратой энергии , которая образуется в результате дыхания костных клеток.
Как расходуется энергия клеток костной ткани?
1.Биосинтез органических веществ, из которых построена кость. Глюкоза, в основном, используется для образования сахаров, которые в последующем служат строительным материалом для ГАГ и протеогликанов (ПГ).. В реакциях синтеза этих веществ участвуют специальные гексозаминсинтезирующие системы, локализующиеся в остеобластах.
2. Синтез коллагена : транспорт или синтез аминокислот, трансляция, пострансляционные изменения, экзоцитоз во внеклеточное пространство.
3.Процессы минерализации Отложение минеральных веществ на органической основе и последующее тесное взаимодействие между коллагеном и кристаллами оксиапатита – чрезвычайно сложный биохимический процесс , регулируемый многими факторами, включая ферменты , витамины, гормоны. . При усиленной минерализации костной ткани на определённых этапах развития костной мозоли, резко возрастает активность аденозинтрифосфатаз, участвующих в продукции и распаде АТФ.
.
История развития взглядов на минерализацию костной ткани
Существует ряд гипотез относительно тканевой кальцификации. Сложность вопроса заключается прежде всего в том, что при физиологических условиях минерализация происходит только в определённых участках организма, а именно в скелете.
Первое мнение: для этого в кальцифицирующемся матриксе создаются особые условия , способствующие образованию и осаждению солей.
Второе мнение: , в неминерализующихся тканях содержатся специфические ингибиторы минерализации.
В течение многих лет полагали, что кальцификация – сравнительно простой процесс осаждения минеральных солей, подчиняющийся законам классической физической химии. При этом основным является соответствующая концентрация ионов кальция и фосфора. Но кальцификация относится к очень сложным процессам, в которые вовлекается ряд обменных реакций и ферментативных систем.
А) Первая ферментативная теория кальцификации была предложена Робисоном в 1923г , который отводил ведущую роль в этом процессе щелочной фосфатазе.Физиологическая функция щелочной фосфатазы окончательно не изучена.. Предполагается, что фермент участвует
- в минерализации кости,
- растворении кристаллов пирофосфата кальция,
- транспорте фосфата и кальция
-адсорбции фосфата в кишечнике.
Под влиянием щелочной фосфатазы в костной ткани из органических фосфорных соединений освобождается неорганический фосфат, в результате чего создаётся концентрация перенасыщения и в осадок выпадает кальцийфосфат.
Согласно гипотезе Робисона солевой состав крови и кости находятся в равновесии, а фосфатаза вызывает состояние перенасыщения, необходимое для осаждения минеральных солей, оказалась неудовлетворительной. Щелочная фосфатаза содержится во многих тканях, не подвергающихся минерализации, и для того, чтобы произошло обызвествление, действие фермента должно комбинировать с другими факторами.
Б) Выдвигались предположения, что этими факторами могут быть другие ферменты и гликоген. Действительно, экспериментальная проверка этих предположений подтвердила участие ряда ферментов и гликогена в процессах минерализации.
Гликоген содержится в больших количествах в зонах окостенения. Количество его снижается одновременно с осаждением кальциевых солей. В процессе гликолиза образуются сложные эфиры с энергетическими связями , которые отдают фосфат в основное белковое вещество.
Участие гликогена и ферментов гликолиза в процессах минерализации не вызывает сомнения, однако эта теория не раскрывает истинного механизма отложения минеральных солей в кальцифицирующихся тканях. Скорее всего , в костных клетках гликолитические процессы выполняют не специфические функции, а общебиологические. Непосредственный участник процесса минерализации – АТФ , которая может служить одновременно и источником фосфата, необходимого для кальцификации, и источником энергии.
Для приведённых выше теорий ведущим является представление о роли ферментов, отщепляющих неорганический фосфор от органического субстрата. Концентрация фосфата в участках функционирования этих ферментов повышается, достигая уровня при котором начинается его самопроизвольное осаждение, приводящие к кристаллизации.
В)Помимо гликогена в процесс минерализации включается цикл трикарбоновых кислот, продуцирующий цитрат - комплексон иона кальция.. Кость представляет собой ткань, обильно снабжённую кровью, в которой много размножающихся костных клеток, обладающих такой же высокой дыхательной активностью.
Г) Последующее развитие учения о процессах минерализации позволило предположить, что процесс кальцификации состоит в очаговом образовании центров кристаллизации апатита из метастабильных растворов кальция и фосфора под действием коллагеновых волокон. Для обызвествления в коллагеновом волокне необходимо специфическое взаиморасположение реакционноспособных групп боковых аминокислотных цепей, способных служить центрами кристаллизации. Отложение гидроксиапатита на органическом матриксе зависит от наличия ковалентных поперечных связей коллагена кости, количество которых характеризует степень созревания белка.
Д) Важную функцию в процессах минерализации выполняют гликозаминогликаны, которые обладают повышенным сродством к ионам кальция и фосфора. Гликозаминогликаны интенсивно секретируются остеобластами в зоне минерализации, и когда подвергаются расщеплению лизосомальными ферментами, то образуют при этом высокоактивные фрагменты., способствующие созданию зон кристаллизации( по современной терминологии – зон нуклеации.
Е) Нуклеаторами кальцификации являются фосфолипиды, после экстракции, которых органический матрикс костной ткани утрачивает эту способность .
Ж) Значение полифосфатов
Неорганические линейные полифосфаты( поли Р) содержатся в тканях и клетках человека и являются полимерами ортофосфосфорной кислоты, ( Р неорг ), )которые связаны между собой макроэргическими связями.
Ортофосфаты подразделяют на растворимые( содержат 10 -50 звеньев Р неорг ) и нерастворимые.( более 50 звеньев Р неорг ). Они обнаружены в остеобластах, десенных клетках, эритроцитах, периферических мононуклеарных клетках, плазме. Во всех клетках доля растворимых полиР больше , чем растворимых. Самое высокое содержание полиР в остеобластах, формирующих костную ткань.
ПолиР содержатся во всех клеточных компартаментах: ядрах, митохондриях, лизосомах, поазматических мембранах. В ядрах присутствуют, в основном, нерастворимые полиР.
Содержание полифосфатов
таблица 2
Клетка или фракция крови |
Класс полиР |
Содержание Мкмоль |
Остеобласты
Десенные клетки
Эритроциты
Периферические мононуклеары |
Растворимые нерастворимые растворимые нерастворимые растворимые растворимые растворимые нерастворимые |
З94, 3 ± 30,6 133 .8 ± 15,2 141,3 ± 13,3 14,9 ± 5,1 71,2 ± 14.7 28,1 ± 4,1 56,0 ± 2,2 28,9 ± 7,0 |
Функции полифосфатов.
- запасают высокоэнергетические фосфаты
- комплексуют ионы кальция и другие ионы(+2)
- противоионы для основных аминокислот
- регуляторы внутриклеточных макроэргических соединений
-доноры Р неорг для ряда киназ , фосфорилирующих моносахара
- модуляторы ответа клеток на стресс
Современные представления о процессе минерализации
Минерализация – конечный этап образования костной ткани, которому предшествуют процессы синтеза макроэргических соединений, ферментов, белков,
ГАГ , и других органических веществ, поступление ионов Са и фосфата .
На первом этапе минерализация органической основы не происходит вследствие того, что реакционноактивные группы коллагена блокированы кислыми мукополисахаридами. На дальнейших стадиях процесса минерализации часть кислых мукополисахаридов деполимеризуется (расщепляется на более мелкие молекулы). Освобождаются специальные аминогруппы, которые способны связывать минеральные вещества.
Биохимическую основу нуклеации первичных зародышевых кристаллов составляет реакция образования комплекса между коллагеном, АТФ, кальцием, хондроитинсульфатом.
К факторам, контролирующим кристаллообразование на волокнах коллагена, относится также пирофосфат, который ингибирует минерализацию. В костной ткани это действие снимается неорганической пирофосфатазой. Отсутствие минерализации в других тканях, богатых коллагеном, объясняют отсутствием фермента, гидролизирующего неорганический пирофосфат
Определяющим фактором минерализации является взаимное расположение молекул тропоколлагена со смещением 1/4 длины молекул( см. лекции.»соединительная ткань»). Промежутки между молекулами тропоколлагена - центры нуклеации. В них начинается отложение сначала аморфного фосфата кальция, а затем кристаллического гидроксиапатита.
Остеоциты – зрелые непрофилирующие клетки. Они образуются из остеобластов, окруженные, « зацементированные» в в минерализованный матрикс.
Цикл ремоделирования костной ткани
Ремоделирование включает удаление старой кости- резорбцию, вслед за которой происходит синтез нового костного матрикса с последующей его минерализацией- формирование кости
СХЕМА ПРОЦЕССА РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ
. Процесс резорбции осуществляется остеокластами и мононуклеарными клетками, процесс формирования- остеобластами. Полностью костная ткань обновляется за 5-6 лет
Цикл ремоделирования сопровождается выходов в кровоток кальция и компонентов матрикса, ферментов, которые выделяются из костных клеток( см. Приложение. Лабораторная диагностика состояния костной ткани).
Современные представления о процессе минерализации
Минерализация – конечный этап образования костной ткани, которому предшествуют процессы синтеза макроэргических соединений, ферментов, белков,
ГАГ , и других органических веществ, поступление ионов Са и фосфата .
На первом этапе минерализация органической основы не происходит вследствие того, что реакционноактивные группы коллагена блокированы кислыми мукополисахаридами. На дальнейших стадиях процесса минерализации часть кислых мукополисахаридов деполимеризуется (расщепляется на более мелкие молекулы). Освобождаются специальные аминогруппы, которые способны связывать минеральные вещества.
Биохимическую основу нуклеации первичных зародышевых кристаллов составляет реакция образования комплекса между коллагеном, АТФ, кальцием, хондроитинсульфатом.
К факторам, контролирующим кристаллообразование на волокнах коллагена, относится также пирофосфат, который ингибирует минерализацию. В костной ткани это действие снимается неорганической пирофосфатазой. Отсутствие минерализации в других тканях, богатых коллагеном, объясняют отсутствием фермента, гидролизирующего неорганический пирофосфат
Определяющим фактором минерализации является взаимное расположение молекул тропоколлагена со смещением 1/4 длины молекул( см. лекции.»соединительная ткань»). Промежутки между молекулами тропоколлагена - центры нуклеации. В них начинается отложение сначала аморфного фосфата кальция, а затем кристаллического гидроксиапатита.
Кальцитриол регулирует превращение аморфного минерального вещества
в организованное кристаллическое.
ДЕЙСТВИЕ ПАРАТИРЕОИДНОГО ГОРМОНА И КАЛЬЦИТОНИНА
НА КОСТНУЮ ТКАНЬ
ПГ стимулирует активность остеокластов, которые не имеют рецепторов к ПГ. Рецепторы к ПГ располагаются на остеобластах, и после связывания с гормоном выключают их метаболическую активность.
КТ стимулирует активность остеобластов, которые тоже не имеют рецепторов к КТ.
Рецепторы к КТ располагаются на остеокластах , и после связывания с гормоном выключают их метаболическую активность.
Действие ПГ на костную ткань
Инсулиноподобный фактор
П
Г
——> R остеобласта
—секреция роста ( ИФР-1)
(G-белок)
Цитокины
интерлейкин-1
гранулоцитарно- макрофагальный
R остеобласта
колониестимулирующий
фактор
Увеличение продукции компонентов
органического матрикса
активация остеокластов
возрастание кальция Са +2 происходит
через 30 -60 мин от начала секреции ПГ
Кратковременный эффект ПГ : анаболическое действие много больше катаболического |
Перекрестное действие ПГ и КТ
ПГ (-)остеобласт
(+) снижение кальция в плазме
(+ )
КТ ( -) остеобласт ( + ) повышение кальция в плазме
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА МЕТАБОЛИЗМ КОСТНОЙ ТКАНИ
фактор |
действие |
Витамин С |
Гидроксилирование пролина, лизина Гидроксилирование витамина Д Стимулирует выработку коллагена мезенхимильными клетками |
Витамин К |
Образование карбоксиглутамата |
Витамин Д |
Обмен кальция и фосфата Активация метаболических процессов в остеобластахв |
Витамин А |
Регулирует образование ГАГ - сульфирование хондроитинсульфата,. дерматансульфата. Заменяет долихолилфосфат в реакциях сульфирования. |
Витамины РР, В1. В2 |
Энергетический обмен. |
Инсулин |
Анаболические эффекты, синтез белков, связанных с транспортом кальция, глюкозы, АТФ-аз |
Инсулин, СТГ. пролактин, андрогены. эстрогены |
Синтез остеоида |
АКТГ. кортизол |
Снижают синтез коллагена Снижают действие кальцитриола на синтез Са-транспортных белков в кишечнике |
ТТГ , Т3 , Т4 |
Стимулирование функции фибробластов Увеличение продукции коллагена Увеличение синтеза ГАГ |
Рg E1 |
Вызывает деминерализации. Аспирин блокирует синтез Рg. Снижает риск остеопороза. |
Цинк ( +2 ) |
Кофермент карбоангидразы |
Костные ткани полости рта.
Костная ткань альвеолярного отростка обладает высокой пластичностью и находится в состоянии непрерывного ремоделирования , процессы резорбции и остеогенеза строго сбалансированы.
Процессы непрерывной перестройки обеспечивают адаптацию костной ткани к постоянно меняющимся функциональным нагрузкам . Особенно это важно при физиологическом и ортодонтическом перемещении зубов.
Костная ткань альвеолярного отростка обладает высокой способностью к регенерации при ортодонтических воздействиях и при повреждении. После удаления зуба в альвеолу мигрируют фибробласты и развивается грубая соединительная ткань. Одновременно остеогенные клетки предшественники дифференцируются в остеобласты; начиная с 10 суток активно формируется костная ткань, заполняющая альвеолу при одновременной частичной резорбции кости ее стенок. Резорбция костной ткани альвеолы- по одной из теорий - активно проходит при прорезывании зубов.
Признаки инволюции челюстей ( остеопороз губчатого вещества и атрофия альвеолярного отростка) появляются в 30 -40 лет, в 50 -60 лет источаются стенки, а после
Потери зубов они аторофируются еще больше. Сначала происходит преобразование белков, а затем декальцинация.
По данным ВОЗ остеопоротичесие изменения выявляются у 15-50% людей старше 55 лет, при этом у 30% они настолько выражены, что могут быть причиной переломов.
Применение препаратов на основе гидроксиапатита и других солей кальция используются для восполнения дефектов челюстей после удаления патологических очагов.
Более перспективным является применение аллотрансплантанта - костного деминерализованного трансплантанта, который состоит из костного коллагена и водорастворимых белков- стимуляторов остеогенеза.
Метаболические болезни костей
Снижают прочность и массу скелета, предрасполагая к переломам
Остеопения- собирательное понятие, обозначающее аномально низкую массу костей.
Причиной остеопении могут быть остеопороз и остеомаляция
1) Остеопороз – снижение массы костей при при нормальном соотношении минеральных и остеоидных (органических) компонентов. Два основных типа остеопороза:
постклимактерический и старческий.
Постклимактерический остеопороз проявляется клинически примерно через 10 лет после менопаузы, т.е. в 60 -70 лет. Характеризуется утратой губчатого вещества кости
Старческий остеопороз встречается после 70 лет у представителей обоих полов. Происходит потеря кортикального и губчатого вещества кости
При остеопорозе концентрация кальция и фосфата, активность щелочной фосфатазы в норме. Если отклонения , то сразу следует исключить первичный остеопороз.
Остеомаляция характеризуется недостаточной минерализацией остеоида.
Главные причины остеомаляции :
- связаны с витамином Д -авитаминоз ( недостаточная инсоляция, встречается редко), нарушение всасывания , нарушение метаболизма( при заболеваниях печени, почек). резистентность к витамину Д, почечный канальцевый ацидоз, хроническая гипофосфатемия( фосфатурия).
В детском возрасте распространен рахит, связанный с дефицитов витамина Д.
Недостаток витамина Д снижение синтеза кальций переносящего белка в кишечнике - низкий уровень кальция в крови - выделение ПГ – резорбция костной ткани, уровень кальция нормализуется, фосфат выделяется уровне кальция с мочей.
Ранний биохимический признак развития рахита – при нормальном уровне кальция отмечается гипофосфатемия. |