- •НУКЛЕОПРОТЕИНЫ
- •Внешний обмен нуклеопротеинов
- •Обмен пуриновых оснований
- •Строение пуриновых оснований
- •Синтез пуриновых оснований и нуклеотидов
- •Синтез АТФ и ГТФ
- •Регуляция синтеза пуринов
- •Распад пуриновых оснований
- •Реутилизация пуриновых оснований
- •Нарушение обмена пуриновых оснований
- •Подагра
- •Мочекаменная болезнь
- •Синдром Леша-Нихана
- •Обмен пиримидиновых оснований
- •Строение пиримидиновых оснований
- •Синтез пиримидиновых оснований и нуклеотидов
- •Синтез УТФ и ЦТФ
- •Синтез ТТФ и дезоксирибонуклеотидов
- •Регуляция синтеза пиримидинов
- •Распад пиримидиновых оснований
- •Реутилизация пиримидиновых оснований
- •Нарушение обмена пиримидиновых оснований
7
АМФ ИМФГМФ
Инозин ГГФРТФ
Гипоксантин Гуанин
Ксантин
Мочевая кислота
Рис.10. Схематичное представление реутилизации гипоксантина и гуанина (ГГФРТФ – фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансфераза)
Сущность реутилизации заключается в присоединении к аденину, гуанину или гипоксантину рибозо-5-фосфата и образовании АМФ, ГМФ или ИМФ. Эту реакцию осуществляют соответствующие трансферазы. Наиболее характерным примером является реутилизация гипоксантина и гуанина под влиянием фермента гипоксантин- гуанин-фосфорибозил-трансферазы (ГГФРТФ) (рис.10). В качестве источника рибозo- 5 фосфата используется ФРПФ.
Нарушение обмена пуриновых оснований
Выделяют три основных нарушения обмена пуринов: подагра (хроническая гиперурикемия), мочекаменная болезнь и синдром Леша-Нихана.
Подагра
Если образование мочевой кислоты в организме превышает ее выведение, то развивается состояние называемое гиперурикемия. Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о наличии подагры. В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия. Растворимость уратов в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме образуются кристаллы. Они откладываются в мягких тканях, суставах, образуя тофусы – подагрические узлы в мелких суставах, сухожилиях, хрящах, коже. Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, однако, фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо. В конце концов, это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит. В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.
Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20 : 1.
Длительное время подагру считали «болезнью гурманов», однако в настоящее время внимание исследователей переместилось к изменению активности ферментов метаболизма пуринов:
•увеличение активности ФРПФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов
•уменьшение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (ГГФРТФ) – из-за этого ФРПФ не используется в связывании азотистых основа-
8
ний, а уходит в первую реакцию синтеза пуринов. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.
Оба этих нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой.
Лечение подагры сводится к снижению поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшению ее образования в организме. Это подразумевает соблюдение строжайшей диеты на протяжении весьма длительного времени, исключения из рациона продуктов, содержащих много пуриновых оснований – кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. К лекарственным средствам лечения
|
|
ОН |
|
|
|
|
Ксантин- |
|
|
ОН |
|
|
|
|
подагры относят аллопуринол, по струк- |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
туре схожий с гипоксантином. Ксанти- |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
оксидаза |
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ноксидаза окисляет аллопуринол в аллок- |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
сантин, а последний остается прочно свя- |
|
|
|
|
|
|
NН |
О2 |
|
|
|
|
|
NН |
||||||||||
N |
|
|
ОН |
N |
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
Аллопуринол |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
занным с ферментом и подавляет его ак- |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
тивность. Происходит, образно говоря, самоубийственное ингибирование. Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, а гипоксантин и ксантин лучше растворимы в воде, и они более легко выводятся из организма с мочой.
Кроме аллопуринола используют препараты, увеличивающие выведение мочевой кислоты почками – антуран, цинхофен.
Мочекаменная болезнь
Мочекаменная болезнь заключается в образовании кристаллов (камней) в мочевыводящих путях. Вообще кристаллы могут иметь различную природу: 70-75% больных мочекаменной болезнью имеют камни щавелевой кислоты (оксалаты), 15% – мочевой кислоты, 10% – кальций-фосфатные, карбонатные, цистиновые камни.
Примерно у половины больных подагрой в мочевыводящих путях откладываются мочевые камни. Особенно они представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов с мочой. Особенно возрастает количество камней при закислении мочи в результате питания животной пищей, которая со-
|
|
|
О |
|
|
|
|
|
|
ОН |
|
|
|
|
держит большое количество неорга- |
|||||||||||
|
|
|
рН 5,75 |
|
|
|
|
|
нических кислот и |
является |
«ки- |
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
NН |
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|||||||
|
HN |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
слой». Дело в том, |
что при |
ней- |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
О |
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
ОН |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
тральных и щелочных значениях рН |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
NН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NН |
|
|||||
|
|
|
NН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
||||||||
О |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ОН |
|
|
|
|
|
мочевая кислота находятся в форме |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
Кетоформа |
|
|
|
|
Енольная форма |
уратов (енольная форма), а при сни- |
||||||||||||||||||||
мочевой кислоты |
|
|
|
|
мочевой кислоты |
жении рН до 5,75 переходят в кето- |
форму мочевой кислоты, которая в 17 раз хуже растворима по сравнению с ее солями. Учитывая, что даже нормальная рН мочи лежит в диапазоне 5,3-6,5 легко представить, сколько мочевой кислоты способно кристаллизоваться в почечных канальцах.
Лечение заболевания, как при подагре сводится к ограничению поступления пуриновых оснований и предовращению образования мочевой кислоты. В дополнение рекомендуется растительная диета, приводящая к защелачиванию мочи, что увеличивает долю более растворимых в воде уратов.