5. Вспомогательные материалы по теме:

Первый тип иммунодефицита был описан Брутоном в 1952 г. За последующие десятилетия идентифицировано более 50 вариантов различных первичных иммунодефицитов (ПИД). Как правило, это генетически детерминированные моногенные заболевания, передающиеся как аутосомно-рецессивный (АР) или Х-сцепленyый признак, встречается и аутосомно-доминантный тип наследования (дефицит ингибитора С₁), а при некоторых из них генетика не ясна. В большинстве случаев диагностика ПИД является педиатрической проблемой, хотя при некоторых ПИД явная манифестация может иметь выражение в подростковом или взрослом возрасте.

Исходя из современных представлений о структуре и функции лимфоидной ткани, все дефициты могут быть разделены на три основные группы — дефициты клеточного звена иммунитета, дефициты гуморального звена и комбинированные ИДС — это дефициты специфического характера. Следует различать дефициты неспецифического характера, связанные с дефектами фагоцитов и системы комплемента. Подобное разделение ИДС условно, т.к. трудно представить наличие дефицита клеточного звена иммунитета без комбинации его с нарушениями гуморального или фагоцитарного звена и наоборот. Однако такое деление, учитывающее дефект ведущего звена иммунитета, безусловно, себя оправдывает в клинике.

Классификация первичных иммунодефицитов (ПИД):

I. По уровню нарушения и локализации дефекта:

1. Недостаточность лимфоидной системы:

• В-клеточного звена иммунитета и АТ

• Т-клеточного звена иммунитета

• Комбинированная недостаточность обоих звеньев

2. Дефекты фагоцитоза.

3. Дефекты факторов комплемента.

4. Комбинированные ИД, включающие недостаточность нескольких звеньев ИС и стволовых клеток.

По данным литературы чертами, характеризующими ПИД, являются: частота развития рецидивирующих инфекций, осложняющихся пневмонией, менингитом, сепсисом, язвенно-некротическими поражениями кишечника с диареей и общим отставанием в физическом развитии. Местные воспалительные процессы отличаются при этом преобладанием альтеративных или продуктивных изменений с развитием некрозов, гангрены или гранулем в органах, сообщающихся с внешней средой, что способствует необычным по тяжести осложнениям и генерализации процесса. У детей наблюдаются нарушения кроветворения, а также лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Характерно наличие разнообразных кожных повреждений — экземы, эксфолиативного дерматита, аллопеций, а также артритов, гепатоспленомегалии, лимфаденопатии.

Клиническая картина комбинированного иммунодефицита или тяжелой комбинированной недостаточности (ТКИН или SCID) достаточно характерна. Основные симптомы проявляются в первые месяцы жизни и включают тяжелый персистирующий полиорганный потенциально смертельный инфекционный процесс с тяжелым отставанием в физическом развитии. В качестве инфекционного агента выступают низковирулентные условнопатогенные микроорганизмы, такие как кандида, Pneumocystis carinii, цитомегаловирус, BCG-инфекция. Иммунологически такие больные характеризуются глубокими нарушениями клеточного и гуморального иммунитета, часто (но не всегда) проявляющимися лимфопенией, в особенности Т-лимфоцитов.

Изолированный блок созревания всех лимфоидных клеток при сохранности других гемопоэтических линий определяется как швейцарский тип ТКИН (лимфопеническая агаммаглобулинемия, тимическая алимфоплазия, врожденная тимическая дисплазия), проявляющийся Т- и В-алимфоцитозом с агаммаглобулинемией. Заболевание наследуется как АР или сцепленный с полом признак (75% больных — мальчики). При АР формах наследования, по крайне мере у 50% больных, обнаруживается недостаточность аденозиндезаминазы (АДА). АДА — фермент, катализирующий дезаминирование аденозина и дезоксиаденозина, преобразующий их в инозин и дезоксинозин соответственно. Оба эти соединения полностью распадаются до мочевой кислоты. Субстраты АДА накапливаются в клетках и биологических жидкостях. Лимфоциты, в отличие от других клеток крови, способны фосфорилировать дезоксиаденозин (d-А), преобразуя его в d-А-моно и d-А-трифосфаты. Считается, что именно d-А является основной субстанцией, ответственной за развитие иммунного дефицита: d-АТФ подавляет активность рибонуклеотидредуктазы, которая регулирует синтез ДНК в лимфоцитах. Дезоксиаденозиннуклеозиды подавляют трансформацию лимфоцитов человека, но не влияют на синтез ДНК в нормальных клетках, В-лимфоциты менее чувствительны. Этим объясняется существование таких форм иммунной недостаточности, при которых в крови больных обнаруживается нормальное количество В-лимфоцитов и иммуноглобулинов, несмотря на наличие дефицита АДА. Одним из механизмов подавления бластной трансформации лимфоцитов у больных является накопление в них циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Ретикулярная дисгенезия — дефект созревания всех лимфоидных и миелоидных клеток (эритроцитарный и мегакариоцитраные ростки не затронуты). Причина заболевания не ясна. Течение инфекционного процесса молниеносное, быстро приводящее к смерти.

Синдром Вискотта-Олдрича — характеризуется триадой: экземой, тромбоцитопенией и инфекционными осложнениями. Тип наследования — сцепленный с полом, рецессивный. Болеют только мальчики, редко дети достигают возраста 10 лет. К летальному исходу приводят инфекции, геморрагии или злокачественные лимфомы.

ИДС с недостаточностью клеточных иммунных реакций.

Недостаточность Т-системы лимфоцитов характеризуется особым спектром инфекционных агентов, провоцирующих заболевание. Среди этих агентов преобладают:

1) бактерии: микобактерии туберкулеза и других типов, листерии, эшерихии, сальмонеллы, серрация

2) вирусы: герпеса, Эпштейна-Барр, ротавирусы, аденовирусы, энтеровирусы, респираторный синцитиальный (РС-вирус) и вирус парагриппа

3) простейшие: пневмоцисты, токсоплазмы, криптоспоридиум

4) грибы: кандида, криптококки, нокардия.

Т-клеточной недостаточности не свойственно снижение резистентности к кокковой флоре (если не присоединяется недостаточность В-лимфоцитов). Более часты вирусные, паразитарные, грибковые инфекции.

Синдром Ди Джорджи (DiGeorge), синдром глоточного кармана. Врожденное отсутствие вилочковой железы и паращитовидных желез описано Ди Джорджем в 1965 г. Заболевание обусловлено нарушением эмбриональной дифференцировки эпителия в области 3-го и 4-го глоточного карманов и проявляется аномалиями строения тимуса, лица, сердца, паращитовидных желез с гипокальциемией, судорогами и др. У большинства пациентов в локусе 22q11.2 обранужены микроделеции ДНК. К развитию синдрома Ди Джорджи также приводят и мутации генов хромосомы 11p13. Иммунодефицит при этом синдроме связан с отсутствием или гипоплазией тимуса, т.е. сужением плацдарма созревания Т-лимфоцитов, и бывает различной степени тяжести.

Клиническая характеристика синдрома Ди Джорджи.

Типичные черты лица: гипертелоризм, антимонголоидный разрез глазных щелей, микрогнатия, низко расположенные уши. У новорожденных отмечаются гипокальциемические судороги. В некоторых случаях описаны расщепление язычка, врожденные пороки сердца и крупных сосудов (общий артериальный ствол, двойная дуга аорты, декстракардия, неправильное отхождение вен и т.д.), атрезия пищевода, аплазия щитовидной желез (атиреоз, гипотиреоз), нефрокальциноз. Дети отстают в общем физическом развитии. Особенно выраженные аномалии не совместимы с жизнью. Если дети переживают период новорожденности, они страдают от генерализованных инфекций — наблюдаются хронические риниты, пневмонии, абсцессы, грибковая инфекция. Отмечаются слабость, отсутствие аппетита. Смерть может наступить внезапно в первые два года жизни.

Биохимически выявляются гипокальциемия и гиперфосфатемия, иммунологическими методами — нарушение трансформации лимфоцитов под влиянием ФГА и антигенов (снижена функциональная активность лимфоцитов), снижение количества Т-клеток (наблюдается у 1/5 больных). Нарушения гуморального иммунитета отсутствуют (уровень иммуноглобулинов может быть снижен или нормальным при повышенном количестве В-клеток), в ряде случаев наблюдается повышение уровня IgЕ. Причинами этого явления могут быть отсутствие регуляторных Т-клеток и нарушение механизма обратной связи при переключении синтеза Ig.

Алимфоцитоз (лимфоцитарная дисгенезия, синдром Незелофа, французский тип иммунодефицита) — наследственная недостаточность иммунитета, которая характеризуется отсутствием клеточных реакций иммунологической защиты. Типична количественная и качественная недостаточность Т-лимфоцитов при нормальном содержании иммуноглобулинов в плазме крови.

Впервые описана C.Nezelof и соавт. в 1964 г. Наследуется по АР типу и проявляется в первые недели и месяцы жизни. Отмечаются задержка развития ребенка, затяжной септический процесс с гнойными очагами в коже, легких и других органах, нередко развивается грибковый сепсис. В периферической крови определяется крайне низкое содержание лимфоцитов, значительное уменьшение числа Т-клеток, при этом соотношение CD⁴⁺/CD⁸⁺ сохраняется в пределах нормы. Резко угнетена реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ), слабо выражена реакция ГЗТ. Содержание иммуноглобулинов всех классов в периферической крови в пределах нормы или незначительно снижено, способность к образованию антител сохранена. В большинстве случаев заболевание имеет летальный исход. При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются гипоплазия или атрофия вилочковой железы и лимфатических узлов.

ИДС с недостаточностью гуморальных иммунных реакций.

Сцепленная с полом агаммаглобулинемия у детей, или сидром Брутона. Тип наследования «классической» формы — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Заболевание наблюдается только у мальчиков. Дети с врожденной гипогаммаглобулинемией могут удовлетворительно развиваться до 2–3 лет, хотя у них часто наблюдаются ранние проявления заболевания в первые месяцы или на первом году жизни.

При этом заболевании снижена резистентность организма к стафилококку, стрептококку, пневмококку, а также к некоторым грамотрицательным микроорганизмам (кишечной палочке, сальмонеллам, протею, ксебсиелле), часто наблюдаются грибковые заболевания, а также паразитарные (пневмоцистные) пневмонии. Дети часто болеют рецидивирующими пневмониями, отитом, пиодермией, которые нередко приводят к развитию сепсиса. Низкая сопротивляемость к бактериальным инфекциям не сочетается со снижением резистентности к вирусам. Некоторые вирусные заболевания (краснуха, корь, вирусный гепатит) у них протекают даже легче, чем у детей с сохраненной иммунологической реактивностью.

Общее содержание гамма-глобулина в крови ребенка составляет менее 2 г/л. Особенно резко снижено содержание IgG и IgА. При антигенной стимуляции (например, при вакцинации АКДС) отсутствует нарастание титров соответствующих антител. Показатели, характеризующие клеточный иммунитет, не отличаются от таковых в норме. Отмечено уменьшение или отсутствие лимфоцитов и плазмоцитов в костном мозге, последние не содержатся в лимфатических узлах и селезенке. Прогноз по сравнению с другими ИДС относительно благоприятный. Пациенты обычно достигают возраста 20 лет. Продолжительность жизни во многом зависит от тяжело протекающих вирусных инфекций (полиомиелита, энтеровирусная), а также от лимфоретикулярных опухолей (около 6 % случаев).

Синдром атаксии-телеангиоэктазии (Луи-Барр). Характеризуется сочетанием атаксии и других неврологических отклонений с телеангиоэктатическими изменениями сосудов склер и лица и с иммунологической недостаточностью. Патогенетическая взаимосвязь этих проявлений не ясна.

АР тип наследования.

Признаки: атаксия, телеангиоэктазии, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, уменьшение или отсутствие IgА. Заболевание начинается в раннем детстве и проявляется в первую очередь мозжечковой атаксией. Отмечаются качание головы и туловища, нарушение походки, тремор и хореоатетоз. Характерным изменением глаз являются нарушение движения глазного яблока и косоглазие. В возрасте от 2 до 6 лет появляются телеангиоэктазии на конъюнктиве и открытых участках тела, слизистой мягкого и твердого неба. Важным признаком являются хронические респираторные инфекции (синуситы и пневмонии). У больных часто развиваются злокачественные новообразования, причем в 10–30% поражается лимфоретикулярная система.

Вторичные иммунодефициты (ВИД) — формируются в постнатальном периоде вследствие эндо- и экзогенных воздействий на нормальную иммунную систему, не имеют наследственной природы

Классификация вторичных иммунодефицитов (ВИД):

1. По типу:

1. Нарушения Т-клеточного звена

2. Нарушения гуморального (В-звена)

3. Нарушения эффекторных факторов

4. Комбинированные дефекты

2. По течению:

1. Острый ИД

2. Хронический ИД

3. По распространенности:

3.1. компенсированная форма

3.2. субкомпенсированная форма

3.3. декомпенсированная форма

4. По течению:

1. ИД с преимущественным поражением местных иммунных механизмов (слизистой, кожи и др.), т.н. «местный» ИД;

2. системный ИД.

5. По тяжести: обусловлено степенью клинических проявлений и уровнем отклонения показателей иммунограммы от среднестатистических норм.

1. легкий;

2. среднетяжелый;

3. тяжелый.

Клиническая классификация ВИЧ-инфекции, предложенная ВОЗ, 1991:

Клиническая стадия 1:

— бессимптомная;

— персистирующая генерализованная лимфаденопатия.

Клиническая стадия 2 (слабовыраженная; ранние признаки):

— снижение массы тела менее чем на 10%;

— малые кожно-слизистые проявления (онихомикоз или дерматомикоз, непродолжительная инфекция herpes simplex (zoster), остроконечные кондиломы, контагиозный моллюск, вульгарные бородавки, стафилококковые или стрептококковые фолликулиты, импетиго, эктима, себорейный и аллергический дерматиты, псориаз, папулезная сыпь, изъязвления в полости рта, кариес зубов и др.);

— рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей.

Клиническая стадия 3 (умеренно выраженная, «промежуточные» признаки):

— потеря веса более 10% массы тела;

— необъяснимая хроническая диарея более 1 мес;

— необъяснимая пролонгированная лихорадка более 1 мес;

— оральный кандидоз;

— «волосатая» лейкоплакия;

— повторный или диссеминированный опоясывающий лишай;

— локализованная форма саркомы Капоши;

— легочный туберкулез;

— периферическая нейропатия;

— тяжелые рецидивирующие бактериальные инфекции.

Клиническая стадия 4 (выраженная, поздние признаки):

— пневмоцистная пневмония;

— токсоплазмоз головного мозга;

— криптоспородиоз с диареей более 1 мес;

— кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или лёгких;

— экстрапульмональный криптококкоз;

— диссеминированный эндемичный микоз (гистоплазмоз, кокцидиоидоз, аспергиллез);

— цитомегаловирусная инфекция органов, кроме печени, селезенки или лимфатических узлов;

— инфекция, вызываемая вирусом простого герпеса, с кожно-слизистыми (более 1 мес) или висцеральными (любой продолжительности) по­ражениями;

— прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

— атипичный диссеминированный микобактериоз;

— внелегочный туберкулез;

— нетифоидная сальмонеллезная септицемия;

— лимфома;

— диссеминированная саркома Капоши;

— ВИЧ-энцефалопатия;

— ВИЧ-кахексия.