6 курс / Неонатология / Пороки_развития_и_наследственные_заболевания_нервной_системы_у_детей

рецессивный с низкой пенетрантностью патологического гена. Чаще болеют мальчики, большинство случаев спорадические.

Патогенез, Патоморфология: Патологоанатомически демиелинизирующая лейкодистрофия ,увеличение массы головного мозга, диффузная демиелинизация и образование полостей в белом веществе. На фоне диффузной демиелинизации в отростках астроцитов обнаруживаются эозинофильные включения – волокна Розенталя. Микроскопическое исследование мозга выявляет наличие большого количества волокон Розенталя вокруг кровеносных сосудов. Волокна Розенталя -

это округлые, овальные или клубочкообразные плотные осмофильные тельца,

расположенные в цитоплазме увеличенных астроцитов. Считается, что их образование инициируется мощным окислением. В клетках содержаться белки стресса, такие как a- B-кристаллин и HSP27. Кристаллины – чрезвычайно крупные белки, обычно секретируемые в хрусталике глаза и здоровых астроцитах. При болезни Александера они формируют нерастворимые агрегаты астроцитов. До настоящего времени не обнаружено нарушений при кодировании гена для a-B-кристаллина. Волокна Розенталя в меньшем количестве встречаются при разнообразных состояниях,

связанных с астроцитарной реактивностью или неоплазией. Эти волокна неспецифичны и встречаются при других врожденных и наследственных заболеваниях, в частности при туберозном склерозе и болезни Альцгеймера.

Клиника : Различают раннюю детскую, ювенильную и взрослую формы. При ранней детской форме, которая начинается между 1м и 2м годом жизни, клиническая картина характеризуется задержкой психического развития, макроцефалией, спастическим тетрапарезом, эпилептическими припадками и реже хореоатетозом. Заболевание быстро прогрессирует, и дети редко доживают до 5-6лет.

При ювенильной форме характерно наличие бульбарных симптомов. У взрослых доминирует псевдобульбарный паралич и атаксия. Подавляющее большинство случаев инфантильной и подростковых форм болезни Александера – единичные,

поэтому остаются некоторые сомнения относительно генетической детерминированности этого состояния

Течение, Прогноз : Аутосомно-рецессивный тип передачи.

251

Диагностика: Диагноз обычно зависит от микроскопической картины мозга, поэтому наиболее точно он может быть подтвержден результатами биопсии. Лабораторно:

волокна Розенталя (гомогенные эозинофильные массы, формирующие удлинённые узкие волокна до 30 мкм длиной) рассеяны повсюду в коре и белом веществе мозга,

наиболее многочисленны периваскулярно и в субэпендимальных областях.

МРТ является методом исследования у детей с подозрением на лейкодистрофию. Она выявляет увеличение перивентрикулярного сигнала, отражающего диффузное снижениеплотности белого вещества и огромные кисты, наиболее выраженные в лобных отделах и перивентрикулярно. Результатом генерализованной церебральной атрофии является расширение боковых желудочков (гидроцефалияex vacuo).

Локализация патологического очага коррелирует с областями, где происхоит накопление волокон Розенталя.

Анализы крови, мочи и СМЖ не изменены. на ЭЭГ регистрируется медленные волны в лобных отведениях. Специфические методы диагностики не разработаны.

Лечение симптоматическое.

Болезнь Краббе - наследуемая энцефалопатия детского возраста с быстро прогрессирующей церебральной дегенерацией, демиелинизацией, проявляющаяся повышением мышечного тонуса, приступами гиперпирексии и нарушениями интеллекта. Обычно дебютирует в возрасте 3-6 мес.

МКБ-10 • E75.2 Другие сфинголипидозы

Синонимы: Лейкодистрофия глобоидноклеточная, Краббе–Бенеке болезнь , Краббе глобоидноклеточная лейкодистрофия , Краббе диффузный инфантильный склероз,

шаровидная лейкодистрофия

Этиология:

Ген, кодирующий галактозилцереброзидазу, картирован на хромосоме 14 (14q23.3- q32). Его удалось клонировать, врезультате описано более 40 мутаций. Они включают делецию различных участков и несколько точковых мутаций. Существует обратная корреляция между остатками активной галактозилцереброзидазы и выраженностью клинических проявлений. Однако, как и в случаях адренолейкодистрофий и

252

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/

некоторых нарушений лизосомальных функций, описана внутрисемейная вариабельность клинических проявлений, например у сибсов с одной генетической мутацией. Факторы,ответственные за подобную вариабельность, остаются неизвестными. В изученных случаях обнаружена недостаточность галактозилцерамид-

галактозидазы , что приводит к накоплению галактозилсфингозина в мозге,

периферических нервах, почках, выраженному астроцитарному глиозу, инфильтрации белого вещества мозга характерными многоядерными клетками, демиелинизации.

Патогенез, Патоморфология.: На аутопсии отмечается диффузная демиелинизация белого вещества большого мозга, мозжечка, спинного мозга и пирамидных путей. В

наименьшей степени поражаются субкортикальные дугообразные волокна. Кроме того, почти полностью исчезает олигоденроглия.

В участках недавно подвергшихся демиелинизации, видны мононуклеарные эпителиоидные клетки и гигантские мультинуклеарные глобоидные клетки,

расположенные вокруг мелких сосудов. Глобоидные клетки предположительно происходят из адвентиции мелких сосудов; они могут происходить из микроглии при накоплении фагоцитированных продуктов из аномального миелина. Название шаровидной клетка получила благодаря шаровидным раздутым многоядерным тельцам, обнаруженным в базальных ганглиях, ядрах варолиева моста и белом веществе головного мозга. Шаровидные клетки отличаются кружевовидной розового цвета цитоплазмой (при окрашивании гематоксилин-эозином) и рельефным окрашиванием внутриклеточного материала при PAS-peакции. Патологические изменения почти полностью ограничены белым веществом нервной ткани.

Гистохимические реакции препаратов, богатых глобоидно-клеточной фракцией,

полученной в результате центрифугирования, обнаруживают протеинсодержащий цереброзид, находящийся в клетках в виде включений.

Возникновение глобоидных клеток, возможно, стимулируется выходом цереброзида из миелина, так как прямой клеточный ответ может быть вызван экспериментально у животных при интрацеребральном введении естественного или синтетического

253

цереброзида.

Небольшие скопления глобоидных клеток встречаются при некотрых дегенеративных болезнях миелина, и отличить проявления болезни Краббе можно не столько по клеточным элементам, сколько по их огромному количеству. При ультраструктурном исследовании выявляются внутри- и внеклеточные кристаллические включения, более заметные среди тех глобоидных клеток, которые реагируют позитивным окрашиванием реактивом Шиффа. В периферических нервах выявляются участки демиелинизации с выраженным эндоневральным фиброзом.

При электронной микроскопии в цитоплазме леммоцитов, расположенных вокруг мелких кровеносных сосудов или в эндоневрально разрастающейся коллагеновой ткани, обнаруживаются искривленные или прямые тубулярные структуры.

Глобоидные клетки также можно найти в легких, селезенке и лимфатических узлах.

В основе биохимического дефекта данного состояния лежит нарушение галактозилцерамидазы. Галактозилцерамидазная активность снижена в ряде тканей, в

том числе в лейкоцитах, мозге, печени, селезенке и культуре фибробластов кожи. В

результате галактозилсфингозин (психозин) накапливается в мозге, периферических нервах, печени, почках. галактозил-сфингозин обладает цитотоксическим эффектом,

ингибируя функцию митохондрий и вызывая глобоидно-клеточную реакцию и разрушение олигодендроцитов. С исчезновением олиго-дендроцитов, которые осуществляют биосинтез цереброзидов, формирование миелина прекращается.

Клиника : Выделяют 3 клинические формы болезни Краббе: классическая детская форма, поздняя детская, или подростковая форма и взрослая форма.

Заболевание проявляется на 4-6м месяце жизни,

когда появляются повышенный тонус в нижних конечностях, поза децеребрационной ригидности во время крика. С 6-8 мес ребенок перестает приобретать новые и утрачивает ранее полученные

254

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/

двигательные навыки. Возникает нистагм, затем слепота вследствие атрофии зрительного нерва. К 9-12 мес развивается спастический тетрапарез с преобладанием тонуса в разгибательных группах мышц. С возрастом приступы судорог учащаются,

возникают периодические подъёмы температуры. Прогрессирующая деменция может доходить до идиотии. Для поздних стадий характерны исчезновение сухожильных рефлексов, мышечная гипотония, аспирационная пневмония. Смерть наступает, как правило, до2-летнего возраста.

В случае классической детской формы болезнь начинается остро в возрасте 3-4 лет с беспокойства, беспричинного крика, возбуждения и появления повышенной двигательной реакции в виде тонических спазмов в ответ на звук, свет и прикосновение, замедление развития, приступы гиперпирексии . Затем развивается прогрессирующая ригидность мышц. Это I стадия болезни.

Вторая (II) стадия характеризуется формированием опистотонуса с тоническим разгибанием рук и ног, утрата всех навыков, и судорог. Харктерно глубокое угнетение, а затем исчезновение глубоких рефлексов, гипоили арефлексия, приступы гиперпирексии . Вскоре можно выявить атрофию зрительных нервов и гиперакузию.

В III-терминальной стадии – ребенок становится вялым, и у него развиваются бульбарные симптомы.

Поздняя инфантильная форма: раннее развитие амавроза, постепенное нарушение интеллекта и движений. У незначительной части больных заболевание дебютирует позже и прогрессирует медленнее (поздняя детская форма). Характеризуется медленно нарастающим спастическим парапарезом с пирамидными знаками. На доклинической стадии могут выявляться моторная и сенсорная невропатия, гемипарез, церебеллярная атаксия, корковая слепота.

Взрослая форма встречается крайне редко. Она начинается с интеллектуальных нарушений или невропатии с более медленным прогрессированием симптомов,

описанных при поздней детской форме.

Минимальные диагностические признаки : характерная симптоматика, повышение уровней альбумина и а-глобулина в цереброспинальной жидкости, снижение

255

активности в-галактозидазы.

Течение, Прогноз : Тип наследования аутосомно-рецессивный. Ген локализован на 14q

21-q31 Сведения о больных появились в начале настоящего столетия, при этом особенно высокая частота заболеваемости была отмечена у лиц сканцинавского происхождения. Наследуется заболевание по аутосомно-рецессивному типу. Течение.

При ранней форме — смерть через несколько месяцев от начала болезни; при поздней

— прогрессирование более медленное. Смерть наступает, как правило, до2-летнего возраста.

Диагностика :

Вследствие уменьшения активности в-галактозидазы цереброзидов последние накапливаются в глобоидных клетках, содержащих огромные измененные лизосомы,

богатые в-глюкуронидазой и кислой фосфатазой. Биохимический дефект можно обнаружить при исследовании головного мозга, лейкоцитов, фибробластов кожи.

Лабораторные методы при инфантильной форме позволяют определить высокий уровень белка в СМЖ. В спинномозговой жидкости уровни альбумина и а2 –

глобулина повышены, а в2 и y-глобулина-снижены. скорость проведения по двигательным нервам снижена. При форме с поздним дебютом уровень белка и скорость проведения могут быть нормальными.

КТ-исследование выявляет увеличение плотности заднего бедра внутренней капсулы,

хвостатого ядра, таламуса и белого вещества в перивентрикулярной области.

Также уплотнена кора мозжечка и ствол.

На МРТ в Т2 режиме отмечается повышение интенсивности сигнала от пораженного белого вещества, особенно теменных долей. При поздно дебютирующей форме болезни Краббе поражение белого вещества более избирательно, затронуты главным образом перивентрикулярные области, мозолистое тело и затылочные доли.

Диагноз основывается на специфических клинических признаках глобоидно-

клеточной лейкодистрофии с прогрессирующим развитием и вовлечением периферических нервов: снижение глубоких сухожильных рефлексов, высокий уровень белка СМЖ, снижение скорости проведения по нервам. Антенатальная

256

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/

диагностика может быть проведена на основе ферментного анализа (определение уровня -галактозидазы).

Дифференциальный диагноз : метахроматическая лейкодистрофия, суданофильная лейкодистрофия, лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера, спонгиозная дегенерация мозга, другие типы лейкодистрофий и дегенеративных заболеваний нервной системы.

Другие дегенеративные состояния имеют сходную картину. GM2 – ганглиозидоз

(болезнь Тея-Сакса) может проявиться характерными изменениями сетчатки;

ювенильная амавротическая идиотия и метахроматическая лейкодистрофия начинаются позже. В случае редких прогрессирующих дегенерации серого вещества характерны судороги, возникающие раньше в течение болезни и встречающиеся с большой частотой. Значительной поражение белого вещества, определяющиеся на МРТ, а также отсутствие в плазме, лейкоцитах, фибробластах кожи галактозил-

церамидазы должны натолкнуть на мысль о болезни Краббе.

Лечение симптоматическое. Аллогенетическая трансплантация костного мозга эффективна при поздно дебютирующих формах с медленным прогрессированием .

Скорость проведения по нервам увеличивается, а уровень белка в СМЖ снижается после трансплантации гемопоэтического ростка. Введение донорских мононуклеарных клеток в СМЖ вызывает стабилизацию состояния на несколько месяцев и даже лет.

257

Лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера- редкое , медленно прогрессирующее заболевание, связанное с нарушением образования миелина. Классическая форма начинается в младенческом возрасте, болеют мальчики, так как ген заболевания наследуется X-сцепленно рецессивно и локализуется на длинном плече хромосомы

X(Xq21.2-Xq22). Пенентрантность ген высокая и в семье может быть несколько больных.

Синонимы : Суданофильная лейкодистрофия

Этиология:Заболевание обусловлено мутацией гена протеолипидного белка-PLP-ген.

Кроме самого протеолипидного белка (PLP), PLP ген также кодирует другой белок миелина – DM20; PLP и DM20-две изоформы. Это гидрофобные мембранные белки,

которые составляют приблизительно половину всего белка взрослого мозга. У

пациентов с болезнью Пелициуса-Мерцбахера было описано большое количество mis- sense-мутаций (т.е. мутаций некодирующих участков) в этом гене. Они включают точечные мутации, промежуточные делеции и вставки, а также аппаратную полную делецию гена. Такие мутации насчитываются приблизительно в 10-25% семей с болезнь. Пельциуса-мерцбахера. В большей части обследованных семей происходит дупликация PLP-гена. Они могут быть обнаружены исследованиями PLP с

258

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/

флюоресценцией in situ и гибридизацией. Болезнь Плициуса-Мерцбахера –аллельное состояние по отношению к спастической параплегии II типа, одна из Х-сцепленных форм наследственной спастической параплегии.

Патогенез, Патоморфология:

Протеолипидный белок PLP является компонентом цитоплазматической мембраны олигодендроцитов. Он обладает алгезивными свойствами, т.е. способствует образованию плотных контактов между мембраной во время закручивания цитоплазматической мембраны олигодендроцита при формированиисобственно миелиновой оболочки. Поэтому при дефекте PLP цитоплазматическая мембрана не обладает достаточной адгезивностью и сшивки между слоями миелина непрочны и быстро разрушаются.

Морфологические проявления характеризуются повсеместным распадом миелина с сохранением незначительных островков миелинизации, как правило, вокруг мелких кровеносных сосудов. диффузную демиели-низацию с относительной сохранностью белого вещества вокруг сосудов, диффузный склероз белого вещества полушарий мозжечка и областей около стенки желудочков мозга; на фоне пораженной ткани выделяются очажки ("веснушчатые"). Присутствует незначительное количество суданофильного вещества, химический анализ мозга выявляет нормальный или сниженный липидный состав. В отличие от АЛД увеличения эфиров холестерина не отмечается, так как количество суданофильного вещества в результате дегенерации остается незначительным. Аксоны в очагах демиелинизации покрыты своими липидными оболочками, которые гистохимически определяются как сфинголипиды. В

олигодендроцитах содержаться сферические пластинчатые вклюбчения в цитоплазме и многочисленные гранулы с миелином на периферии. Такая морфологическая картина предполагает, что основной дефект связан с нарушением образования миелина в результате дефекта PLP, одного из двух основных мембранных белков миелина.

Демиелинизация белого вещества носит очаговый характер: появляются суданофильные зернистые шары, по периферии очагов — диффузная пролиферация волокнистой астроглии. Отдельные зернистые шары содержат два или более ядер.

259

Характерны периваскулярное расположение очагов демиелинизации, появление периваскулярных инфильтратов, состоящих из плазматических клеток. Поражаются большие полушария, ствол, мозжечок.

Клиника :

Клиническое течение отличается от других лейкодистрофий. Заболевание начинается с первых недель или месяцев жизни (до3 мес жизни) с появляющегося непостоянным нистагмом, плавающих движений глаз и аритмичного тремора головы (подергиванием головы и кивками). В дальнейшем характерно прогрессирующее развитие симптомов

(в основном до 10-летнего возраста) с интермиттирующим течением. Харктерны периоды «затишья», т.е. остановки прогрессирования.

Постепенно присоединяются расстройства координации, нарушения речи по экстрапирамидному типу, гиперкинезы, паркинсоноподобный синдром. Со временем нарастает атрофия зрительных нервов, снижается интеллект, возникает глухота. С

возрастом темп прогрессирования симптомов уменьшается, возможны длительные стационарные периоды и ремиссии. Отдельные больные доживают до 40—45 лет.

Дети отстают в моторном развитии, постепенно теряют двигательные навыки. Позже развиваются контрактуры и спастический парез нижних конечностей, атаксия,

хореоидные движения. Движения рук неуверенные и вялые. Умственное и речевое развитие в большинстве случаев в пределах нормы.

В некоторых случаях суданофильная лейкодистрофия сочетается с атрофией коры надпочечников, при этом первыми признаками заболевания являются кожная пигментация, тошнота, рвота, выраженная общая слабость, а затем присоединяются неврологические симптомы. Коррекция эндокринных нарушений не оказывает влияния на течение неврологической симптоматики. Такие формы лейкодистрофий наследуются рецессивно, сцеплено с Х-хромосомой Средняя продолжительность жизни -16-25 лет. Известна врожденная форма болезни

Пельциуса-Мерцбахера, которая имеет раннее, возможно пренатальное начало;

заболевание быстро прогрессирует. Эта форма возникает аллельно классической форме болезни Пельциуса-Мерцбахера.

Минимальные диагностические признаки: отставание моторного развития; атаксия,

260

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/