6 курс / Неонатология / Пороки_развития_и_наследственные_заболевания_нервной_системы_у_детей

нистагм, начало заболевания в 4-6 мес.

Течение, Прогноз: Тип наследования – Х-сцепленный рецессивный. Ген локализован на Хq22 Описаны семьи и с доминантным наследованием. Болеют ею только мальчики.

Диагностика: Диагноз устанавливают при наличии семейных случаев по характерным клиническим проявлениям и данным методов нейровизуализации. Медленно прогрессирующие глазные и мозжечковые симптомы с периодами затишья, Х-

сцепленное рецессивное наследование помогают отличить болезнь Пельциуса-

Мерцбахера от других дегенеративных заболеваний. Раннее начало с отсутствием ремиссий отличает его от рассеянного склероза.

Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ) не изменена, результаты других лабораторных исследований нормальные.

Поражеие миелина определяется на МРТ. Различают 3 типа поражения:1) диффузное разрушение белого вещества обеих гемосфер и кортико-спинальных трактов; 2)

диффузное разрушение белого вещества обеих гемосфер с неизменённым кортико-

спинальным трактом; 3) реже-неоднородные изменения в белом веществе полушарий большого мозга. Существует небольшая корреляция между типом патологии на МРТ и дефектом гена.

Рестриктивный ферментный анализ геномной ДНК при проведении соответствующих исследований подтверждают диагноз и вероятно, может оказать помощь в пренатальном установлении болезни. МРТ не может быть использована для обнаружения носителей гена.

Дифференциальный диагноз : синдром Коккейна, лейкодистрофия метахроматическая

, лейкодистрофия глобоидноклеточная, другие типы лейкодистрофий и дегенеративных заболеваний нервной системы

Лечение: Эффективных методов лечения не существует.

Адренолейкодистрофия — сфинголипидоз, характеризующийся сочетанием лейкодистрофии и болезни Аддисона, при котором надпочечниковая недостаточность сочетается с дегенерацией белого вещества мозга.

261

Адреномиелоневропатия — более мягкая форма — проявляется в возрасте 15–30 лет.

Прогрессирующее наследственное заболевание , при котором поражаются надпочечники и белое вещество нервной системы.Частота составляет 10 на 100000

мальчиков.

МКБ-10 • E75 Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов • E71.3 Нарушение обмена жирных кислот

Синонимы: Зимерлинга–Кройтцфельдта болезнь, Меланодермическая лейкодистрофия

, Шильдера бронзовая болезнь, бронзовая болезнь со склерозирующим энцефаломиелитом, болезнь Аддисона-Шильдера, болезнь Зимерлинга-Крейтцфельда.

Этиология: АЛД-Х –сцепленное заболевание. Ген болезни картирован на хромосоме Хq28, он кодирует трансмембранный белок-переносчик. болеют исключительно лица мужского пола. Причиной заболевания является патология пероксисом, в результате которой происходит накопление в клетке жирных кислот с очень длинной цепью

(ЖКОДЦ), поэтому оно относится к группе пероксисомных болезней и является самым частым из них наследственным заболеванием.

•• наследственная недостаточность лигноцероил-КоА лигазы, Xq28, делеция гена ALD;

длинноцепочечных жирных кислот-КоА лигаза (ацил-активирующий фермент ацил-

КоА синтетаза длинноцепочечных жирных кислот тиокиназа)

•• Неонатальная форма адренолейкодистрофии, 12p13, ген PXR1,: мутации генов пероксинов сочетаются с долихоцефалией и другими аномалиями черепа

•• Псевдонеонатальная форма адренолейкодистрофии (недостаточность ацил-КоА оксидазы [пероксисомная пальмитоил-КоА оксидаза], , 17q25, КФ 1.3.3.6, ген ACOX, ,

клинически сходная с неонатальной формой).

Патогенез, Патоморфология: Для патологического процесса харктерны диффузная

262

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/

демиелинизация и глиоз белого вещества головного мозга. Демиелинизация менее выражена в субкортикальных волокнах. Патологический процесс охватывает затылочные и задние отделы теменных долей уже на самых ранних этапах. Частой находкой являются периваскулярно расположенные макрофаги, наполненные веществом, которое дает положительную реакцию с кислотой Шиффа. клетки надпочечников тоже страдают при АЛД. В пучковой и сетчатой зонах надпочечников клетки приобретают «раздутый» вид (клетки-баллоны). В большинстве из них видны полосатая цитоплазма и многочисленные вакуоли. Сходные липидные включения находятся в леммоцитах периферических нервов и яичках.

Патогенез повреждения ЦНС при АЛД не совсем понятен. Наличие медленно прогрессирующей взрослой формы и тяжелой детской формы АЛД в одной семье,

различные фенотипы уоднояйцевых близнецов и быстрое развитие клинических симптомов после многих лет ремиссии –все это предполагает влияние негенетических факторов, модификаторов генов или их взаимодействия на степень выраженности болезни. Повышенная секреция противовоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли и интерлейкин-1-В, астроцитами и микроглией в очагах демиелинизации у больных детей с детской формой АЛД свидетельствет о важной роли цитокинов в патогенезе болезни.

Химические исследования выявляют накопление в белом веществе жирных кислот с

«очень длинной цепью»-С22-С30 (ЖКОДЦ), особенно с линной углеродной цепью С2б, эфиров холестерина, цереброзидо, ганглиозидов. концентрация жирных кислот с очень длинной цепью повышена в культуре фибробластов и плазме.

Эти ЖКОДЦ имеют частично экзогенное происхождение, и их з-окисление в норме обычно происходит внутри пероксисом. И хотя структура пероксисом не нарушена,

вних существует биохимический белок для окисления жирных кислот. Биохимический дефект не затрагивает окисление ЖКОДЦ напрямую. Патологический ген кодирует АТФ-переносчик. Он относится к семейству транспортных систем АТФ_связывающих кассет (они называются кассетами, потому что молекула АТФ скручивается подобно кассете магнитабона). Эти белки соединяют продукты гидролиза АТФ в

263

разнообразные вещества, в том числе ацетил-коэнзимсинтетазу (СоА), путем их перемещения через цитоплазматические мембраны. В результате дефекта переносчика первый этап з-окисления жирных кислот с очень длинной цепью, а именно синтез СоА-углеродного остатка ЖКОДЦ, не происходит. Большое количесвто различных мутаций в гене, который кодирует переносчик СоА-остатка ЖКОДЦ, включая делецию и точковые мутации, определены у пациентов с совершенно разными фенотипами АЛД, и никакой корреляции между генотипом и фенотипом не обнаружено.

Клиника: Первыми и ранними симптомами АЛД являются нарушения мелкой моторики в руках (страдает почерк). Развернутая картина заболевания характеризуется прогрессирующим нарушением зрительных и интеллектуальных функций,

судорогами, мышечным тонусом спастического характера. Оно часто сопровождается адренокортикальной недостаточностью, что часто сочетается с неблагоприятным течением, быстро приводящем к смерти.

В одной и той же семье часто существуют разные фенотипы болезни, клиническая картина может значительно различаться у близких родственников. У некотрых больных течение молниеносное, в тоже время у других – оно может быть приступообразным или ремитирующим. Описано три различных фенотипа.

Церебральная форма АЛД встречается наиболее часто, она состо=авляет 48% случаев.

Адреномиелопатия обнаруживается у 25% гомозигот с АЛД. Болезнь Аддисона без неврологической патологии – в 10% случаев.

Начало церебральной формы АЛД обычно приходится на возраст 5-8 лет. Она дебютирует постепенным нарушением походки и некотрым снижением конитивных функций. Патологическая пигментация кожи, или классическая надпочечниковая недостаточность, может проявляться раньше и опережать неврологические проявления на несколько лет. В других случая атрофия надпочечников протекает асимптоматично.

В раннем дебюте заболевания могут появиться эпилептические приступы полиморфного характера, а также немотивированные приступы крика и плача.

Нарушение зрения в начале болезни обячно не возникает, а расстройства глотания,

напротив встречаются почти у каждого третьего ребенка. Развиваются спастические

264

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/

контрактуры нижних конечностей, часто имеет место атаксия. Также выявляются экстрапирамидные симптомы. Может отмечаться меланоз кожи или типичные проявления болезни Аддисона.

Адреномиелоневропатия начинается, как правило, у взрослых, и только в редких случаях клиническая картина может развиться возрасте до 21 года.

Клиническая картина адреномиелоневропатии характеризуется развивающимся спастическим парапарезом с дистальной невропатией, сопровождающейся надпочечниковой недостаточностью и гипогонадизмом. Приблизительно у половины пациентов, по данным МРТ, выявляются изменения мозга, а когнитивные функции снижены приблизительно в 40% случаев.

Болезнь Аддисона без неврологических нарушений проявляется симптомами постепенно развивающейся надпочечниковой недостаточностью.

Течение, Прогноз : Поражает преимущественно мальчиков (частота 1:20 000

рождений). Тип наследования рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой.

Диагностика : Диагноз основывается на очень высоких концентрациях в плазме ЖКОДЦ; особенно заметно повышается уровень С26-насыщенных жирных кислот, а

также увеличивается соотношение жирных кислот с длинной цепью С26 к С22 и С24.

Приблизительно 85% облигатных гетерозигот также можно выявить по повышению уровня ЖКОДЦ в плазме и культуре фибробластов. Высокая концентрация ЖКОДЦ не зависит от употребляемых в пищу продуктов и сохраняется в пробирке с плазмой при комнатной температуре до 2 нед. Повышение уровня ЖКОДЦ отмечается при некоторых других пероксисомных болезнях. Изменения белого вещества при адренолейкодистрофии хорошо выявляются при КТ и МРТ.

Таким образом, при наличии гиперпигментации кожи (особенно локтей, колен,

ягодиц), эпилептического синдрома, большой потери интеллектуальной функции для исключения адренолейкодистрофии у детей необходимым является УЗИ надпочечников, определение уровня кортизола, 17-ОКС, МРТ головного мозга, ЭЭГ,

генетическое обследование.

265

Содержание белка в ЦСЖ повышено; определяется умеренный лейкоцитоз. МРТ более информативно, чем КТ, так как выявляет различную степень поражения белого вещества. Характерны очаги повреждения, определяющиеся в начале перивентрикулярных областях заднетеменных и затылочных долей в виде высокого сигнала на Т2 –взвешенных томограммах. Затем эти очаги распространяются кпереди по мере развития болезни. Демиелинизация может сопровождаться окружающим очагом повышенной контрастности, который вероятно, отражает воспалительную реакцию. Наличие кальцификатов не характерно. МРТ иМР-спектроскопия обнаруживают изменения уже на доклинической стадии заболевания.

На ЭЭГ отмечается диффузная медленноволновая активность.

Ввызванные потенциалы (ВП)- остаются в пределах нормы даже при появлении неврологических симптомов. Нарушения ВП становятся явными, когда очаги демиелинизации достигают ствола мозга и теменно-затылочных областей. Слуховые ВП, один из наиболее чувствительных индикаторов демиелинизации ствола, изменены у облигатных носителей гена.

Экскреция с мочой гормонов надпочечников (андрогенов и кортико-стероидов)

снижена, а стимуляция адренокортикотропным гормоном не в состоянии повысить выделение 17-гидроксикортикостероидов.

Дифференциальный диагноз:	Миопатии Гипогликемия, обусловленная другими
причинами Синдром неадекватной секреции АДГ Сольтеряющая форма
адреногенитального синдрома	Отравление тяжёлыми металлами Гемохроматоз

Нейрогенная анорексия Гиперпаратиреоз.

Лечение : В настоящее время предложены разные виды лечения:диетотерапия и трансплантация костного мозга, однако эффективность их оценивается неоднозначно.

Несмотря на то что ЖКОДЦ отчасти происходят из продуктов питания, ограничение их потребления не влияет на течение заболевания. Однако диета, содержащая 20%

эруциевой кислоты (мононасыщенная 22-углеродная жирная кислота (22:1) и 80%

олеиновой кислоты, нормализует уровент С26 в плазме крови в течение месяца. Эта диета, имеющая название Лоренцо, апробирована в различных медицинских центрах,

266

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/

но ввиду изменчивости клинической картины АЛД трудно оценить её эффективность.

Существует мнение,что диета может быть эффективна, если её применять на досимптоматическом этапе у мальчиков. Другие ученые считают, чтоне представлено научных доказательств, позволяющих рекомендовать такую диету пациентам с имеющимися неврологическими нарушениями. Довольно частым осложнением трапии с помощью мала Лоренцо является тромбоцитопения.

Трансплантация костного мозга, произведенная нескольким пациентам с мягким клиническим течением заболевания, дала определенный эффект. Смертность приэтой процедуре высока – 10% , если донор является родственником, и 20-30% случаев, если донор не является родственником. Иммуносупрессанты значительного эффекта не оказывают.

При других терапевтических подходах используют ловостатин, нормализующий уровень ЖКОДЦ в плазме, и 4-фенилбутират, котрый нормализует ЖКОДЦ в мозге мышей путем активации альтернативного пути окисления ЖКОДЦ.

Заместительная терапия гормонами Активным воздействием на патогенетические механизмы всех лейкоэнцефалитов обладают средства, влияющие на обмен веществ и иммунологические реакции, прежде всего глюкокортикостероиды (глюкокортикоиды),

которые обязательно назначают при остром начале и обострениях заболевания.

Чаще всего применяют преднизолон (или триамцинолон, дексаметазон). Дозировка препаратов и схема лечения широко варьируют. Начинают обычно с суточной дозы преднизолона 0,04 — 0,06 г (40-60 мг), у тяжелых больных — с 0,08 — 0,1 г (80 — 100

мг), которую постепенно в течение 3 — 4 нед снижают до 0,005 г (5 мг).

Одна из схем лечения предусматривает назначение глюко-кортикостероидов в высоких дозах — метилпреднизолона внутривенно по 0,25 г 2 — 3 раза в день в течение 3 — 5 сут с переходом на внутримышечные инъекции по 0,08 г препарата в сутки, а затем через 5 — 10 дней — к даче преднизолона внутрь по 40 — 60 мг (10 — 12 таблеток) через день. Общая продолжительность курса лечения определяется его эффективностью и обычно не превышает 1 — 2 мес.

Лечение глюкокортикостероидами проводят на фоне препаратов калия (калия хлорид и др.). В случаях ремиттирующего течения или прогрессирования процесса можно

267

рекомендовать поддерживающие дозы глюкокортикостероидов (преднизолон по 0,015

— 0,02 г через 1 — 2 дня) на длительный срок (3 — 6 мес).

При появлении осложнений (кушингоид, кровоточивость, артериальная гипертензия)

гормоны отменяют.

Для усиления иммунодепрессивного эффекта к глюко-кортикостероидам иногда добавляют препараты цитостатиче-ского действия (циклофосфан, азатиоприн и др.) в

среднетерапевтических дозах.

Лейкодистрофия метахроматическая- одна из самых частых форм лейкодистрофий

– относится к лизосомальным болезням накопления. Болезнь заключается в накоплении сульфата цереброзида (сульфатида) в мозговой ткани, печени, почках и желчном пузыре, что и приводит в конце концов к гибели клеток. Одновременно в мозге уменьшается количество цереброзидов. Распространённость всех форм МЛД-

приблизительно 3:100000 детей. Симптомы заболеывания могут проявиться в любом возрасте.

МКБ-10 • E75.2 Другие сфинголипидозы.

Синонимы : Метахроматическая лейкоэнцефалопатия , Лейкоди-строфия Шольца-

Грйнфилда , Диффузный церебральный склероз (метахроматическая форма)

Этиология :

Заболевание возникает в основном в результате точковых мутаций гена, кодирующего арил-сульфатазу-А, который картирован на хромосоме 22 (22q13.31). Он был клонирован и изучен, и на сегодняшний день известно более 50 его мутаций.

Особенно часто встречаются 2 мутации. При одной из них происходит перенос гуанина к аденину на сплайсинговом донорском участке в начале интрона 2; при этом полностью утрачивается активность фермента. Другая часть мутация (аллель-А)

характеризуется переносом цитозина к тимидину, который заканчивается замещением лейцина пролином в аминокислоте -426. Все это приводит к тому, что фермент функционирует с 3% активностью. Эти две мутации составляют 59% генетических пореждений, вызывающих МЛД. Известны другие многочисленные (но более редкие)

268

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/

мутации гена. Они включают как точковые мутации, так и делеции.

Как правило, фенотип каждой мутации зависит от комбинации с другими мутациями,

и эти комбинации обуславливают клиническую выраженность симптомов МЛД. Иначе говоря, существует клинический полиморфизм заболевания. Среди пациентов наблюдается значительная степень фенотипических разновидностей, что предполагает влияние внешних факторов на возраст появления неврологических симптомов.

Патогенез, Патоморфология.: Диффузная демиелинизация и накопление метахроматически окрашенных гранул вне и внутри глиальных клеток, нейронах и макрофагах основные морфологические особенности этого заболевания. Феномен метахроматического окрашивания получается вследствие поглощения тканью той части спектра, которая в достаточной мере отличается от изначального цвета красителя. В результате этого возникает очевидный цветовой контраст. Изменение спектра вызвано полимеризацией красителя, в большом количестве представленным в ткани. Метахроматическое вещество почти всегда можно найти в цитоплазме нейронов, при этом тело клетки выглядит раздутым, как при GM2 – ганглиозидозе, но в меньшей степени.

При электронной микроскопии выявляются цитоплазматичекие вкелючения и изменение структуры пластинок миелина. Демиелинизация диффузна, но особенно сильно она поражает те тракты, которые миелинизируются к окончанию раннего детского возраста – в 2-3 летнем возрасте. Во всех вовлеченных в процесс областях отмечается гибель олигодендроглии. Метахроматические гранулы также находятся в почечныъ канальцах, эпителии желчных протоков, желчном пузыре, клетках островков и эпителии выводных протоков поджелудочной железы, сетчатой зоне коры надпочечников и печени.

Метахроматическое вещество является сульфатидом (сернокислым эфиром цереброзида), главным элементом гликолипидов миелина. Основным ферментным дефектом при поздней инфантильной МЛДявляется инактивируемый при повышении температуры цереброзид-сульфатазой (арилсульфатаза-А). Результатом такого дефекта становится блокирование гидролиза сульфатида с образованием

269

цереброзидов.Для его определения существует тест Остина на определение арилсульфатазы-А в амниотической жидкости, лейкоцитах, фибробластах кожи, моче.

Значительно снижается активность арилсульфатазы-А в сером и белом веществе,

почках, печени, моче, лейкоцитах и культуре фибробластов кожи, однако нельзя сказать, что активности фермента нет совсем.

Снижение активности арилсульфатазы-А до 5-10% по сравнению с обычным уровнем замечено у 20% здоровых людей. Такое, не ведущее к патолгическим изменениям снижение активности фермента вызвано гомозиготностью по аллелю псевдодефицита.

У гомозиготных по данному признаку людей состояние протекает асимптоматично,

тем не менее у некоторых на МРт выявляются повреждения белого вещества.

Реже МЛД связана с дефицитом белка-активатора цереброзид-сульфатазы, сапозина В.

Сапозины-это мелкие гликопротеины, необходимые для гидролиза сфинголипида лизосомными гидролазами. Четыре сапозина образуются при гидролитическом расщеплении одного генетического продукта, просапозина. Другие сапозины синтезируются при участии различных генов. К настоящему времени изчестны 4

различных мутации в гене сапозина-В. Клинически дефицит белка-активатора цереброзида у пациентов проявляется в виде поздней инфантильной или ювенильной формы МЛД.

Механизм, спомощью котрого накопление сульфатидов оказывает влияние на мозг,

повреждая его, до конца не выяснен. Сульфатиды откладываются в олигодендроцитах и леммоцитах; миелин также содержит избыточное количество сульфатидов.

Предположительно они нарушают нормальную молекулярную структуру миелина и способствуют его дальнейшему разрушению. Кроме того, возиожно, отложения сульфатидов несут ответственность за гибель олигодендроцитов и за повреждения нейронов.

270

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/