6 курс / Неонатология / Пороки_развития_и_наследственные_заболевания_нервной_системы_у_детей

Клиника :

Инфантильная форма Гинфильда дебютирует в период от1 года до 2 лет (поздний инфантильный тип). В качестве предвестников заболевания могут возникать необъяснимые приступы лихорадки или сильной боли в животе. Наблюдаются три стадии заболевания. К 2 годам у ребенка начинает расстраиваться походка, что обусловлено атаксией и нарушением координации. Мышечный тонус может снижаться или повышаться, начинают угасать сухожильные рефлексы. Затем появляются глазодвигательные нарушения, чаще всего косоглазие. Это I стадия болезн, которая длится 15

мес.

В дальнейшем постепенно исчезает речь,

нарастает спастика и иногда появляется крупный тремор или атетоидные движения в конечностях. Глубокие сухожильные рефлексы в

ногах снижены или полностью отсутствуют. Усиливается атксия, которая приволит к тому, что больной не может самостоятельно стоять, но может сидеть. Развиваются грубые интеллектуальные нарушения. Атрофия дисков зрительных нервов становится всё более выраженной. Эта, II стадия длится примерно 6 мес. И именно на этой стадии могут появиться судороги, которые никогда не развиваются в начале болезни.

Течение заболевания прогрессирующее. Наступает III стадия болезни – терминальная.

У больного развиваются децеребрационная ригидность и вегетативное состояние.

Смерть наступает через 6 мес – 4 года после появления патологических симптомов.

Ювенильная форма МЛД встречается реже. Впервые она описана Шольцем и названа егоименем. Неврологические симптомы появляются у детей старше 5 лет и у взрослых, течение заболевания более медленное, чем формы Гринфильда. У более

271

старших больных имеют место психоорганический синдром и судорожные припадки,

различные поведенческие нарушения, которые диагностируются как шизофрения или депрессия. Постепенно присоединяются речевые и двигательные симптомы, которые связаны с разрушением кортико-спинального и кортико-бульбарного трактов.

Типичны мозжечковые расстройства, дизартрия и (редко) экстрапирамидные симптомы. Течение медленно прогрессирующее . Больные умирают через 6-20 лет (в

зависимости от ухода) отинтеркуррентных инфекций.

Взрослая форма МЛД начинается после 15 лет и представлена нарушениями характера и поведения, а также другими психическими расстройствами. Изредка болезнь начинается как периферическая невропатия.

Различные формы с дефицитом активатора арилсульфатазы дают клиническую картину поздней инфантильной или ювенильной МЛД.

Множественный дефицит сульфатаз мукосульфатидоз) характеризуется ухудшением когнитивных функций, грубым строением лица, гепатоспленомегалией, скелетными аномалиями и ихтиозом. Это состояние является результатомдефекта в посттрансляционной модификации сульфатаз, при которой цистиновый остаток замещается формилглициновым для катализирования активных сульфатаз.

Дефектными оказываются по крайней мере 13 различных сульфатаз. У больных в мозге, печени, почках аккумулируются кислые мукополисахариды (сульфат гепарина). Экскреция с мочой мукополисахаридов повышена. Содежание белка в ЦСЖ повышено, а проведение импульса по нервам замедленно.

Минимальные диагностические признаки : прогрессирующая потеря психомоторных навыков, увеличение концентрации белка в спинномозговой жидкости, снижение концентрации проведения импульса по периферическим нервам, дефицит цереброзидсульфатазы.

Течение, Прогноз : Смерть наступает до 5 летнего возраста .Популяционная частота-

1:40 000 Тип наследования-ауцтосомно-рецессивный. Ген локализован на 22q13,31-

272

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/

qter.

Диагностика. Время появления неврологических симптомов, наличие атаксии,

спастичности наряду с угнетением сухожильных рефлексов и повышение содержание белка в ЦСЖ заставляет заподозрить МЛД. Окончательный диагноз подтверждается выраженным снижением активности арилсульфатазы в лейкоцитах и в моче. По данным дополнительных лабораторных исследований можно обнаружить: 1)

снижение скорости проведения импульса по нерву; 2) замедление слуховых вызванных потенциалов ствола мозга; 3) атонию желчного пузыря. При биопсии различных периферических нервов уже через 15 мес после появления неврологических симптомов можно найти коричневые метахроматические тельца.

Сегментарная демиелинизация периферических нервов встречается при других лейкодистрофиях, в том числе глобоидо-клеточной лейкодистрофии, болезниКанавана и иногда GM2-ганглиозидозе и болезни Шпильмейра-Фохта.

Исследование активности арилсульфатазы-А в фибробластах может использоваться для биохимической индентификации гетерозигот МЛД и множественного дефицита сульфатаз. Клетки культуры амниотической жидкости используются для пренатального диагноза.

Дополнительные исследования. В спинномозговой жидкости (СМЖ) повышен уровень белка. Из-за демиелинизации снижена скорость проведения импульса по периферическим нервам. Несмотря на грубую атрофию зрительных нервов, данные электроретино-графии нормальные в отличие от различных ювенильных амавротических идиотии. Нарушения слуховых вызванных потенциалов являются ранними доклиническими признаками болезни.

На МРТ обнаруживаются очаги демиелинизации в виде повышенного сигнала в Т2

режиме без накопления контраста. Сначала очаги располагаются в перивентрикулярных зонах и centrum semiovale, затем в мозолистом теле, внутренней капсуле и пирамидных путях. Характерно, что подкорковое белое вещество, в том числ дугообразные волокна, могут длительно оставаться интактными.

273

Дифференциальный диагноз : глобоидно-клеточная лейкодистрофия, суданофильная лейкодистрофия Пельцеуса-Мерцбахера, другие типы лейкодистрофии и дегенерации проводящих путей.

Дифференциальный диагноз заболеваний характеризующихся наличием симптома

“вишневой косточки»

Заболевание		Дополнительные симптомы
(механизм)
БМИ-ганглиозидоз (дефект фермента		Дебют на 1-м году жизни
гексаминидазы-А, накопление GM2-
ганглиозида)		Кукольные черты лица
		Мышечная гипотония
		Тугоухость
		Грубое снижение интеллекта
Сиалидоз (дефект альфанейраминидазы,		Дебют на 2-3м году жизни
накопление сиалоолигосахаридов)
		Мышечная гипотония
		Миоклонические судороги
Метахроматисекая лейкодистрофия		Дебют в первые 6 мес
(дефект арилсульфатазы – А,
накопление галактозилсульфатида)		Мышечная гипотония
		Грубое снижение интеллекта
Болезнь Нимана-Пика (дефект		Манифестация в первые 6 мес
сфингомиелиназы, накопление
сфингомиелина)		Грубые черты лица
		Изменения костей
		Гепатоспленомегалия
	274

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/

Мышечная гипотония

Тугоухость

Грубое снижение интеллекта.

Лечение : Проводят путем воздействия на липидный обмен:

1.введение недостающих факторов - переливание крови, плазмы, введение тканевых экстрактов, ферментных препаратов, витаминов;

2.введение препартов, блокирующих процессы синтеза; антагонистов фолиевой кислоты и цитостатических средств - аминоптерина, метотрексата,

алкилирующих агентов - ТиоТЭФ и др.,

3.применение препаратов, влияющих на обменные процессы (гормоны щитовидной железы, АКТГ), никотиновой кислоты, ненасыщенных жирных кислот.

4.Трансплантация костного мозга и метахроматическая лейкодистрофия

Аллотрансплантация в принципе должна помогать при любом наследственном заболевании иммунной или кроветворной системы. Примерами служат аутосомно-рецессивный остеопетроз , болезнь Гоше , метахроматическая лейкодистрофия и Х-сцепленная адренолейкодистрофия .

Опыт аллотрансплантации костного мозга при этих болезнях показал, что ее следует проводить как можно раньше, так как замена стволовых кроветворных клеток не может вылечить развивающееся со временем поражение экстрамедуллярных органов.

Метахроматическая лейкодистрофия характеризуется дефицитом арилсульфатазы A и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Субстратом фермента является гликолипид цереброзидсульфат , который входит в состав миелина . Во время заболевания цереброзидсульфат накапливается в лизосомах ,

что приводит к прогрессирующей демиелинизации нейронов.

275

Болезнь Ли (Лея) описана английским паиологоанатомом A.D.Leigh) -

наследственное заболевание из группы митохондриальных энцефаломиелопатий .

Связана с мутациями в митохондриальном геноме или X-хромосоме и обычно передается от матери.

МКБ-10 • G31.8 Другие уточнённые дегенеративные болезни нервной системы

Синонимы :Болезнь Ли, подострая некротическая энцефаломиопатия, синдром MILS

Варианты : Выявлено несколько нуклеотидных замен в мтДНК, ведущих к болезни Лея ( в гомо- и гетероплазмическом состоянии), но одновременно и к формированию других клинических фенотипов синдромов NARP, MELAS, MERRF в тех же родословных, что позволяет рассматривать болезнь Лея как финальную стадию тяжелых дефектов в синтезе АТФ.

Энцефалопатия некротизирующая подострая Лея (*256000, синдром Лея инфантильный, ) обычно развивается в возрасте до 2 лет, продолжительность жизни около 1 года. Клинически: мышечная и общая слабость, тремор, атаксия,

положительный симптом Бабински, поражения глаза (вплоть до слепоты),

гиповентиляция, молочно-кислый ацидоз.

Синдром Лея взрослых. Клинически: атаксия; спастические парезы; клонические подёргивания; возможны развёрнутые эпилептические припадки,

прогрессирующая деменция, атрофия зрительного нерва, центральная скотома.

Синдром Лея Х-сцепленный (, недостаточность одного из компонентов пируватдегидрогеназного комплекса, рецессивное).

Этиология : В ряде случаев известны врождённые дефекты энергетического обмена:

недостаточности цитохром С оксидазы, пируват дегидрогеназы , NADH

дегидрогеназы , АТФ синтетазы . В нескольких семьях в митохондриальном геноме обнаружены точечные мутации в положении 8993 гена 6-й субъединицы H+-АТФ-

синтетазы .

Патогенез, Патоморфология: В структурах ствола головного мозга (черная субстанция, красные ядра, четверохолмия, покрышка) и мозжечка (зубчатые ядра)

возникают симметричные очаги разрежения с различной степенью гибели клеток,

276

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/

явления демиелинизации. Характерно наличие спонгиозных, совершенно бесклеточных очагов или полного некроза мозговой ткани. В некоторых очагах отмечается выраженная пролиферация капилляров. В процесс часто вовлекаются подкорковые ядра, зрительные тракты, зрительный перекрест и нервы. В спинном мозге может наблюдаться потеря миелина в задних, боковых и передних столбах, в

области передних рогов — гибель нейронов, разрежение и глиоз, в периферических нервах — очаги демиелинизации.

Клиника : болезнь Ли (подострая некротическая энцефаломиопатия) чаще возникает в детстве (в том числе раннем), изредка в молодости. Редкий наследственный нейрометаболический синдром, поражающий ЦНС. В основном заболевают дети до двух лет, но бывают случаи когда болеют подростки, и даже взрослые. На сегодняшний день заболевание является неизлечимым. У синдрома множество причин, значительную роль играют мутации генов, связанных с работой митохондрий.

Для этой болезни характерны регресс психомоторного развития , эпилептические припадки , дистония , атаксия , атрофия зрительных нервов , офтальмоплегия , тремор

, пирамидные симптомы и расстройства дыхания .

Проявляется в раннем детском возрасте задержкой развития, спастическими параличами, атаксией, мышечной дистонией, эпилептическими припадками, атрофией зрительного нерва, офтальмоплегией, тугоухостью, кардиомиопатией.

Данный симптомокомплекс, характерный не только для мутаций мтДНК, но и для других групп наследственных болезней обмена (аминоацидопатии, органические ацидурии, дефекты дыхательной цепи, кодируемые ядерными генами) и некоторых экзогенных состояний (тиаминовая недостаточность, алкогольная фетопатия,

хронический алкоголизм), включает:

Задержку или нарушение психомоторного развития;

Расстройства сознания различной степени тяжести;

Респираторные аномалии (расстройства дыхательного ритма-диспноэ, апноэ);

Рвоты, дегидратацию;

Атрофию зрительных нервов, офтальмоплегию, нистагм;

277

Мозжечковые симптомы;

Спастичность или мышечную гипотонию;

У единичных больных выявлены дисфункция печени и гипертрофическая кардиомиопатия.

Возраст начала заболевания варьирует в зависимости от выраженности метаболического ацидоза, степени распространённости поражения ЦНС.

Минимальные диагностические признаки : метаболический ацидоз, атаксия, парезы,

судороги, очаговая мозговая симптоматика, разные поражения (пигментный ретинит,

кардиомиопатия, мышечная слабость).

Течение, Прогноз: Характерно злокачественное течение с быстрым (1—2 года)

летальным исходом.

Для течения заболевания характерно резкое ухудшение клинических и биохимических показателей при инфекциях. Смерть может наступить от прогрессирующей энцефалопатии, часто - при сопутствующих инфекциях и других стрессорных воздействиях на метаболизм.

Диагностика : При МР-исследованиях головного мозга выявляются типичные билатеральные очаги пониженной плотности в области ствола, таламуса, базальных ганглиев и мозжечка; аналогичные изменения находят и в спинном мозге.

Биохимические исследования обнаруживают дефекты IVили I+IV комплексов ДЦМ и лактацидоз.

В цереброспинальной жидкости и крови отмечается повышение содержания лактата.

Морфологическое исследование биоптата мышц отмечает неспецифические изменения-вариации в размере волокон, отложение липидов. При аутопсии обнаруживают демиелинизацию, некроз, глиоз, разрежение нейронов и пролиферацию капилляров в базальных ганглиях, стволе, мозжечке и коре (перечислены в порядке убывания тяжести).

Дифференциальный диагноз :

Недостаточность пируват карбоксилазы (, оксалоацетат декарбоксилаза, КФ

6.4.1.1, 11q13.4–q13.5, ген РС,). Атаксия с молочнокислым ацидозом.

Синдром NARP (от: neurogenic muscle weakness, ataxy, and retinitis pigmentosa,

278

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/

551500) развивается при дефектах митохондриальной ДНК (в т.ч. гена MTATP

АТФ синтетазы). Клинически: проявления синдрома Лея.

Недостаточность цитохром С оксидазы. Клинически: задержка развития,

хронический компенсированный метаболический ацидоз, эпизоды тяжёлого ацидоза. Лабораторно: в крови и ликворе увеличено содержание молочной кислоты, в крови уменьшено содержание бикарбоната при нормальных значениях pH.

Лечение:

При обосновании тактики лечения необходимо учитывать мультисистемный характер патологии, что требует назначения терапии, направленной на коррекцию нарушений витальных функций у больных в острых, угрожающих жизни состояниях (тяжелый лактоацидоз, кома, инсультоподобные состояния, судороги, дыхательная недостаточность).

Для выведения больных из острых состояний применяют методы интенсивной терапии и реанимации (внутривенное введение содовых растворов; средств,

улучшающих микроциркуляцию; антиоксиданотов; цитомака (цитохрома С)). Для коррекции различных нарушений (эндокринных, сердечно-сосудистых и др.)

назначают симптоматическую терапию.

Следует отметить, что применение адекватной своевременной интенсивной терапии позволяет достигнуть стабилизации состояния даже в самых тяжелых случаях.

Начиная с 80-х годов широко используют метаболические подходы к лечению расстройств окислительного фосфорилирования. При этом используется следующий набор препаратов, являющихся естественными кофакторами различных комплексов дыхательной цепи: коэнзим Q10 , филлоквинон (витамин К), аскорбат, сукцинат,

тиамин, рибофлавин, витамин Е, а также препараты, улучшающие метаболизм мышц-

карнитин и никотинамид.

Все витаминные препараты назначают в очень высоких дозировках, как при витаминзависимых состояниях.

Основной принцип терапии БДЦМ базируется на применении кофакторов КДЦ для коррекции нарушений энергетического обмена, уменьшения лактат-ацидоза,

279

предупреждения повреждения мембран митохондрий свободными радикалами.

Хронический врожденный лактат-ацидоз характеризуется постоянными повышенными уровнями лактата крови. Приотсутствии адекватной терапии указанных нарушений большинство пациентов с данной патологией умирают, у

других больных развивается задержка роста и психомоторного развития.

С целью снижения уровня лактата в сыворотке крови используют дихлорацетат натрия

(ДЦА), который активирует пируватдегидрогеназный (ПД) комплекс в различных тканях путем ингибирования ПД-киназы. Применение ДЦА при лечении хронического лактат-ацидоза вызывает постепенное снижение содержания лактата в крови с последующим поддржанием его уровней в нормальном диапазоне. При терапииДЦА наблюдается также снижение содержания лактата в ЦСЖ, так как он проникает через гемато-энцефалический барьер и повышает активность пируватдегидрогеназного комплекса в мозге. Однако точечные дозировки ДЦА для лечения хронического лактат-ацидоза не определены и варьируют от 15мг\кг массы тела через сутки до

150мг\кг массы тела каждый день у различных авторов. Точность определения нетоксичных дозировок ДЦА затруднена вследствие различных периодов полураспада данноговещества: улюдей – 30 мин, укрыс -3ч, собак-20ч, что делает невозможным перенесение результатов, полученных при работе с животными, на людей.

Инициальная доза 50 мг ДЦА на 1 кг массы тела каждые 12ч для насыщения ДЦА различных тканей и после снижения уроня лактата крови до нормы - постепенное уменьшение дозы ДЦА до минимальной – позволяет удерживать уровень лактата в пределах нормы. Назначение препарата детям в дозировке 15-200 мг\кг массы тела в сутки не сопровождается, по данным ряда авторов , побочными действиями и приводило к 20% снижению уровня лактата в крови. Сходный эффект наблюдается у взрослых придозировке 35-50 мг\кг. Положительный клинический эффект отмечен у больных с синдромом MELAS. Во избежание передозировок ДЦА, а также чрезмерной кумуляции его в различных тканях, к которой данный препарат склонен при повторных курсах лечения, используется лекарственное мониторирование.

Метаболическая терапия направлена на повышение продукции митохондриальной АТФ и , таким образом, призвана остановить клиническое прогрессирование процесса.

280

Рекомендовано к покупке и прочтению разделом по неврологии сайта https://meduniver.com/