5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Чучалин_А_Г_Респираторная_медицина_т_3_2017

Раздел 18

в15,2% случаев был кандидоз слизистых оболочек и кожи, в 7,8% — ПЦП, в 5,6% — нетуберкулезный микобактериоз и в 5,6% — ЦМВ-инфекция. Необходимыми и обязательными условиями завершения клинического исследования у каждого пациента являлись полная приверженность к лечению и контролируемый прием ПТП в течение 3 мес лечения.

На основании данного многоцентрового рандомизированного исследования было доказано, что

винтенсивной фазе химиотерапии наиболее оптимальной, эффективной и безопасной является комбинация ПТП: феназид, рифабутин, этамбутол, пиразинамид и фторхинолон (моксифлоксацин, левофлоксацин или офлоксацин) и амикацин (а при его непереносимости — протионамид). Эта комбинация ПТП позволила добиться лучших клинических результатов, быстрее нормализовать иммунный статус, прекратить выделение МБТ в 92,5% случаев и закрыть каверны в легких в 77,5%, преодолеть первичную МЛУ МБТ и предотвратить формирование вторичной МЛУ. При этом неустранимых нежелательных побочных реакций практически не выявлялось.

Вто же время комбинация ПТП без фторхинолонов позволяла добиться прекращения выделения МБТ только у 37,5% больных и закрытие каверн — у 22,5%, что было, соответственно, в 2,5 и 3,5 раза меньше, чем при комбинации ПТП с фторхинолонами.

Следовательно, проведенное многоцентровое РКИ убедительно доказало, что фторхинолоны обязательно должны использоваться в комбинации с другими ПТП для лечения больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

Полученные данные полностью соответствуют результатам многоцентрового рандомизированного исследования, представленного на XIX конференции по СПИДу (XIX International AIDS Conference)

в2012 г. в Вашингтоне, США [46, 47]. При этом особо подчеркивалось, что режимы химиотерапии туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, должны обязательно включать противотуберкулезные фторхинолоны, без которых химиотерапия этих пациентов является малоэффективной.

При сохраненной лекарственной чувствительности МБТ, отрицательных результатах микроскопии мокроты и положительной клинико-рентге- нологической динамике туберкулезного процесса переходят на фазу продолжения химиотерапии

вамбулаторных условиях противотуберкулезного диспансера, где применяют три ПТП еще в течение 9–10 мес.

При выявлении лекарственной устойчивости МБТ обязательно проводят коррекцию химиотерапии, назначают индивидуальный режим химиотерапии и по решению клинико-экспертной комиссии определяют сроки удлинения интенсивной фазы терапии на этом режиме химиотерапии.

При выявлении полирезистентности и МЛУ лечение продолжают по индивидуально подобранным режимам химиотерапии, состоящим из 5–6 ПТП, к которым сохранилась чувствительность. На новом режиме интенсивную фазу проводят при полирезистентности в течение не менее 4–6 мес, а при МЛУ — не менее 6–8 мес. При этом общий курс специфической химиотерапии продолжается в течение 14–18 мес.

Существенной проблемой в проведении эффективного (как стационарного, так и амбулаторного) курса комплексного лечения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, является дисциплинированность и приверженность больного к проводимому лечению, так как, по данным А.В. Мишиной и соавт. [5], на стационарном этапе проведения интенсивной фазы химиотерапии 82,2% пациентов в течение 2–3 мес не прерывали лечение и были привержены к нему. В основном этого удавалось добиться неоднократным объяснением пациентам тяжести их состояния по туберкулезу и по ВИЧ-инфекции, в том числе употребления наркотиков и алкогольных напитков. Но 11,8% больных продолжали постоянно употреблять наркотики и алкогольные напитки, были не привержены к лечению, самостоятельно покидали больницу, поэтому приходилось неоднократно посещать больных на дому, объяснять необходимость стационарного лечения.

На амбулаторном этапе проведения фазы продолжения лечения только 53,9% пациентов оставались привержены к продолжению контролируемого комплексного лечения, регулярно посещали противотуберкулезный диспансер для приема ПТП и центр СПИД для получения АРВП. 42,7% больных неоднократно прерывали амбулаторный этап лечения туберкулеза и ВИЧ-инфекции, что требовало постоянного посещения таких больных на дому, бесед с пациентами и их родственниками об эпидемиологической опасности для других здоровых лиц. При длительном перерыве в лечении больные нуждались в повторных госпитализациях для стационарного лечения.

После завершения основного курса лечения клиническое излечение туберкулеза было установлено в 9% случаев, значительное улучшение туберкулеза органов дыхания и внелегочной локализации — в 53,9%, прогрессирование туберкулеза — в 6,7% и летальный исход — у 30,3%.

Летальный исход был характерен в основном для больных с высокой социальной дезадаптацией, постоянным употреблением внутривенных наркотиков и алкогольных напитков и активным течением вирусных гепатитов В и С. Это вело к частым перерывам в химиотерапии туберкулеза, его прогрессированию в органах дыхания и нарастанию полиорганных внелегочных поражений, что вызывало развитие тяжелого инфекционно-ток- сического шока и летальный исход.

250

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

	В то же время данные больные практически			Список литературы
	прекращали прием АРВП, что вело к прогрес-
				См.
	сированию ВИЧ-инфекции, сопровождающемуся
	резким снижением или полным исчезновением
	СD4+-лимфоцитов в периферической крови, ане-			18.2. Заболевания легких
	мией, нарастающей кахексией, развитию других
	вторичных заболеваний и терминальной стадии			у пациентов с ВИЧ-инфекцией
	ВИЧ-инфекции, а также к летальному исходу.
	В заключение отметим, что больные тубер-			В.Ю. Мишин, А.Д. Протасов, А.В. Жестков
	кулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в силу
	своей специфической социальной дезадаптации			Заболевания легких у пациентов
	и в большинстве случаев из-за употребления нар-
	котиков и алкогольных напитков представляют			с ВИЧ-инфекцией
	определенные сложности в проведении контро-
	лируемой химиотерапии, в основном на амбу-			В стареющей популяции ВИЧ-инфициро-
	латорном этапе фазы продолжения лечения, что			ванных пациентов все большее влияние на прог-
	требует определенного времени у фтизиатра для			ноз оказывают сопутствующие заболевания.
	психологической работы с пациентом и его род-			Спектр легочных заболеваний включает типичные
	ственниками.	Определенным	положительным	осложнения ВИЧ-инфекции, такие как туберку-
	воздействием в этом плане стало бы создание для			лез, ПЦП, бактериальные пневмонии, лимфомы,
	данной категории больных туберкулезом, соче-			ЛГ, а также такие распространенные в общей
	танным с ВИЧ-инфекцией, дневных стационаров			популяции заболевания, как острый бронхит, БА,
	в районных противотуберкулезных диспансерах			ХОБЛ, рак легкого, легочный фиброз (табл. 18.1).
	с введением в штат психиатра-нарколога и кли-			В эру высокоактивной антиретровирусной тера-
	нического психолога, что существенно повысит			пии (ВААРТ) ПЦП и туберкулез стали встречаться
	приверженность к лечению таких пациентов.			реже, что привело к резкому снижению смертности
	В решении этой сложной проблемы уже на-			от заболеваний легких. На ранних стадиях ВИЧ-
	ступило время для создания отдельной группы			инфекция оказывает влияние на систему неспе-
	диспансерного	учета в противотуберкулезных		цифической защиты посредством toll-подобных
	диспансерах и разработки отчетной формы для			рецепторов, что может объяснять повышение ри-
	больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-			ска возникновения пневмонии (Morris, 2011). При
	инфекцией, что позволит качественно проводить			прогрессирующем иммунодефицитном состоянии
	эпидемиологический контроль		с мониторингом	дифференциальная диагностика должна включать
	статистических данных по эпидемиологии, лече-			большой спектр нозологических форм.
	нию и реабилитации. Эти мероприятия должны			Легочная форма саркомы Капоши и инфек-
	привести к повышению клинического излечения			ции, вызванные Toxoplasma gondii, считаются ред-
	больных туберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-			кими заболеваниями и чаще всего диагностиру-
	инфекцией, снижению контингента с лекарствен-			ются при снижении уровня CD4+-лимфоцитов
	ной устойчивостью МБТ и инвалидов по тубер-			менее 100 клеток/мкл. При снижении до уров-
	кулезу.			ня менее 50 клеток/мкл возникают проявления

Таблица 18.1. Легочные осложнения у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Инфекции	Новообразования	Другое
Pneumocystis jiroveci	Саркома Капоши	Лимфоцитарная интерстициальная
Бактерии	Неходжкинская лимфома	пневмония
S. pneumoniae	Лимфома Ходжкина	НИП
S. aureus	Рак легкого	КОП
H. influenzae		ЛГ
M. catarrhalis		ХОБЛ
P. aeruginosa		ГРБ
Rhodococcus equi		Осложнения
Nocardia asteroides		Одышка + кашель в рамках реакции
Микобактерии		гиперчувствительности
M. tuberculosis		Одышка + тахипноэ при лактацидозе
Атипичные микобактерии		Пневмония на фоне приема T-20
Другие		Инфильтраты, увеличение
ЦМВ		лимфатических узлов и/или
Aspergillus spp.		лихорадка в рамках воспалительного
Cryptococc. neoformans		синдрома восстановления
Histoplasma capsulatum		иммунитета
Toxoplasma gondii

251

Раздел 18

ЦМВ-инфекции, инвазивного аспергиллеза легких, атипичных микобактериозов и эндемичных грибковых инфекций (Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis). У пациентов с прогрессирующим иммунодефицитом легочная инфекция может распространяться и приобретать системный характер (к примеру, аспергиллезный или кандидозный сепсис). В связи с этим при уровне CD4+ менее 200 клеток/мкл показано быстрое выполнение инвазивных диагностических методов обследования.

Важен тщательный сбор анамнеза. Если пациент уже один раз перенес ПЦП, существует высокий риск повторного развития этого заболевания. У пациентов, имеющих ВИЧ-инфекцию в сочетании с ХОБЛ, могут наблюдаться инфекционные обострения данного заболевания.

Легочные симптомы и лихорадка могут развиваться в рамках воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Реакция гиперчувствительности на абакавир также может сопровождаться такими проявлениями, как одышка, кашель и фарингит, однако в настоящее время это маловероятно, если пациент проходил предварительное перед назначением абакавира HLA-типирование (Keiser, 2003). При реакции гиперчувствительности могут даже обнаруживаться легочные инфильтраты. Было отмечено, что терапия препаратом T-20 [энфувиртид (Фузеон♠)] в сочетании с курением повышает риск развития бактериальных пневмоний. В то же время одышка и тахипноэ неясной этиологии без легочных инфильтратов могут свидетельствовать о развитии лактацидоза на фоне приема нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Распространенность табакокурения среди ВИЧинфицированных пациентов выше, чем среди пациентов без ВИЧ-инфекции (Crothers, 2011). Курение способствует формированию местного иммунодефицита в легочной ткани, который характеризуется снижением уровня альвеолярных CD4+-клеток, снижением уровня цитокинов и способности лейкоцитов к фагоцитозу (Elssner, 2004). У ВИЧинфицированных курильщиков чаще встречаются не только бактериальные пневмонии и ПЦП, но и БА, ХОБЛ, рак легких (Hirschtick, 1995; Crothers, 2011). Прогноз эффективности ВААРТ в данной категории пациентов менее благоприятен (Feldman, 2006). В связи с этим одной из приоритетных задач является мотивация ВИЧ-инфицированного пациента к отказу от курения.

При опросе ВИЧ-инфицированного пациента важно выяснить, откуда прибыл пациент. Гистоплазмоз и кокцидиомикоз широко распространены в некоторых регионах США, в то время как ПЦП в этих районах будет редкостью. В Юго-Восточной Азии крайне часто встречается криптококкоз; у мигрантов из Африки и пациентов, прибывших из стран Восточной Европы, важную роль играет туберкулез.

В настоящее время имеются рекомендации по вакцинации ВИЧ-инфицированных пациентов против пневмококковой инфекции с использованием полисахаридной вакцины. Тем не менее ее польза у пациентов с уровнем CD4+ менее 200 клеток/мкл не подтверждена. В одном исследовании по применению 7-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины ее эффективность составила 74%, а в подгруппе пациентов с уровнем CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл — 86% (French, 2010). Целесообразность применения 13-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины требует изучения. Пациентам рекомендуется ежегодная вакцинация против гриппа.

Наряду с ХОБЛ наиболее частым неинфекционным сопутствующим заболеванием легких у ВИЧ-инфицированных пациентов является БА.

Всвязи с этим у ВИЧ-инфицированных пациентов с кашлем и одышкой неясной этиологии в сочетании с рецидивирующим бронхитом следует также предположить ГРБ и бронхиальную астму.

ХОБЛ наряду с пневмонией является наиболее частым легочным заболеванием у пациентов с ВИЧ-инфекцией (Crothers, 2011). Кроме того, у ВИЧ-положительных курильщиков чаще развивается эмфизема легких (Crothers, 2006), причем ВИЧ-инфицированные пациенты с ХОБЛ имеют более низкое качество жизни по сравнению с пациентами с ХОБЛ без ВИЧ-инфекции (Drummond, 2010). В исследовании, проведенном с участием потребителей инъекционных наркотиков, было установлено, что высокая вирусная нагрузка (но не иммунный статус) имеет прямую связь с развитием ХОБЛ (Drummond, 2011).

Всвязи с этим у ВИЧ-инфицированных пациентов всегда следует напрямую спрашивать о наличии симптомов ХОБЛ, а в сомнительных случаях проводить оценку ФВД. Курение в настоящее время является предиктором развития патологических симптомов со стороны дыхательных путей и ХОБЛ (Madeddu, 2013).

Легочный фиброз у ВИЧ-инфицированных пациентов встречается чаще, чем в общей популяции (Crothers, 2011). Описаны различные проявления данного заболевания (в том числе КОП, НИП, ОИП), в отдельных случаях может наблюдаться АП.

ЛИП — крайне редкая у взрослых форма пневмонии, характеризующаяся хроническим или подострым течением, рентгенологически сходная с ПЦП. В типичных случаях данное заболевание сопровождает неопластические и инфекционные (ВИЧ или вирус Эпштейна–Барр) процессы, реже встречается идиопатическая форма. Характерен CD8-доминирующий лимфоцитарный альвеолит без выделения возбудителя, при этом уровень CD4+ выше 200 клеток/мкл, уровень лактатдегидрогеназы — в пределах нормы. Для верификации диагноза часто требуется открытая биопсия легких. ЛИП считается стероид-чувствительным

252

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

заболеванием. Роль ВААРТ при этом пока остается неясной. ЛИП также может наблюдаться в рамках воспалительного синдрома восстановления иммунитета на фоне ВААРТ (Хоффман К., 2014).

Атипичный микобактериоз

Атипичные микобактериозы — это инфекции, вызываемые бактериями Mycobacterium avium complex, при которых возможно поражение легких. Несмотря на то что Mycobacterium avium complex

является наиболее частым возбудителем, существует большое количество атипичных микобактерий, вызывающих сходную картину заболевания, к примеру, M. celatum, M. kansasii, M. xenopi или M. genavense. Для Mycobacterium avium complex

бактерий характерно широкое распространение, они могут обнаруживаться в организме различных животных, в почве, воде и продуктах питания. Изоляция пациента при этом нецелесообразна.

Mycobacterium avium complex бактерии могут обнаруживаться в мокроте или кале пациентов без симптомов заболевания (колонизация), однако заболевают только пациенты с уровнем CD4+- лимфоцитов менее 50 клеток/мкл (Horsburgh, 1999).

В настоящее время в развитых странах инфицирование Mycobacterium avium complex происходит редко (Karakousis, 2004). Данная инфекция сохраняет свое значение и в настоящее время. Тем не менее, если раньше она практически всегда носила хронический диссеминированный характер и ее можно было выявить у многих истощенных пациентов, теперь она чаще всего стала локализованной и обычно встречается только при синдроме восстановления иммунитета. При этом заболевание может принимать угрожающий характер и характеризоваться проявлениями, которые никогда ранее не наблюдались.

Клиническая картина

Симптомы диссеминированной Mycobacterium avium complex инфекции являются неспецифическими. Врача должны насторожить наличие лихорадки, потеря массы тела и диарея при снижении уровня CD4+-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл, в этом случае всегда следует думать об атипичном микобактериозе; также наблюдаются боли в животе. Как уже было сказано, диссеминированная Mycobacterium avium complex инфекция сегодня стала редкостью. Намного чаще встречаются локализованные формы. К ним относятся прежде всего абсцессы лимфатических узлов, которые могут локализоваться практически повсеместно (шейные, паховые, внутриабдоминальные лимфатичесие узлы). Иногда они могут образовывать плохо заживающие свищи. Любой абсцесс, возникший на фоне ВААРТ (при тяжелом иммунодефиците), должен вызывать подозрение в отношении воз-

можной Mycobacterium avium complex инфекции. Наряду с кожными поражениями встречаются также такие локализованные формы, как остеомиелит, в частности с поражением тел позвонков, возможно воспаление суставов.

Диагностика

Диагностика диссеминированной формы

Mycobacterium avium complex инфекции затруднена. Для исследования используется венозная кровь (гемокультура). Несмотря на то что атипичные микобактерии чаще всего растут быстрее, чем микобактерии туберкулеза, до момента их культивирования и дифференцировки от туберкулезных бактерий может пройти несколько недель. При обнаружении Mycobacterium avium complex бактерий в кале, мокроте или БАЛ часто неясно, идет ли речь об инфекции, требующей лечения, или о колонизации. При отсутствии общей симптоматики в этих случаях терапию следует отменить. Это также относится к случаям обнаружения Mycobacterium kansasii (Kerbiriou, 2003).

Типичным изменением в лабораторных анализах является повышение уровня щелочной фосфатазы, поэтому ее высокий уровень при низком иммунном ответе всегда должен вызывать подозрение на наличие Mycobacterium avium complex инфекции. Кроме того, данное заболевание следует принимать во внимание при анемиях. Цитопения, в частности анемия, часто свидетельствует о поражении костного мозга.

При проведении ультразвукового исследования органов брюшной полости выявляется увеличение печени и селезенки. Часто бросается в глаза увеличение лимфатических узлов (Gordin, 1997). В рамках дифференциальной диагностики следует рассматривать внелегочный туберкулез и злокачественные лимфомы. При локализованных формах всегда должен выполняться прямой забор биологического материала. Чаще всего применяется выделение возбудителя из пунктата абсцесса.

Терапия

Mycobacterium avium complex инфекция, подтвержденная культуральным методом, требует комплексного лечения. Как и в случае с туберкулезом, монотерапии недостаточно; с 1996 г. многие врачи отдают предпочтение комбинации, содержащей макролид (кларитромицин или азитромицин), рифабутин и этамбутол (Shafran, 1996). До эры ВААРТ пациенты получали данную терапию на протяжении всей жизни. Сегодня считается, что она должна продолжаться не менее 6 мес, до повышения уровня CD4+ более 100/мкл на фоне ВААРТ (Benson, 2003).

Рифабутин должен быть отменен через несколько недель при наличии клинического улучшения в связи со значительным потенциалом межлекарственных взаимодействий. В случае с кларитромицином следует обратить внимание на

253

Раздел 18

то, что не должна быть превышена доза 2×500 мг (Chaisson, 1994; Cohn, 1999). Азитромицин и кларитромицин в комбинации с этамбутолом обладают сопоставимой эффективностью (Ward, 1998). При лечении диссеминированного заболевания должен регулярно проводиться контроль гемокультуры. Анализ должен стать отрицательным не позднее 8 нед терапии. При локализованных формах ответ на лечение должен оцениваться клинически.

Резервные лекарственные средства, такие как амикацин, хинолоны или клофазимин, применяются только в порядке исключения. При всех атипичных микобактериозах, вызванных штаммами, отличными от M. avium complex, обязательна оценка профиля резистентности. Терапия локализованных форм Mycobacterium avium complex инфекции чаще всего заканчивается при заживлении абсцесса. Обычно на это уходит несколько месяцев.

Профилактика

Согласно результатам проведенных в США крупных плацебо-контролируемых исследований по макролидам — кларитромицину и азитромицину, а также рифабутину, первичная профилактика значительно снижает заболеваемость Mycobacterium avium complex инфекцией и смертность от нее у пациентов с выраженным иммунодефицитом (Havlir, 1996; Pierce, 1996; Oldfield, 1998).

У пациентов с ограниченными вариантами ВААРТ при уровне CD4+-лимфоцитов ниже 50 клеток/мкл следует рассмотреть возможность профилактического назначения макролидного препарата. Еженедельный прием азитромицина удобен для пациента и, согласно результатам нового кохрановского анализа, может считаться методом выбора в отношении профилактики (Uthman, 2013). Первичная профилактика и поддерживающая терапия могут быть прекращены при увеличении уровня CD4+-лимфоцитов выше 100 клеток/мкл (Currier, 2000; El Sadr, 2000; Shafran, 2002; Aberg, 2003).

Легочная артериальная гипертензия

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — группа заболеваний с поражением легочных артерий, характеризующихся прогрессирующим увеличением сопротивления сосудов легких и повышением давления в малом круге кровообращения.

Это увеличивает работу сердца по нагнетанию крови в легкие, что в конечном итоге приводит к развитию правожелудочковой недостаточности и смерти.

ЛАГ — это стойкое повышение давления в артериях легких >25 мм рт.ст. при давлении заклинивания легочного ствола ≤15 мм рт.ст. (Galiè, 2009).

ЛАГ диагностируется путем катетеризации правых камер сердца, во время которой измеряется давление в легочных артериях. Манипуляция

занимает 1–2 ч. Одной из разновидностей ЛГ является связанная с ВИЧ-инфекцией ЛАГ.

Симптомы легочной артериальной гипертензии

На ранних стадиях симптомы могут быть немногочисленными или вовсе отсутствовать. В основе симптомов лежат сниженная оксигенация крови и повышенная потребность миокарда в кислороде. Начальные симптомы включают одышку при физической нагрузке, а также утомляемость и сердцебиение, возникающие на фоне стресса. Однако пациенты и врачи часто приписывают их другим патологическим состояниям, таким как ожирение, БА, тревожность (Traiger, 2007). В связи с этим ранняя диагностика ЛГ представляет значительную проблему.

По мере прогрессирования заболевания симптомы (например, одышка) становятся заметны даже в покое. Недостаточность правого желудочка может сопровождаться другими проявлениями: отеками голеней и стоп (периферические отеки), увеличением массы тела в связи с задержкой жидкости, развитием асцита, чувством дискомфорта в животе.

Классификация легочной артериальной гипертензии

ЛАГ относится к первой разновидности ЛГ, согласно действующей классификации, принятой во время IV Всемирного симпозиума по легочной артериальной гипертензии, проходившего в Дана Пойнт (Калифорния) в 2008 г. Она является модификацией первичной классификации, предложенной в 1998 г. на съезде ВОЗ в городе Эвиан во Франции, а также пересмотренной классификации, принятой во время III Всемирного симпозиума, посвященного ЛАГ, который проводился в Венеции в 2003 г.

Веноокклюзионная болезнь легких и/или капиллярный гемангиоматоз легких

Веноокклюзионная болезнь легких — очень редкое состояние, характеризующееся обширной облитерацией просвета легочных вен и венул рыхлой соединительной тканью. Прогрессирующая обструкция этих кровеносных сосудов приводит к повышению давления в легочных артериях и, как следствие, к развитию ЛАГ.

Капиллярный гемангиоматоз легких характеризуется патологическим ростом и развитием капилляров в соединительной ткани легких. Разрастание этих капилляров приводит к сдавлению кровеносных сосудов легких, что приводит к развитию ЛАГ.

Клинические проявления веноокклюзионной болезни легких и капиллярного гемангиоматоза легких сходны с таковыми при идиопатической ЛАГ. Факторы риска и сопутствующие заболевания также сходны, они включают ВИЧ-инфекцию, склеродермию, прием препаратов для подавления аппетита (Galiè, 2009).

254

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

Таблица 18.2. Клиническая классификация легочной гипертензии

1. ЛАГ

1.1.Идиопатическая

1.2.Наследственная

1.2.1.BMPR2

1.2.2.ALK1, эндоглин (c наследственной геморрагической телеангиэктазией или без нее)

1.2.3.Неизвестная

1.3.Вызванная лекарственными препаратами или токсинами

1.4.Ассоциированная с:

1.4.1.Заболеваниями соединительной ткани

1.4.2.ВИЧ-инфекцией

1.4.3.Портальной гипертензией

1.4.4.Врожденными заболеваниями сердца

1.4.5.Шистосомозом

1.4.6.Хронической гемолитической анемией

1.5.Персистирующая ЛГ новорожденных

1’. Веноокклюзионная болезнь легких и/или капиллярный гемангиоматоз легких

2. ЛГ, обусловленная заболеваниями левых отделов сердца

2.1.Систолическая дисфункция

2.2.Диастолическая дисфункция

2.3.Поражение клапанов сердца

3. ЛГ на фоне заболеваний легких и/или гипоксии

3.1.ХОБЛ

3.2.ИЗЛ

3.3.Другие заболевания легких со смешанными рестриктивными и обструктивными нарушениями

3.4.Нарушения дыхания во сне

3.5.Заболевания с альвеолярной гиповентиляцией

3.6.Длительное пребывание в условиях высокогорья

3.7.Аномалии развития

4.Хроническая тромбоэмболическая ЛГ

5.ЛГ невыясненной и/или множественной этиологии

5.1.Болезни кроветворной системы: миелопролиферативные заболевания, спленэктомия

5.2.Системные заболевания: саркоидоз, гистиоцитоз Х, ЛАМ, нейрофиброматоз, васкулит

5.3.Нарушения обмена веществ: гликогенозы, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы

5.4.Другие: обструкция опухолью, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность, требующая диализа

Примечание: ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией, составляет значительную долю причин смертности у этих пациентов (Opravil, 1997). Несмотря на то что усовершенствование терапии ВИЧинфекции привело к увеличению выживаемости, распространенность ЛАГ в этой популяции пациентов остается неизменной. Распространенность ЛАГ у пациентов с ВИЧ-инфекцией составляет 0,46% (Sitbon, 2008).

Повреждение сосудов — изменения в кровеносных сосудах легких

ЛАГ — следствие повышенного сопротивления току крови по легочным артериям, которые в норме являются сосудами низкого сопротивления. Повышение сопротивления току крови — результат изменений в кровеносных сосудах или сосудистом русле. Основные изменения в сосудах, сопряженные с ЛАГ, включают (Farber, 2004; Humbert, 2004):

•вазоконстрикцию (сужение кровеносных сосудов);

•ремоделирование стенок кровеносных сосудов легких посредством пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток;

•тромбоз in situ;

•воспаление.

Считается, что нарушение функции или повреждение эндотелиальных клеток легких стимулирует выработку вазоконстрикторов, медиаторов пролиферации и прокоагулянтов. Параллельно отмечается уменьшение выработки вазодилятаторов, медиаторов, угнетающих пролиферацию клеток, и антикоагулянтов (Farber, 2004).

Изменение концентраций этих разнообразных факторов приводит к спазму сосудов, пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток, а также к тромбозу in situ, что в результате вызывает сужение кровеносных сосудов легких и повышение давления крови.

Биологические механизмы развития легочной артериальной гипертензии

Существуют три основных биологических механизма вазоконстрикции и пролиферации клеток легочных артерий у пациентов с ЛАГ:

•эндотелиновый механизм;

•механизм, запускаемый оксидом азота (NO);

•простациклиновый механизм.

Каждый из этих механизмов является мишенью препаратов для лечения ЛАГ.

Эндотелиновый механизм

Эндотелин-1 является мощным вазоконстриктором и стимулятором пролиферации гладкомышечных клеток. Поврежденные или патологически измененные клетки эндотелия легочных артерий вырабатывают повышенное количество эндотелина-1. Для пациентов с ЛАГ характерна повышенная концентрация этого белка в плазме крови (Giaid, 1993).

Эндотелин-1 взаимодействует с двумя типами рецепторов сосудов: эндотелиновыми рецепторами типа А и B. Активация эндотелиновых рецепторов типа А приводит к спазму и пролиферации гладкомышечных клеток. Стимуляция эндотелиновых рецепторов типа B рецепторов эндотелиальных клеток, наоборот, способствует высвобождению NO и простациклина, что приводит к

255

Раздел 18

вазодилятации (Spieker, 2001). Однако активация эндотелиновых рецепторов типа B рецепторов гладкомышечных клеток легочных артерий ведет к вазоконстрикции и пролиферации этих клеток (Hoeper, 2005). В настоящее время дебаты по поводу роли эндотелиновых рецепторов типа B в развитии ЛАГ продолжаются.

Механизм, запускаемый оксидом азота

При нарушении функции эндотелиальных клеток снижается выработка NO. У пациентов с ЛАГ отмечается пониженная концентрация NOсинтетазы эндотелия, фермента, участвующего в синтезе оксида азота (II) в эндотелиальных клетках (Giaid, 1995). NO является мощным вазодилататором, ингибитором пролиферации гладкомышечных клеток и активации тромбоцитов.

NO способствует вазодилатации путем увеличения концентрации циклического гуанозинмонофосфата — молекулы, вызывающей расслабление гладкомышечных клеток, что приводит к усилению кровотока, циклический гуанозинмонофосфат при этом быстро разрушается фосфодиэстеразами. Действие последних блокируется ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа. Это повышает концентрацию циклического гуанозинмонофосфата и усиливает сосудорасширяющий эффект, в результате чего возрастает интенсивность кровотока и снижается давление в артерии.

Простациклиновый механизм

Простациклин подавляет пролиферацию и активацию тромбоцитов. Он является мощным вазодилататором. Тромбоксан А2 оказывает противоположное действие: стимулирует пролиферацию клеток сосудов, активацию тромбоцитов и вызывает вазоконстрикцию. При ЛАГ выработка тромбоксана А2 повышается, а простациклина снижается (Christman, 1992).

Функциональная классификация легочной артериальной гипертензии

Функциональная классификация ЛАГ характеризует тяжесть заболевания. Роль функциональной классификации заключается в том, что она является высоконадежным инструментом прогнозирования смертности (McLaughlin, 2004) и важным фактором при выборе лечения (Badesch, 2004).

На II Всемирном конгрессе по ЛГ, проводившемся в 1998 г., для пациентов с ЛАГ ВОЗ адаптировала классификацию симптомов сердечной недостаточности, разработанную Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией. Предложены 4 функциональных класса в зависимости от степени затруднения дыхания и ограничения физической активности пациента (табл. 18.3).

В связи с трудностями выявления ЛАГ диагноз данного заболевания иногда устанавливается на 2–3 года позже появления первых симптомов

Таблица 18.3. Функциональная классификация легочной гипертензии в соответствии с критериями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации/Всемирной организации здравоохранения

Функцио-	Описание
нальный
класс

IПациенты с ЛГ без ограничения повседневной физической активности. Обычная физическая нагрузка не вызывает одышки, усталости, боли в груди или синкопальных состояний

IIПациенты с ЛГ с незначительным ограничением повседневной физической активности. Дискомфорт в покое отсутствует, однако обычная физическая активность вызывает усиление одышки, усталость, боль в груди или синкопальные состояния

IIIПациенты с ЛГ со значительным ограничением повседневной физической активности. Дискомфорт в покое отсутствует, однако минимальная физическая активность вызывает усиление одышки, усталость, боль в груди или синкопальные состояния

IV	Пациенты с ЛГ, которые не выдерживают
	даже минимальной физической
	нагрузки и могут иметь признаки
	правожелудочковой недостаточности
	в покое. Одышка и/или усталость могут
	присутствовать в покое, выраженность
	симптомов усиливается при любой
	физической активности

(Humbert, 2006). К сожалению, большинство пациентов к этому времени уже имеют резко выраженные симптомы: до 75% с III или IV функциональным классом (Humbert, 2006).

До появления специфической терапии ЛАГ ориентировочная выживаемость с момента установления диагноза составляла около 2,8 лет (D’Alonzo, 1991). Функциональный класс коррелирует с выживаемостью. Так, выживаемость пациентов с I или II функциональным классом составляет 58,6 мес, с III — 31,5 мес, с IV — 6,0 мес (D’Alonzo, 1991). В последние десятилетия появилось несколько препаратов для лечения ЛАГ, увеличивающих выживаемость пациентов.

Поскольку функциональный класс предопределяет выживаемость, целью лечения является улучшение либо стабилизация функционального класса, т.е. предотвращение прогрессирования.

Диагностика легочной артериальной гипертензии

При наличии у пациента жалоб на утомляемость, одышку, слабость, головокружение врач должен исключить определенный набор потенци-

256

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

альных патологических состояний, способных вызывать данную симптоматику. Диагностический процесс включает определенное количество этапов. Для верификации диагноза ЛАГ необходим крайне широкий диапазон мероприятий и обследований.

Диагностический процесс включает 4 этапа: клиническое подозрение, выявление ЛГ, идентификация соответствующего клинического класса заболевания и окончательное установление диагноза ЛАГ. Необходимым диагностическим этапом является катетеризация правых отделов сердца, которая включает введение катетера в правые отделы сердца с целью прямого измерения давления в легочных артериях. В табл. 18.4 приведены этапы диагностического поиска при подозрении на ЛАГ.

Втабл. 18.5 приведены клинические признаки

иих практическое значение.

Описанные в табл. 18.5 признаки характерны для всех типов правожелудочковой недостаточности, а не только для ЛГ. ЛГ часто является диагнозом исключения при отсутствии других причин.

Следующий этап диагностического процесса — проведение ряда исследований, позволяющих выявить ЛГ. В рекомендациях по диагностике и лечению ЛАГ, созданных Европейским кардиологическим обществом и ERS (Galiè, 2009), указаны три диагностических теста, которые обычно используются на данном этапе. К ним относятся

ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки и трансторакальная эхокардиография с допплеровским исследованием.

При ЛГ может регистрироваться нормальная ЭКГ, однако могут быть выявлены следующие отклонения: синусовая тахикардия, гипертрофия правого желудочка.

О наличии ЛГ свидетельствуют следующие изменения при рентгенографии органов грудной клетки:

•дилатация центрального ствола легочной артерии;

•расширение правого желудочка;

•отсутствие сосудистого рисунка в периферических отделах (Galiè, 2009).

Спомощью трансторакальной эхокардиографии можно выявить следующие патологические изменения:

•утолщение стенки правого и левого желудочка;

•расширение правых и левых отделов сердца;

•отклонение межжелудочковой перегородки влево;

•перикардиальный выпот;

•врожденные пороки сердца.

Для исключения другой патологии правых отделов сердца используются такие методы, как:

•трансторакальная эхокардиография;

•функциональное исследование легких;

•вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия;

Таблица 18.4. Этапы диагностики легочной артериальной гипертензии

Этап диагностики	Методы диагностики
1. Подозрение на наличие ЛГ	Симптомы и физикальное обследование
	Скрининговые методы
	Случайные находки при обследовании
2. Выявление ЛГ	ЭКГ
	Рентгенография органов грудной клетки
	Трансторакальная эхокардиография с допплеровским исследованием
3. Идентификация класса ЛГ	Функциональное исследование легких и анализ газового состава артериальной
	крови
	Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких
	КТВР
	Спиральная КТ
	Ангиопульмонография
4. Установление диагноза ЛАГ	Тип
	Исследование образцов крови и иммунологические тесты
	Исследование на ВИЧ-инфекцию
	Ультразвуковое исследование органов брюшной полости
	Переносимость физической нагрузки
	Тест с 6-минутной ходьбой
	Пиковое потребление кислорода
	Гемодинамика
	Катетеризация правых отделов сердца
	Вазореактивный тест

257

Раздел 18

Таблица 18.5. Клинические признаки и их практическое значение

Клинический признак	Его клиническое значение
Усиление 2-го тона в зоне легочной	При нормальном сердцебиении выслушиваются два нормальных
артерии	тона сердца: S1 и S2. Для пациентов с ЛГ характерно усиление тона S2,
	обусловленное повышением скорости кровотока через трикуспидальный
	клапан
Пульсация яремных вен	У пациентов с ЛАГ наблюдается изменение характеристик венозного
	возврата, обусловленное повышением давления в правом предсердии
Пансистолический шум	При аускультации можно прослушать характерный шум трикуспидальной
трикуспидальной регургитации	регургитации между 1-м и 2-м тоном сердца
Диастолический шум недостаточности	При недостаточности клапана легочного ствола выслушивается
клапана легочного ствола	характерный шум, который может наблюдаться при большом количестве
	патологических состояний, в том числе при ЛГ
Правожелудочковый дополнительный	Дополнительный сердечный тон S3 (также известен как желудочковый
тон S3	ритм галопа) может свидетельствовать о правожелудочковой сердечной
	недостаточности
Сердечный толчок по левой	Свидетельствует о дилятации правого желудочка/митральной регургитации
парастернальной линии

•КТ;

•МРТ;

•ангиопульмонография;

•полисомнография.

Одним из терапевтических подходов к лечению ЛАГ является назначение блокаторов кальциевых каналов. Тем не менее применение данных препаратов допустимо только в группе пациентов, имеющих признаки вазореактивности.

Вазореактивный тест выполняется следующим образом: на фоне выполнения процедуры катетеризации правых отделов сердца пациенту вводят вазодилататоры короткого действия, такие как внутривенный эпопростенол , аденозин, ингаляционный оксид азота (Galiè, 2009). Вазореактивность оценивается по изменению показателя mPAP.

Снижение mPAP на ≥10 мм рт.ст. до уровня mPAP ≤40 мм рт.ст. в сочетании с повышенным или неизмененным показателем сердечного выброса и острой дилатацией легочных сосудов считается положительным результатом острого вазореактивного теста. Препараты, используемые для выполнения острого вазореактивного теста, указаны в табл. 18.6 (Galiè, 2009).

Пациенты с положительным острым вазореактивным тестом являются подходящими кандидатами для назначения блокаторов кальциевых каналов, которые считаются эффективными у пациентов данной группы. Однако количество па-

циентов, подходящих для данной терапии, крайне невелико. Тем не менее при наличии ответа на терапию блокаторами кальциевых каналов прогноз лучше, чем при отсутствии ответа.

Лечение легочной артериальной гипертензии

•Лечением ВИЧ-инфицированных пациентов с ЛАГ занимаются различные специалисты в области здравоохранения, в том числе кардиологи, пульмонологи, ревматологи в сотрудни-

честве с врачами-инфекционистами.

•По возможности, пациенты с ЛАГ должны быть направлены в специализированный медицинский центр. В странах, где нет специализированных центров такого типа, лечение может осуществляться в крупных больницах, в штате которых есть кардиологи и пульмонологи.

•Существует большое количество методов лечения ЛАГ. Их можно разделить на две категории: общие терапевтические стратегии и специфическое лечение. К общим терапевтическим стратегиям относится применение антикоагулянтов с целью профилактики развития тромбозов, что сопровождается снижением кровяного давления.

•Специфическое лечение данного заболевания направлено на биологические механизмы, вовлеченные в процесс развития ЛАГ; к нему относится назначение антагонистов

Таблица 18.6. Препараты, используемые для проведения острого вазореактивного теста

Препарат	Путь введения	Период	Диапазон дозa	Приростb	Длительностьc
		полувыведения
Флолан	Внутривенный	3 мин	2–12 нг/кг/мин	2 нг/кг/мин	10 мин
Аденозин	Внутривенный	5–10 с	50–350 мкг/кг/мин	50 мкг/кг/мин	2	мин
Оксид азота	Ингаляционный	15–30 с	10–20 ppm	–	5	минd

Примечание: a — начальная и максимальная доза, соответственно; b — прирост для каждого этапа; c – длительность применения на каждом этапе; d — для оксида азота используется единственный шаг в пределах диапазона доз; ppm = частей на миллион.

258

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

эндотелиновых рецепторов, ингибиторов фос-		лее агрессивным методам лечения пациентов с
фодиэстеразы 5-го типа, экзогенных анало-		ЛАГ, в том числе использование комбиниро-
гов простациклинов и простаноидов. Также		ванной терапии, которая включает прием двух
применяются	хирургические вмешательства,	или более специфических препаратов и/или
такие как баллонная предсердная септосто-		раннее начало лечения.
мия и трансплантация легких (или комплекса		В табл. 18.7 приведены основные препараты,
«сердце–легкие»). Существует тенденция к бо-		применяемые для лечения ЛАГ.
Таблица 18.7. Основные препараты, применяемые для лечения легочной артериальной гипертензии
Торговое	Показания к применению	Дозировка
название
(генерическое
название)
Трепростинил	Применяется для лечения ЛАГ у	Применяется в форме длительных подкожных инфузий,
(ремодулин )	пациентов с симптомами II–IV класса	начальная доза составляет 1,25 нг/кг/мин (или 0,625 нг/кг/
	по NYHA/ВОЗ с целью уменьшения	мин при плохой переносимости). Решение о повышении
	симптоматики, связанной	дозы должно зависеть от клинического ответа (повышение
	с физической нагрузкой	дозы на 1,25 нг/кг/мин в неделю в течение первых 4 нед,
		далее — на 2,5 нг/кг/мин в неделю)
Илопрост	Применяется для лечения ЛАГ	Ампулы по 1 мл, содержащие препарат в двух различных
(Вентавис♠)	(группа I по ВОЗ) у пациентов	концентрациях: 10 или 20 мкг/мл.
(илопрост для	с симптомами классов III–IV	Пациенты должны получить 6–9 доз (ингаляций) в день;
ингаляционного	по NYHA/ВОЗ	начальная доза составляет 2,5 мкг, далее она титруется
применения)		до 5 мкг и сохраняется на данном уровне при хорошей
		переносимости. Препарат с концентрацией 20 мкг/мл
		предназначен для пациентов, которые принимают
		поддерживающую дозу 5 мкг и неоднократно допускают
		перерывы в приеме препарата, что может приводить
		к недостаточной дозировке
Эпопростенол	Применяется для лечения ЛАГ	Должна назначаться начальная доза, при этом начальная
для в/в	у пациентов с симптомами классов	скорость долгосрочных инфузий должна быть на 4 нг/
применения	III–IV по NYHA/ВОЗ и с недостаточным	кг/мин ниже максимально переносимой (определяется
(флолан )	ответом на традиционные методы	в ходе краткосрочного исследования по подбору
	лечения	оптимальной дозы). Если максимально переносимая
		скорость инфузии составляет менее 5 нг/кг/мин,
		начальная скорость для долгосрочных инфузий должна
		составлять половину от максимально переносимой
Амбризентан	Применяется для лечения ЛАГ	5 мг (1 таблетка) 1 раз в день. Повышение дозы
(Волибрис♠)	у пациентов с симптомами классов II–	до 10 мг 1 раз в день обеспечивает дополнительную
	III по NYHA/ВОЗ с целью повышения	эффективность для пациентов, имеющих
	толерантности к физической нагрузке	функциональный класс III или заболевания
		соединительной ткани
Бозентан	Применяется для лечения ЛАГ	62,5 мг (1 таблетка) 2 раза в день в течение 4 нед, затем
(Траклир♠)	у пациентов с симптомами классов II–	повышение до общей дозы 125 мг (2 таблетки) 2 раза
	III по NYHA/ВОЗ с целью повышения	в день. Для пациентов с низкой массой тела (<40 кг) и
	толерантности к физической нагрузке	возрастом > 12 лет начальная и поддерживающая дозы
	и уменьшения выраженности	составляют 62,5 мг 2 раза в день
	симптоматики
Ситаксентан	Применяется для лечения ЛАГ	100 мг (1 таблетка) 1 раз в день
натрия (телин )	у пациентов с симптомами классов II–
	III по NYHA/ВОЗ с целью повышения
	толерантности к физической нагрузке
Силденафил	Применяется для лечения ЛАГ	Таблетированная форма: 20 мг (1 таблетка) 3 раза в день.
(Ревацио♠)	у взрослых пациентов с симптомами	Инъекционная форма: 10 мг (12,5 мл) 3 раза в день
	классов II–III для повышения	внутривенно болюсно
	толерантности к физической нагрузке
	и замедления клинического ухудшения
Тадалафил	Применяется для лечения ЛАГ	40 мг (2 таблетки) 1 раз в день
(адцирка )	у взрослых пациентов с симптомами
	классов II–III по NYHA/ВОЗ с целью
	повышения толерантности к
	физической нагрузке

Примечание: NYHA — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация.

259