5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Чучалин_А_Г_Респираторная_медицина_т_3_2017

Раздел 18

патологией. Причины возникновения СИРЗ неизвестны. К наиболее значимым представителям этой группы болезней относят РА, СКВ, прогрессирующий системный склероз или ССД, ПМ/ДМ, болезнь Шегрена (БШ) и смешанные заболевания соединительной ткани (СмЗСТ). Поражения респираторного тракта при СИРЗ встречаются часто, в 50–80% случаев, и относятся к характерным проявлениям, которые приводят к выраженным структурно-функциональным нарушениям со стороны органов дыхания, к снижению толерантности к физической нагрузке, качества жизни и общего уровня здоровья. Поражение респираторной системы ухудшает прогноз и повышает смертность при всех СИРЗ [1].

Все анатомические отделы респираторного тракта могут быть вовлечены в системный процесс: дыхательные пути, плевра, паренхима, мышцы, участвующие в акте дыхания, скелет грудной клетки и легочные сосуды. К основным синдромам поражения респираторного тракта при СИРЗ относят плеврит (сухой или экссудативный), облитерирующий бронхиолит, ИПЛ, диффузную альвеолярную геморрагию (ДАГ), дисфункцию диафрагмы и дыхательных мышц, легочный васкулит, ЛАГ, тромбоэмболическую болезнь, обструктивную болезнь, а также аспирационную пневмонию/пневмонит, различные легочные инфекции и злокачественные новообразования. Часть этих синдромов связана собственно с СИРЗ (поражение паренхимы или легочных сосудов, дисфункция диафрагмы и др.), развитие других носит вторичный характер (легочные инфекции, опухоли). Для СИРЗ характерно сочетание различных синдромов поражения респираторного тракта. При том, что спектр клинических появлений при СИРЗ примерно одинаков, для каждого из заболеваний характерен свой паттерн основной легочной патологии (табл. 18.13).

В табл. 18.13 приведены наиболее значимые для основных СИРЗ легочные симптомокомплексы.

Ведущие легочные проявления при каждом заболевании различны, поэтому типичная картина при каждой нозологии очень своеобразна. Так, например, при ССД поражение легких часто доминирует в клинической картине болезни и является ведущей причиной смерти; основные проявления, являющиеся причиной смерти, — ИПЛ и ЛАГ. При СКВ эти легочные синдромы развиваются редко, превалирует поражение плевры в

рамках полисерозита, однако именно при СКВ встречается ДАГ — самое сложное для курации состояние. У больных РА и БШ часто вовлекаются дыхательные пути (бронхиолит и бронхоэктазы),

вто время как при ДМ/ПМ воздухоносные пути страдают редко, более характерно развитие ИПЛ. Для клинической практики наиболее значимыми являются ИПЛ, которые представлены в спектре легочных поражений всех РЗ.

Поражения легких, ассоциированные с определенными СИРЗ, значительно различаются временем развития от начала заболевания, характером поражений легких и их тяжестью. Поражения легких возникают как в дебюте, так и через месяцы и годы у длительно болеющих, имеющих развернутую картину болезни [3]. На определенном этапе болезни поражение легких может быть единственным проявлением заболевания или доминировать в клинической картине, определяя тяжесть состояния. Выраженность проявлений варьирует от бессимптомных, субклинических или медленно прогрессирующих вариантов до жизнеугрожающих острых легочных повреждений. Субклинические легочные проявления наблюдаются чаще, чем клинически очевидные, особенно при хроническом течении. При всех СИРЗ болезнь в 10–20% случаев дебютирует с поражения легких, предшествуя развернутой клинической картине системного заболевания. При этом большая часть патологии не имеет характерных специфических проявлений и требует трудоемкой работы по дифференциальной диагностике. В клинике поражения легких ведущим симптомом является одышка, реже — кашель и хрипы в легких, боли

вгрудной клетке, которые при СИРЗ связаны не только с поражением респираторного тракта, но и с другими проявлениями системности — поражением сердца, сосудов и др. Периферический акроцианоз, барабанные пальцы, ногти в виде «часовых стекол» встречаются редко. В связи со скудностью, неспецифичностью и зачастую поздним появлением клинических признаков поражения легких информация, получаемая при физикальном обследовании, имеет второстепенное значение для своевременной диагностики поражения легких при СИРЗ.

Пока не появились внелегочные клинические симптомы, установить диагноз СИРЗ трудно. В то же время среди больных, направляемых на консультацию пульмонолога по поводу ИПЛ, около

Таблица 18.13. Спектр наиболее частых легочных проявлений системных заболеваний соединительной ткани [2]

Проявления	ССД	РА	СКВ	СмЗСТ	БШ	ДМ/ПМ
Дыхательные пути	–	++	+	+	++	–
ИПЛ	+++	++	+	++	++	+++
Плеврит	–	++	+++	+	+	–
ЛАГ	+++	–	+	++	+	+
ДАГ	–	–	+	–	–	–

330

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

15% уже имеют проявления СИРЗ, которое подтверждалось при специальном обследовании [4]. При динамическом наблюдении в течение 10 лет больных с изолированным ИПЛ картина типичного СИРЗ разворачивается у 19%. Полагают, что эта цифра выше и на практике от 20 до 30% больных

сИПЛ имеют в основе поражения легких СИРЗ. При мультидисциплинарной курации, в том числе ревматологом, больных с идиопатическими ИПЛ процент выявления больных с СИРЗ повышается. Годичный опыт совместной курации пульмонологами, радиологами и ревматологами всех больных

сИПЛ, направленных в профильный пульмонологический госпиталь, показал, что у половины больных произошла смена диагноза (из них у 80% больных с системными заболеваниями и у 27% — с идиопатическими интерстициальными пневмониями). Этот опыт продемонстрировал, что мультидисциплинарный подход к ведению больных ИПЛ повышает качество диагностики, адекватность терапии и улучшает качество жизни. Нужно рекомендовать обязательное обследование больного ИПЛ как ревматологом, так и пульмонологом [5].

Всвязи с достижениями в изучении патогенеза СИРЗ и внедрением новых методов диагностики и лекарственных препаратов в лечении этих тяжелых болезней удалось добиться определенных успехов. Это нашло отражение в более длительном сохранении трудоспособности, улучшении качества жизни, социальной адаптации и выживаемости. В лечении РЗ в настоящее время ведущая роль принадлежит препаратам, изменяющим (улучшающим) течение болезни — болезнь-модифицирующим антиревматическим препаратам (БМАРП). Лечение с применением БМАРП позволяет снизить активность болезни до минимальной или добиться ремиссии, а также замедляет прогрессирование.

Условно БМАРП разделяют на синтетические и биологические. Синтетические БМАРП, в частности ГК и иммуносупрессанты, относят к препаратам первой линии, они применяются давно, и их эффективность и переносимость хорошо изучены. Биологические БМАРП, или генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), применяются около 10 лет, и их внедрение кардинально улучшило общие исходы тяжелых РЗ [6].

Наряду с успехами за последнее десятилетие возникло несколько новых проблем на стыке ревматологии и пульмонологии, требующих изучения и решения. К этим проблемам относятся:

1)своевременная диагностика ИПЛ, ассоциированных с СИРЗ;

2)диагностика и курация ИПЛ у больных с недифференцированным СИРЗ;

3)инфекционные пневмонии, включая специфические, и вакцинация против пневмококковой инфекции;

4)выявление и лечение лекарственно-индуци- рованных интерстициальных пневмоний, в первую очередь — вызванных ГИБП.

Смежные вопросы ревматологии и пульмонологии

Особенности диагностики системных иммуновоспалительных ревматических заболеваний с поражением легких

В значительной степени новые подходы к терапии СИРЗ оказались успешными в связи

сначалом лечения на ранних стадиях, поэтому правильная и своевременная диагностика представляет реальный путь улучшения прогноза этих тяжелых заболеваний и имеет ключевое значение для больного. У больного с установленным диагнозом СИРЗ выявление и лечение поражения легких осуществляется в рамках соответствующих критериев и алгоритмов, изложенных, в частности, в отечественных рекомендациях по ревматологии [7]. Значительно сложнее выяснить причину поражения легких в случаях дебюта СИРЗ

слегочного синдрома или при субклинически протекающем СИРЗ, особенно у больных ИПЛ. Дифференциальная диагностика между идиопатическим интерстициальным поражением легких и СИРЗ-ИПЛ важна в связи с тем, что прогноз поражения легких у больных РЗ при соответствующем лечении лучше (кроме больных с РА и ОИП). Поскольку у больных СИРЗ гистологический паттерн поражения паренхимы не определяет исход (кроме больных с РА и ОИП), им, как правило, не показана хирургическая биопсия легкого для верификации диагноза.

Очевидно, что ключевой момент в оценке всех больных с идиопатическим интерстициальным поражением легких — установление причины заболевания. Этот момент настолько важен, что рассматривается как первый шаг в применяемом сегодня алгоритме диагностики идиопатического интерстициального поражения легких, предложенном ATS/ERS в 2015 г. [8]. Согласно этому алгоритму, в случаях диагностической неопределенности у больных ИПЛ в первую очередь необходимо исключать СИРЗ. Поэтому у больных с поражением легких важно иметь настороженность в отношении СИРЗ и углубленно их обследовать для исключения «системности». В этом плане рекомендуется ориентироваться на типичные клинические симптомы и характерные аутоиммунные нарушения (табл. 18.14, 18.15), которые можно выявить при тщательном сборе анамнеза и/или при осмотре [9].

Кдругим полезным лабораторным тестам для диагностики субклинически протекающих системных РЗ относят определение креатинфосфокиназы, уровень которой повышается при миозитах. Уровень креатинфосфокиназы может быть нормальным при амиопатическом варианте ДМ, но у таких больных повышается концентрация альдолазы в крови. Поскольку все СИРЗ сопровождаются расстройствами микроциркуляции, це-

331

Раздел 18

Таблица 18.14. Ключевые клинические симптомы, указывающие на возможное ревматическое заболевание у больных с поражением легких [10]

Орган	Основные проявления
Периферическая	Феномен Рейно — эпизоды преходящей ишемии вследствие вазоспазма дигитальных артерий
циркуляция	и артериол под влиянием холодной температуры и эмоционального стресса. Проявляется
	изменением цвета пальцев (побеление-посинение-покраснение)
Кожа	Плотный отек пальцев кистей.
	Склеродактилия.
	Дигитальные рубчики и/или язвочки.
	Телеангиэктазии.
	Цианотично-розовые папулы над пястно-фаланговыми и межфаланговыми суставами, над
	локтевыми и коленными суставами (симптом Готтрона).
	Сухая шелушащаяся, с трещинками кожа рук («рука механика»).
	Лиловый периорбитальный отек («гелиотропный» отек).
	Фоточувствительность или фотодерматоз.
	Эритема кожи верхней части туловища (в области декольте и над лопатками по типу «шали»).
	Геморрагические высыпания (пурпура).
	Неандрогенная (особенно очаговая) алопеция
Слизистые	Сухость рта и/или глаз (ксеростомия, ксерофтальмия, кератоконъюнктивит).
	Язвы слизистых рта
Суставы	Артралгии и артрит (особенно припухлость мелких суставов).
	Утренняя скованность более часа
Мышцы	Боли и/или слабость в мышцах проксимальных отделов конечностей
ЖКТ	Дисфагия при гипомобильности пищевода.
	Недостаточность кардии.
	Гастро-эзофагеальный рефлюкс

Таблица 18.15. Основные циркулирующие аутоантитела, выявляемые в серологических тестах в повышенных титрах [11]

Аутоантитела к антигену	Интерпретация позитивности теста
Антиядерные антитела в высоком титре	Неспецифичный показатель, но высокие титры ассоциируются
(титр ≥1:320)	со многими СИРЗ
Высокие титры РФ (≥60 МЕ/мл)	Неспецифичный показатель, но в высоких титрах ассоциируется
	с ревматоидным артритом, БШ
К циклическому цитруллинированному	Специфичный маркер ревматоидного артрита
протеину
К двуспиральной ДНК	Ассоциируется с СКВ
К Smith-антигену (анти-Sm)	Ассоциируется с СКВ
К рибонуклеопротеину U1(анти RNP-70)	Высокие титры ассоциируются со СмЗСТ. Встречается при СКВ
К La/SS-B	Ассоциируются с БШ
К Ro/SS-A	Встречается при всех РЗ, чаще при БШ
К топоизомеразе-1 (scl-70)	Специфичный маркер ССД
Антинуклеолярные антитела	Ассоциируются с ССД
Антицентромерные антитела	Специфичный маркер ССД
К U3-рибонуклеопротеину	Ассоциируются с ССД
К Pm/Scl	Ассоциируется с перекрестным синдромом ССД+ ПМ/ДМ
Антисинтетазные антитела (включая Jo-1)	Миозит-специфические аутоантитела, ассоциируются с ДМ/ПМ (антисин-
	тетазный синдром)
К MDA-5 (CADM)	Ассоциируется с клинически амиопатическим ДМ

лесообразно проведение видеокапилляроскопии ногтевого ложа. Капилляроскопия является доступным неинвазивным методом, позволяющим быстро выявить нарушения микроциркуляции, которые при ССД и ДМ/ПМ могут быть настолько специфичными, что имеют диагносическое значение (см. раздел, посвященный ССД). При оценке респираторной системы у больных РЗ также

широко используются достижения, полученные при изучении легочных заболеваний другой этиологии. При трактовке гистологической картины поражения паренхимы легких основываются на ставшей мультидисциплинарной классификации ИЗЛ. Для оценки выраженности и тяжести поражения легких применяется МСКТ в сочетании с функциональными легочными тестами, и др.

332

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

В связи с тем что диагноз СИРЗ должен быть ве-	мония с аутоиммунными чертами» (АИП) [13].
рифицирован специалистом-ревматологом, клю-	Для установления диагноза АИП пациент должен
чевым фактором при ранней диагностике является	удовлетворять 3 обязательным требованиям:
как можно более раннее направление больного к	1)	иметь признаки интерстициальной пневмо-
ревматологу. Основания для направления больно-		нии по данным КТВР и/или хирургической
го к ревматологу [10]:		биопсии легкого;
1) женщины, особенно моложе 50 лет, поскольку	2)	тщательный клинический осмотр исключает
при большинстве системных РЗ превалируют		известные причины ИПЛ;
женщины;	3)	у пациента нет признаков СИРЗ согласно
2) все пациенты с внелегочными проявлениями,		принятым для этих болезней критериям диаг-
которые встречаются при СИРЗ (приведенные		ноза.
в табл. 18.14);	На основе консенсуса экспертов были пред-

3)все случаи НИП, лимфоцитарной пневмоложены классификационные критерии диании или другие ИПЛ со вторичными и стогноза АИП, приведенные в табл. 18.16 [13].

логическими чертами, встречающимися при СИРЗ, — поражение плевры, плотные периваскулярные отложения коллагена, лимфоидные агрегаты с образованием герминальных центров;

4)больные с позитивностью по антинуклеарному фактору >1:320, с нуклеолярным типом свечения антинуклеарного фактора при любом титре, или РФ (>60 МЕ/мл), или любые другие аутоантитела, специфичные для СИРЗ (приведенные в табл. 18.15).

Недифференцированное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением легких

Относительно недавно в гетерогенной группе ИПЛ наряду с идиопатическими формами и пневмониями, ассоциированными с СИРЗ, стали выделять новую подгруппу больных с доминирующим поражением легких, которые одновременно имеют одно или несколько ревматических проявлений и позитивность по отдельным аутоиммунным показателям. Полагают, что такие неопределенные с позиций нозологической самостоятельности состояния составляют 25% от всех случаев ИПЛ [12]. Больных с ИПЛ и чертами РЗ и не удовлетворяющих критериям определенного РЗ рассматривают как больных с недифференцированным заболеванием соединительной ткани или классифицируют заболевание как ИПЛ, ассоциированное с недифференцированным СИРЗ (undifferentiated associated ILD), системное заболевание с доминированием поражения легких (lung-dom- inant connective tissue disease) или ИПЛ с аутоиммунными чертами (autoimmune-featured ILD). Существует не менее 4 разных критериев диагноза этого состояния, которые частично совпадают. Группы больных, которые включаются в исследования на основании разных критериев, трудно сравнивать. Из-за отсутствия единой терминологии и унифицированных критериев возникают разночтения в понимании сути этого состояния. С целью оптимизации научных исследований для обозначения этого заболевания было предложено использовать термин «интерстициальная пнев-

Классификационные критерии АИП включают 3 домена. Клинический домен содержит характерные внелегочные проявления, серологический — набор специфических циркулирующих аутоантител и морфологический — специфичные легочные проявления по данным КТВР, гистоморфологические или функциональные характеристики. Чтобы классифицировать заболевание как АИП, больной должен соответствовать всем трем обязательным условиям и иметь как минимум по одному проявлению из как минимум двух доменов.

На основе использования этих новых критериев была составлена характеристика АИП, которая показала, что соотношение мужчин и женщин составляет 6:4, преобладают лица пожилого возраста [14, 15]. У 75% больных в клинической картине встречаются несколько ревматических симптомов, чаще неспецифического характера: сухость рта и глаз, немотивированное снижение массы тела, признаки ГЭРБ, отечность кистей, полиартралгии и артрит. Из серологических тестов чаще всего позитивными оказываются антинуклеарные антитела и/или РФ, при этом примерно у половины больных позитивным был только один из этих показателей. По данным КТВР преобладали признаки типичной ОИП (62%), в то время как при всех СИРЗ эта цифра составляла 38%.

Обсуждаемые три подгруппы ИПЛ (идиопатические, ассоциированные с СИРЗ и АИП) различаются не только клинически и серологически, но и по прогнозу. Больные с идиопатическими ИПЛ имеют самый плохой прогноз. Выделение субтипа АИП расценивается как важный шаг в связи с вероятностью повлиять на его течение и улучшить выживаемость с помощью иммуносупрессивной терапии. Кроме того, уточненный диагноз дает возможность более адекватной терапии, и исключение АИП позволит избежать назначения ненужных препаратов, обладающих серьезными нежелательными реакциями [16]. Имеющиеся данные по выживаемости при АИП неоднозначны, что связано с использованием разных критериев диагноза АИП. По-видимому, прогноз АИП (или недифференцированного СИРЗ) лучше, чем при идиопатическом ИПЛ и приближается к прогнозу ИПЛ при СИРЗ [17]. В совокупности имеющиеся

333

Раздел 18

Таблица 18.16. Классификационные критерии для интерстициальной пневмонии с аутоиммунными чертами [13]

Критерий	Признак

1.Признаки интерстициальной пневмонии по данным КТВР и/или хирургической биопсии легких

2.Исключение альтернативной этиологии ИПЛ

3.Несоответствие критериям определенного СИРЗ и наличие как минимум одного проявления из как минимум двух из следующих доменов:

	A. Клинический домен	1. Сухость, шелушение и трещины кожи пальцев («рука механика»).
		2.	Дигитальные язвочки на кончиках пальцев.
		3.	Воспалительный артрит или полиартикулярная утренняя скованность ≥60 мин.
		4.	Ладонные телеангиэктазии.
		5.	Феномен Рейно.
		6.	Необъяснимый отек пальцев кистей.
		7.	Гиперемированно-цианотичная фиксированная сыпь на разгибательной поверхности
		пальцев (синдром Готтрона)
	B. Серологический	1. Антиядерные (антинуклеарные) антитела в титре >1:320. Типы свечения: диффузный,
	домен	крапчатый, гомогенный
		или
		a) антиядерные (антинуклеарные) антитела, нуклеолярный тип свечения в любом титре
		или
		б) антиядерные (антинуклеарные) антитела, центромерный тип свечения в любом титре.
		2.	РФ >2 значений верхней границы нормы.
		3.	Антитела к циклическому цитрулированному пептиду.
		4.	Антитела к двуспиральной ДНК.
		5.	Анти-SS-A (Sjogren syndrome A) антитела (Anti-Ro/SS-A).
		6.	Анти-SS-В (Sjogren syndrome В) антитела (Anti-La (SS-B).
		7.	Антитела к рибонуклеопротеиду.
		8.	Антитела к Sm-антигену Anti-Smith.
		9.	Антитела к топоизомеразе 1 (Scl-70).
		10. Антитела к t-РНК синтетазам (e.g.Jo-1, PL-7, PL-12; а также: EJ, OJ, KS, Zo, tRS).
		11. Антитела к PM-Scl.
		12. Антитела к MDA-5
	C. Морфологический	1. Признаки радиологического паттерна при КТВР:
	домен
		a) НИП,
		b) ОП,
		c) сочетание НИП и ОП,
		d) ЛИП.
		2.	Гистологические черты в биоптате легкого, взятого хирургическим путем:
		a) НИП,
		b) OП,
		c) сочетание НИП и ОП,
		d) ЛИП,
		e) интерстициальные лимфоидные агрегаты с герминальными центрами,
		f) диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация (с лимфоидными фолликулами или без
		них).
		3.	В дополнение к признакам ИПЛ — многоуровневое вовлечение респираторной системы:

a)необъяснимый плевральный выпот или утолщение плевры,

b)необъяснимый перикардиальный выпот или утолщение перикарда,

c)необъяснимое поражение дыхательных* путей (по данным функциональных легочных тестов, КТВР или гистологии),

d)необъяснимая легочная васкулопатия

* Включает обструкцию воздушного потока, бронхиолит или бронхоэктазы.

334

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

данные предполагают, что среди больных АИП может быть субгруппа с лучшей выживаемостью, например у больных c высокими титрами антинуклеарных антител (>1:1280) [15].

В то же время концепция, рассчитанная на возможность повлиять на течение АИП и улучшить выживаемость, подтверждается не всеми. Так, распределение основных гистологических типов поражения паренхимы легких у больных идиопатическим интерстициальным поражением легких и у тех, кто удовлетворял критериям недифференцированного заболевания соединительной ткани, было примерно одинаковым, при этом НИП выявлялась примерно в половине случаев. По данным мультивариантного анализа, наличие недифференцированного заболевания соединительной ткани не имело значения для прогнозирования выживаемости. Независимыми предикторами выживаемости были только исходная ФЖЕЛ (% от должного) и гистологический тип пневмонии [9]. Об этом также свидетельствуют данные о 5-летней выживаемости ИПЛ, которая у больных СИРЗ составила 95%, 52% при АИП и 48% при идиопатическом ИПЛ [16]. Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Инфекционные осложнения при системных иммуновоспалительных ревматических заболеваниях

На течение и прогноз системных РЗ существенно влияют коморбидные инфекции, которые, несмотря на улучшение выживаемости на фоне современной терапии, остаются одной из основных причин смерти у больных СИРЗ. Коморбидные инфекции встречаются при СИРЗ часто, что связывают с врожденными и приобретенными нарушениями иммунитета на фоне основного заболевания и с применением ГК и иммуносупрессивных препаратов. Доказано, что применение ГК, особенно в высоких дозах, и/или иммуносупрессантов повышает риск инфекционных осложнений у больных РЗ. Длительный прием иммуносупрессантов приводит к большей чувствительности костного мозга к супрессии. На фоне приема иммуносупрессантов нередко развивается периферическая миелосупрессия с разной степенью лейко-нейтропении, и это также повышает риск инфекций, который связан с кумулятивной дозой препарата. У большинства больных регистрируется нейтропения 1-й и 2-й степеней тяжести (<1500–1000/мм3) и у 4% больных — 3–4-й степеней.

Осложнения, вызванные инфекциями, развиваются у 15–45% больных, а смертность, связанная с инфекционными осложнениями, достоверно выше, чем в популяции, сходной по полу и возрасту. По данным российских авторов, частота коморбидных инфекций у стационарного контингента больных РЗ составила 9,7% [18]. При РА по сравнению с популяцией коморбидные инфек-

ции развиваются в 1,5–3 раза чаще и занимают второе место (после активности болезни) в ряду причин летальных исходов этих больных. При СИРЗ современная терапия эффективно снижает смертность от активности заболевания, однако ассоциируется с жизнеугрожающими инфекциями. Например, при СКВ инфекции остаются ведущей причиной смерти в течение многих десятилетий, особенно у получающих ГК и иммуносупрессанты [19]. Инфекции дыхательных путей встречаются наиболее часто как в популяции, так и среди пациентов с РЗ. Присоединение легочных инфекций у больных СИРЗ, получающих иммуносупрессанты, существенно ухудшает прогноз больных РЗ [20].

Генно-инженерные биологические препараты

иинфекционные осложнения

Впоследние годы значимость проблемы инфекций в целом и пневмоний в частности у больных с РЗ особенно возросла в связи с активным внедрением в клиническую практику новых лекарственных препаратов, в первую очередь биологических БМАРП. Действие биологических БМАРП направлено на специфические компоненты патогенеза РЗ и заключается в селективном подавлении синтеза провоспалительных цитокинов и активности лимфоцитов. Основными мишенями воздействия биологических препаратов являются ключевые цитокины, участвующие в процессах воспаления, фиброзирования и репарации, В-клетки и костимуляторные молекулы. Открытие основных провоспалительных и профиброзных цитокинов, факторов роста и других биологически активных субстанций привело к созданию моноклональных антител, блокирующих их действие. Применение разных типов антител, ингибирующих ключевые цитокины иммуноопосредованных патологических реакций, показало их высокую терапевтическую эффективность и безопасность, что способствовало их внедрению в практику, особенно при РА. В ревматологии накоплен большой опыт применения ряда биологических БМАРП,

ккоторым относятся ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаба пэгол), ИЛ-6 (тоцилизумаб), ингибитор янус-киназ 1–3-го типов (тофацитиниб), анти-В-клеточные препараты (ритуксимаб, белимумаб), ингибитор взаимодействия Т- и В-клеток абатацепт, и др. В частности, ингибиторы ФНО-α

кнастоящему времени получили более 3 млн больных РА [21]. В настоящее время проводится активное изучение новых молекул, участвующих в патогенезе СИРЗ, которые могут стать мишенями терапевтического воздействия.

Точки приложения или мишени биологических БМАРП находятся в составе биологических систем, ответственных за фундаментальные физиологические процессы. В связи с этим внедрению биологических БМАРП в практику предшествуют масштабные исследования и большие качествен-

335

Раздел 18

ные клинические испытания, которые обосновали консенсус о приемлемом общем профиле их переносимости и безопасности [22]. Применение биологических БМАРП постоянно расширяется в связи с недостаточной эффективностью синтетических БМАРП. Несмотря на то что усилия ревматологов направлены на возможно более раннее выявление и активное лечение СИРЗ, биологические препараты в настоящее время назначаются преимущественно как средства второй линии, при неэффективности стандартной терапии (отчасти из-за очень высокой стоимости, тормозящей их более широкое применение). Известно, что применение всех БМАРП связано с развитием нежелательных явлений инфекционной и неинфекционной природы.

Наряду с положительным влиянием на основное заболевание применение биологических БМАРП ожидаемо ассоциируется с нарастающим риском развития инфекций разной этиологии и локализации, а также с повышенным риском реинфекции и реактивации латентной туберкулезной инфекции. С повышенной частотой регистрируются случаи тяжелых инфекций (пневмония, сепсис, бактериальный артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), в том числе с летальным исходом. Восприимчивость больных к инфекции, по-видимому, связана с тем, что действие биологических препаратов направлено на специфические компоненты патогенеза РЗ, которые одновременно являются ключевыми факторами иммунной защиты человека, а именно ФНО-α, ИЛ-1, -6, В- и Т-лимфоциты и др. Таким образом, повышенный риск развития инфекций — это нежелательное явление, специфичное для всей группы биологических БМАРП. Как уже отмечалось выше, современное лечение РЗ начинается с препаратов первой линии — синтетических БМАРП, а при недостаточной эффективности добавляются биологические БМАРП, в связи с чем их негативный эффект может суммироваться. Многие пациенты СИРЗ изначально имеют высокий риск инфекционных осложнений, обусловленный активным плохо контролируемым иммуновоспалительным процессом, дефектами иммунной системы, связанными с длительной иммуносупрессивной терапией и/или органной недостаточностью. По мнению многих исследователей, сопутствующая терапия ГК, иммуносупрессантами и коморбидные состояния играют основную негативную роль в развитии инфекционных осложнений у больных СИРЗ, получающих ГИБП.

Клинические испытания, когортные исследования и национальные регистры предоставляют достаточно большое количество фактов, отражающих состояние проблемы инфекционных осложнений при применении биологических БМАРП. По данным РКИ, у больных РА общая частота инфекционных осложнений при применении ГИБП колеблется от 20 до 90%, но серьезные

инфекции (т.е. приведшие к смерти, потребовавшие госпитализации и/или парентерального применения антибиотиков) встречаются только в 2–6% случаев, преимущественно регистрируются пневмонии, требующие госпитализации [23]. При стратификационном метаанализе вероятность развития серьезных инфекций при лечении ГИБП в целом была значимо выше, чем в контроле, достигая максимума в первые 6 мес от начала лечения. Среди больных РЗ, получавших ингибиторы ФНО-α в период с 1997 по 2004 гг., частота развития серьезных инфекций возросла с 3,4 до 10,5 на 100 пациенто-лет. При сопоставлении с синтетическими БМАРП частота серьезных бактериальных инфекций при лечении РА ингибиторами ФНО-α значимо возрастает (в 2–4 раза), особенно в первые 90 дней лечения, и увеличивается при сочетании со стандартным иммуносупрессантом метотрексатом. При этом пневмонии развиваются достоверно чаще других серьезных инфекций, независимо от применяемого препарата. В результате 7-летнего наблюдения за когортой, включающей более 20 тыс. больных РА, было показано, что частота серьезных инфекций составила 7% [24]. При этом значимым фактором риска развития серьезных инфекций было лечение преднизолоном или ингибиторами ФНО-α.

В отношении других групп биологических БМАРП получены сходные данные: спектр нежелательных явлений и частота серьезных инфекций близки для всех ГИБП. Полагают, что минимальная частота серьезных инфекций наблюдается при лечении абатацептом (блокатор костимуляции Т-клеток). У больных, получавших этанерцепт, инфликсимаб или ритуксимаб, риск развития серьезных инфекций был выше по сравнению с абатацептом.

У больных, получающих ритуксимаб (моноклональное антитело к поверхностному маркеру В-клеток), инфекции респираторного тракта диагностируются у 10–20% больных. Важно, что достоверных отличий по частоте развития серьезных инфекций от групп сравнения не наблюдалось. Инфекции обычно развиваются на 2–3-м месяце от начала терапии. На фоне длительного лечения ритуксимабом частота инфекций не возрастает. Применение ритуксимаба сопровождается снижением концентрации гаммаглобулина, особенно при повторных введениях, но не доказано, что это ведет к учащению серьезных инфекций. Однако низкий (<6 г/л) исходный уровень IgG относится к факторам риска развития серьезных инфекций. Пациенты с СИРЗ, особенно получающие высокие дозы ГК, а также БМАРП, нуждаются в тщательном мониторинге на предмет своевременной диагностики и адекватной терапии респираторных инфекций. При СИРЗ нередки оппортунистические и смешанные инфекции, возможность которых нужно учитывать, особенно при неэффективности терапии антибиотиками. При подборе

336

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

терапии важно оценивать факторы риска развития серьезных инфекций.

Пневмонии

При СИРЗ первое место по частоте коморбидных инфекций занимают пневмонии, вклад которых составляет 22–67%. Например, при РА пневмонии являются лидирующими в структуре инфекционных осложнений, их частота составляет 54%, далее по убывающей идут инфекции кожи и мягких тканей (38%), бактериемия (18%), пиелонефрит (10%), септический артрит (7%). Пневмонии оказываются ведущим осложнением

упациентов с РА, приводящим к госпитализации (841,5 на 100 тыс. пациенто-лет). Показано значимое нарастание риска инвазивной пневмококковой инфекции (включая пневмонии) среди стационарного контингента больных не только РА, но и СКВ, ССД, БШ (при отношении шансов от 2 до 6). Очень высока у больных РЗ летальность от пневмоний — в целом, она составляет 11–22% [25]. Отчасти это связано с тем, что известные принципы диагностики и лечения пневмоний не всегда могут быть осуществимы у пациентов с РЗ. Среди больных с СИРЗ и ИПЛ, госпитализированных для инициации или усиления иммуносупрессивной терапии, летальность составляет около 13%. Более чем у 90% больных констатируется «легочная причина» смерти: у половины — от ИПЛ, у 36% — от ИПЛ в сочетании с инфекцией и

у5% — от легочной инфекции. Ведущие факторы риска смерти — возраст старше 65 лет и присоединение легочной инфекции [20]. Пожилой возраст (≥65 лет) является важным фактором риска развития коморбидных инфекций и, в частности, пневмоний, по данным большинства исследований. К другим факторам риска развития инфекционных пневмоний при РА относят признаки, связанные как с самим заболеванием (высокая активность, наличие фоновых хронических заболеваний легких, внелегочные системные проявления, лейкопения и т.д.), так и с необходимостью применения препаратов с иммуносупрессивным действием. Важно, что сочетание нескольких факторов риска многократно увеличивает степень риска развития пневмоний.

Инфекционное поражение респираторного тракта связано также с нарушениями работы мукоцилиарного аппарата и застойными явлениями в нижних отделах легких на фоне поражения сердца, паренхимы легких, наличия ателектазов, аспирации и слабости дыхательной мускулатуры, желудочно-пищеводного рефлюкса. При проведении иммуномодулирующей терапии наличие бронхоэктазов у половины больных СИРЗ осложняется развитием нежелательных явлений, в основном — респираторными инфекциями. При назначении метотрексата нежелательные явления развиваются чаще по сравнению с ГИБП. При этом в 37% случаев развитие нежелательных яв-

лений приводит к изменениям в схеме лечения, что влияет на течение и прогноз заболевания [26]. Показано, что у больных СИРЗ с наличием бронхоэктазов иммуномодулирующая терапия и предсуществующая до лечения колонизация мокроты инфекционными агентами относятся к независимым факторам риска возникновения инфекций нижних дыхательных путей [27]. Основным возбудителем пневмоний является Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) [28]. Обычные инфекционные возбудители ответственны как за умеренно выраженные, так и за фатальные коморбидные инфекции, однако в ряде случаев вирусные, оппортунистические (инвазивные микозы, ПЦП

идр.) и атипичные микроорганизмы могут быть причиной гибели больных, особенно получающих ГК в высоких дозах и иммуносупрессанты. У больных СИРЗ нередки случаи микст-инфекций (до 60%), включающих обычные патогены в сочетании с грибковой флорой и ЦМВ. При СКВ наиболее частые инфицирующие патогены — Aspergillus fumigatus и Pneumocystis jirovecii (carinii).Следует подчеркнуть плохой прогноз оппортунистических инфекций при СИРЗ. Так, госпитальная летальность от ПЦП у больных РА составляет 31%.

Убольных СИРЗ с преобладающими или вновь появившимися при КТВР инфильтративными изменениями («матовое стекло», консолидация) целесообразно проведение БАЛ. Показано, что эта процедура у больных СИРЗ выявляет признаки инфекции у 17% и имеет чувствительность 35,5%

испецифичность 97,4%. В небольших сериях показано, что в спектре возбудителей преобладают

Aspergillus (33%), Pneumocystis jirovecii (25%), грамнегативные кокки (25%), грампозитивные кокки (8%), микобактерии (8%). При этом четверть пациентов имела лихорадку, кашель, отхаркивание мокроты, а диагностические признаки инфекции по данным БАЛ у них выявлялись в 6 раз чаще, чем у больных без этих признаков [29].

Предупреждение легочных инфекционных осложнений: вакцинация

Проблемы, обусловленные инфекциями при РЗ, нельзя решить только путем использования большого количества антиинфекционных препаратов. В ближайшей перспективе большую роль будут играть создание, совершенствование и внедрение в клиническую практику различных вакцин. Применение вакцинации против инфекционных агентов в ревматологии связано с рядом теоретических аспектов. Во-первых, необходима уверенность, что активация иммунной системы, вызванная конкретной вакциной, не приведет к обострению уже имеющегося РЗ или возникновению нового заболевания аутоиммунной природы. Второй аспект — возможно ли ослабление иммунного ответа на вакцину под влиянием механизмов, обусловливающих повышенную восприимчивость больных РЗ к инфекциям? В практическом от-

337

Раздел 18

ношении крайне важна серологическая безопасность, в частности отсутствие поствакцинальной поликлональной В-клеточной активации. Об актуальности рассматриваемой проблемы свидетельствуют опубликованные в течение последних четырех лет рекомендации по применению различных вакцин при РЗ, изданные рядом авторитетных международных и национальных организаций, включая Европейскую лигу по борьбе с ревматизмом и Американский колледж ревматологов [30–32]. Эти рекомендации основаны на результатах клинических исследований и мнении экспертов. В данных документах основное внимание уделено вакцинации от пневмококковой инфекции, которая настоятельно рекомендуется всем пациентам с РЗ вследствие высокого риска летальных исходов, обусловленных инфекционной патологией дыхательных путей. Эффективность

ибезопасность вакцинации от пневмококковой инфекции имеет обширную доказательную базу

ихорошо документирована. Важно, что она доказана и на российской популяции больных РА, получающих иммуносупрессивную терапию [33]. Апробация 23-валентной полисахаридной пневмококковой вакцины в России позволила рекомендовать ее всем пациентам с РА с целью профилактики инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей. Вакцинацию целесообразно проводить до начала иммуносупрессивной терапии. Возможна вакцинация на фоне приема синтетических БМАРП (метотрексата, лефлуномида), ГК или за 28–30 дней до назначения биологических БМАРП (ингибиторов ФНО-α). Показано, что активность воспалительного процесса при РА не является противопоказанием для вакцинации, так как она не оказывает негативного влияния на активность РА.

Полагают, что при СИРЗ вакцинацию следует выполнять до назначения ГИБП с целью достижения оптимального постиммунизационного ответа. По мнению экспертов Европейской антиревматической лиги, проведение вакцинации возможно на фоне лечения как синтетическими БМАРП, так и ингибиторами ФНО-α. Однако у больных СИРЗ, которые являются кандидатами для терапии наиболее часто применяемым в этой группе болезней ритуксимабом, должны быть провакцинированы до начала лечения. Если такая терапия уже проводится, то вакцинировать больного следует по меньшей мере через 6 мес от начала анти-В-кле- точной терапии, но не ранее чем за 4 нед до следующего курса.

Вакцинация БЦЖ при СИРЗ не рекомендуется, поскольку она не предотвращает реактивацию существующей латентной туберкулезной инфекции. Описаны случаи осложнений вакцинации БЦЖ у больных с иммунологическими нарушениями. Необходимо учитывать, что применение живых аттенуированных вакцин (против полиомиелита, желтой лихорадки и др.) у больных с выраженной

иммуносупрессией противопоказано, поскольку оно может привести к развитию тяжелой инфекции.

Вакцинация представляет собой мощный метод предупреждения инфекционных заболеваний, которые являются крайне важной проблемой для пациентов с СИРЗ. В то же время большинство хронических заболеваний, прежде всего аутоиммунной природы, многие практикующие врачи продолжают рассматривать как противопоказания для вакцинации. Имеющиеся многочисленные данные свидетельствуют об отсутствии какого-ли- бо значимого негативного влияния иммунизации на течение основного СИРЗ, поэтому иммунизацию 23-валентной полисахаридной пневмококковой вакцины целесообразно использовать в курации больных СИРЗ. Национальные программы по вакцинации больных СИРЗ в настоящее время находятся в стадии разработки.

Туберкулез

Одна из особенностей терапии ГИБП, особенно из группы ингибиторов ФНО-α, — активация латентного туберкулеза. Известно, что ФНО-α играет ключевую роль как в образовании гранулемы путем индукции апоптоза инфицированных клеток, так и в ее сохранении. По-видимому, подавление этого цитокина способно привести к активации латентного туберкулеза или облегчить его возникновение. Предполагается, что на ранних этапах лечения ГИБП происходит реактивация латентного туберкулезного процесса, а в более поздние сроки — развитие туберкулезной инфекции de novo. На фоне активного внедрения ингибиторов ФНО-α в лечение больных РА частота активной туберкулезной инфекции увеличилась в 4–6 раз. Известно, что частота латентного туберкулеза у лиц с воспалительными артритами составляет 10% [34]. Учитывая расширение показаний к применению ГИБП, появление все новых препаратов данного класса и значительный рост числа больных, получающих ГИБП в течение длительного времени (в перспективе — пожизненно), следует говорить о формировании новой группы высокого риска развития туберкулеза. Опасность развития туберкулеза на фоне терапии ГИБП находится в прямой зависимости от распространения данной инфекции в популяции. Так, например, в Турции частота развития туберкулеза у лиц, получавших терапию ингибиторами ФНО-α (наблюдалось более 3000 больных), оказалась очень высокой — 466 на 100 000 [35]. Поэтому в России, относящейся к эндемичному региону с заболеваемостью более 50/10 000, проблема снижения риска возникновения активного туберкулеза у ревматологических больных представляется актуальной.

Риск активации требует проведения тщательного скрининга и мониторинга всех больных, которым планируется проведение лечения ГИБП. Доказано, что строгое соблюдение скринингового протокола снижает риск активного туберкулеза

338

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

независимо от препарата [34]. Так, по данным испанского регистра, риск развития туберкулеза при использовании ингибиторов ФНО-α до введения обязательного скрининга на туберкулез составлял по сравнению с общей популяцией 19 [36]. При полном выполнении рекомендаций по скринингу на туберкулез риск снизился до 1,8, а при неполном выполнении рекомендаций он составил 13, т.е. был почти в 7 раз выше.

В связи с этим ведущими ревматологами и фтизиатрами России подготовлены Рекомендации по скринингу и мониторингу туберкулезной инфекции у больных, получающих генно-инженер- ные биологические препараты, в которых изложен основной комплекс мероприятий по выявлению, диагностике и профилактике туберкулеза при планировании и проведении терапии ингибиторами ФНО-α у больных РЗ [37]. Согласно этим рекомендациям, обследование на туберкулез является обязательным компонентом обследования каждого больного, которому предполагается проведение лечения с использованием ГИБП. В результате скринингового обследования должны быть даны ответы на следующие вопросы:

1)имеет ли место активный туберкулез органов дыхания или какой-либо внелегочной локализации у данного больного?

2)имеются ли у больного неактивные изменения после перенесенного активного туберкулеза, излеченного спонтанно или в результате лечебных мероприятий?

3)имеет ли место у больного латентная туберку-

лезная инфекция?

Для обоснованного ответа на эти вопросы необходимо проведение комплексного обследования, обязательно включающего клиническое, рентгенологическое и микробиологическое исследование мокроты или иного патологического материала, если таковой имеется.

При расспросе больного целенаправленно выявляются и детализируются жалобы как интоксикационного характера, указывающие на наличие активного воспаления, так и связанные с туберкулезным поражением того или иного органа или системы. При сборе анамнеза обязательно устанавливают наличие или отсутствие в прошлом у больного активного туберкулеза любой локализации или прохождение им обследования в противотуберкулезных учреждениях, наличие контакта с больными любыми формами туберкулеза по работе или в семье. При контакте с больным-бактериовыделителем следует уточнить лекарственную чувствительность выделяемых им МБТ. Необходимо тщательно проверять наличие дополнительных факторов риска развития туберкулеза (СД, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ВИЧ-инфекция, алкоголизм, наркомания и токсикомания, пневмокониозы).

Флюорографическое исследование пациентов при скрининге на туберкулез перед назначением

ГИБП нецелесообразно, необходимо проводить как минимум рентгенографическое исследование органов грудной клетки в двух проекциях. Проведение МСКТ грудной клетки необходимо в тех случаях, когда необходимо особо надежно документировать исходное состояние паренхимы легких, внутригрудных лимфатических узлов, плевры, бронхиального дерева и средостения. Обязательными показаниями к МСКТ являются любые выявленные при рентгенографии изменения органов дыхания, анамнестические указания на перенесенный ранее туберкулез органов дыхания или обследование у фтизиатра по поводу виража туберкулиновой пробы или ее нарастающего или гиперергического результата, а также впервые выявленная положительная проба с Диаскинтестом или проба на высвобождение ин- терферона-γ, либо гиперергическая проба Манту с 2 туберкулиновыми единицами.

Для решения вопроса о латентной туберкулезной инфекции требуется проведение исследований для выявления специфического клеточного иммунного ответа на антигены МБТ: традиционной туберкулинодиагностики (проба Манту с 2 туберкулиновыми единицами), проб на высвобождение интерферона-γ in vitro (QuantiFERON©-TB Gold), кожной пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (препарат Диаскинтест®). Проба Манту осуществляется специально обученным медперсоналом, имеющим ежегодно подтверждаемый допуск к проведению туберкулинодиагностики.

Оценка результатов скринингового обследования производится фтизиатром, который должен дать заключение о наличии или отсутствии активного туберкулеза, посттуберкулезных изменений, оценить вероятность наличия у пациента латентной инфекции и определить целесообразность проведения химиопрофилактики или превентивного лечения. Объем противотуберкулезной терапии также определяется фтизиатром. При подозрениях на активный туберкулез любой локализации обследование должно быть продолжено в противотуберкулезном учреждении, с применением расширенного микробиологического, лучевого и дополнительных методов исследования (иммунологических и молекулярно-биологических, эндоскопических, а при необходимости — и хирургических). При наличии признаков перенесенного ранее туберкулеза любой локализации или только латентной инфекции должны быть оценен риск развития активного туберкулеза и принято решение о проведении превентивного этиотропного лечения туберкулеза. Для обоснованного решения последнего вопроса необходима оценка всех имеющихся факторов риска заболевания туберкулезом у каждого пациента. Следует учитывать, что само лечение ГИБП (в первую очередь ингибиторами ФНО-α) является фактором, существенно повышающим риск заболевания туберкулезом.

339