5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Чучалин_А_Г_Респираторная_медицина_т_3_2017

Раздел 18

Рис. 18.17. Признаки бронхита у некурящей больной язвенным колитом без бронхолегочной патологии в анамнезе: симптом «трамвайных рельсов» (слева), неравномерное утолщение и уплотнение стенок бронхов (справа) (собственные данные)

Поражения трахеобронхиального дерева у больных ВЗК считаются наиболее частой бронхолегочной патологией и характеризуются развитием трахеита, бронхита (рис. 18.17), трахеобронхита, бронхиолита, воспалительных стенозов трахеи и бронхов, бронхоэктазов (рис. 18.18).

При бронхоскопическом исследовании у больных с патологией крупных дыхательных путей обычно отмечают их выраженное воспаление, в ряде случаев — сужение трахеи и бронхов вплоть до развития выраженных стенозов (рис. 18.19).

Гистологические исследования подтверждают наличие воспалительных клеток и изъязвлений слизистой оболочки дыхательного тракта (рис. 18.20, см. ) [57–59].

Изменения легочной ткани у больных ВЗК могут быть представлены облитерирующим бронхиолитом с ОП (рис. 18.21, см. ; 18.22), НИП, ДИП, гранулематозной интерстициальной пневмонией (у больных болезнью Крона), эозинофильной пневмонией, альвеолитами, вторич-

Рис. 18.18. Бронхоэктазы, симптом «матового стекла» и мозаичность пневматизации легочной ткани у некурящей больной язвенным колитом без бронхолегочной патологии в анамнезе, выявленные на фоне длительного непродуктивного кашля (собственные данные)

Рис. 18.19. Стеноз левого главного бронха у больного язвенным колитом (M. Bhat, D. Dawson, 2007)

270

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

Рис. 18.22. Компьютерная томограмма органов грудной клетки больного язвенным колитом: признаки двусторонней организующейся пневмонии (собственные данные)

ной пневмонией у больных с бронхоэктазами [60–63].

Патология плевры у больных ВЗК обычно представлена плевральными утолщениями и наслоениями, могут иметь место плевриты и плевроперикардиты [64].

Как свидетельствуют имеющиеся данные, бронхолегочная патология обычно возникает после манифестации ВЗК, реже предшествует заболеванию кишечника, может иметь и не иметь связи с обострением кишечных симптомов. В ряде описанных случаев точный диагноз и связь бронхолегочных расстройств с ВЗК не были установлены в течение многих лет, отодвинув тем самым начало адекватного лечения. Имеются также данные, что колэктомия является фактором риска развития легочной патологии в послеоперационном периоде [64]. Доказаны случаи формирования бронхоэктазов у больных ВЗК после перенесенной колэктомии [65, 66].

Определение легочных функциональных тестов у больных ВЗК показывает, что при язвенном колите и болезни Крона может отмечаться легочная дисфункция, необъяснимая иными причинами, кроме основного заболевания. Среди наиболее распространенных нарушений легочной функции упоминаются снижение ДСЛ, обструктивные и/или рестриктивные нарушения вентиляции. В подавляющем большинстве случаев данные нарушения не сопровождаются клинической симптоматикой, что свидетельствует о более частом субклиническом течении бронхолегочной патологии при ВЗК [55, 67, 68]. Кроме того, у большинства больных ВЗК с нарушением ФВД отсутствуют изменения на обычной рентгенограмме легких, что свидетельствует о низкой чувствительности рутинного рентгенологического исследования. Поэтому при выявлении у больных ВЗК наруше-

ний ФВД с целью уточнения их природы и дальнейшей тактики ведения целесообразно выполнение КТВР как более чувствительного метода для выявления возможной бронхолегочной патологии.

Достаточно надежным неинвазивным способом выявления легочной патологии при ВЗК считается исследование индуцированной мокроты. Используя данный метод, Z. Fireman и соавт. [69] обнаружили высокий процент легочных изменений среди пациентов с болезнью Крона без респираторных симптомов. Об этом же свидетельствуют данные B. Wallaert и соавт. [70], изучавших клеточный состав БАЛ у 18 больных болезнью Крона с нормальной рентгенограммой органов грудной клетки и не имевших легочных клинических симптомов. Отмечена высокая доля латентного лимфоцитарного альвеолита по оценке БАЛ, что также предполагает скрытое участие легких в системных проявлениях болезни Крона.

Клинически значимые проявления бронхолегочной патологии при ВЗК, по мнению многих исследователей, достаточно редки. Подобное суждение может объясняться тем, что больные ВЗК, сосредоточенные на тяжелой кишечной симптоматике, не всегда придают значение респираторным симптомам и тем более не предъявляют подобных жалоб врачу-гастроэнтерологу. При возникновении выраженных респираторных симптомов они, как правило, обращаются за помощью к терапевтам или пульмонологам, которые чаще всего также не ассоциируют легочную симптоматику с ВЗК. Поэтому при тщательном сборе анамнеза истинная частота клинических проявлений бронхолегочной патологии у больных ВЗК может оказаться выше, чем принято считать. Об этом свидетельствуют A. Spira и соавт. [71], описавшие случаи появления у больных ВЗК стойких и необъяснимых респираторных симптомов в виде хронического продуктивного кашля. Последующая КТ органов грудной клетки выявила у них признаки хронического бронхита и бронхоэктазы. Бронхоэктатическая трансформация признается одним из наиболее частых легочных внекишечных осложнений ВЗК.

Патогенез ВЗК-ассоциированной бронхолегочной патологии до настоящего времени точно не известен. Существуют доказательства, что неспецифические воспалительные изменения под бронхиальным эпителием при ВЗК гистологически аналогичны изменениям, которые наблюдаются под эпителием толстой кишки из-за эмбрионального родства пищеварительной и дыхательной систем и морфологического сходства эпителия бронхов и толстой кишки [1, 72]. Более того, существует мнение, что сходство в иммунной системе слизистой кишечника и легких ответственно за формирование бронхиальной гиперреактивности у больных ВЗК в активной стадии [73].

Первоначально предполагали, что основную ответственность за изменения бронхов и толстой

271

Раздел 18

кишки при ВЗК несут системные иммунологически опосредованные явления (циркулирующие иммунные комплексы) и свободные радикалы кислорода, высвобождающиеся при воспалении слизистой оболочки толстой кишки. Согласно этому, колэктомия должна приводить к нивелированию бронхолегочной патологии у оперированных больных ВЗК. Однако доказанные случаи возникновения и прогрессирования хронического бронхиального нагноения после колэктомии [64, 74] послужили поводом для отказа от признания эффектов циркулирующих медиаторов воспаления или активных радикалов кислорода в качестве основной причины бронхолегочной патологии у больных язвенным колитом и болезнью Крона.

Вкачестве доказательства причинно-след- ственной связи между патологией пищеварительной и дыхательной систем был предложен перенос воспалительного феномена из ЖКТ в легкие

[75].Существует мнение, что именно системный иммунологически опосредованный феномен может быть перенесен из кишки в бронхолегочную систему (перенос воспалительных медиаторов, циркулирующих антигенов, активированных иммунных клеток) [76]. Общие патогенные антигены могут служить триггером для активации Т-клеток и макрофагов, которые, в свою очередь, способны вызывать однонаправленные воспалительные изменения одновременно в слизистой оболочке бронхов и толстой кишки.

Сочетание повреждений слизистой оболочки толстой кишки с воспалительной реакцией в бронхах и легочной ткани подтверждено нами с помощью экспериментальной модели острого колита у интактных животных (крыс) [55, 77]. В ходе эксперимента установлено, что, в отличие от контрольных животных, повреждения слизистой оболочки толстой кишки у крыс при индуцированном колите сочетаются с воспалительной реакцией в легких: наряду с изменени-

ями в слизистой оболочке толстой кишки крыс (рис. 18.23, см. ), гистологически в стенке бронха и перибронхиально выявлена воспалительная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, сегментоядерными нейтрофилами; отмечено утолщение межальвеолярных перегородок, инфильтрирование их лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, сегментоядерными нейтрофилами, эозинофилами (рис. 18.24). Предполагается также, что в развитии бронхолегочной патологии при ВЗК определенную роль может играть и общий дефект регуляции локального иммунного ответа [78].

Впатогенезе бронхолегочной патологии при ВЗК значимое место может быть отведено избыточной экспрессии провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и пр.), которая отмечается при язвенном колите и болезни Крона. Известно, что ключевым цитокином в патогенезе хронических заболеваний легких (БА, хрониче-

Рис. 18.24. Микрофотография легких крысы в острый период повреждения слизистой оболочки толстой кишки: перибронхиально и в стенке бронха отмечается воспалительная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками с примесью сегментоядерных нейтрофилов. Межальвеолярные перегородки утолщены, инфильтрированы. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение ×120

ского бронхита, ХОБЛ, острого повреждения легких и ОРДС) признается ФНО-α [79]. В физиологических условиях гомеостаза биологические функции семейства ФНО включают защитные эффекты, участие в кроветворении, органогенезе и механизмах клеточной пролиферации и апоптоза. Однако в условиях патологии, при гиперэкспрессии ФНО-α его высокие уровни оказывают повреждающее действие на клетки и ткани организма. Основными мишенями ФНО-α в бронхах являются эпителиальные, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. В экспериментальных моделях на животных подтверждено, что гиперэкспрессия ФНО-α приводит к патологическим изменениям, сходным с эмфиземой и легочным фиброзом [80].

Обсуждается вопрос о значении генерализованного нарушения проницаемости слизистых оболочек в патогенезе бронхолегочной патологии при ВЗК. S. Gursoy и соавт. [81] изучили состояние альвеолярного эпителия с использованием аэрозоля технеция-99m диэтилена триамина пентауксусной кислоты для сцинтиграфии у 32 больных активным язвенным колитом, 10 больных с неактивным язвенным колитом без респираторных симптомов и у 31 здорового добровольца. В результате установлены ранние изменения проницаемости легочного эпителия у больных язвенным колитом, предшествующие появлению клинических симптомов и не связанные с активностью заболевания.

В целом патогенез бронхолегочной патологии при ВЗК сводится к трем основным теориям. Теория общего антигена является самой популярной в связи с аргументом, что общий эмбриогенез легких и ЖКТ делает возможным активацию (запуск) определенных общих антигенов (например, антигена P40), участвующих в иммунологическом

272

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

повреждении пищеварительной и дыхательной систем. Вторая теория заключается в том, что иммунные комплексы (например, pANCA) с осаждением сопутствующего комплемента выборочно осаждаются в пределах кишечника, гепатобилиарной системы и легких. Третья теория придерживается предположения об общем воздействии чужеродных ингалированных и проглоченных антигенов, инициирующих одновременные органоспецифические повреждения. Вероятнее всего, у больных с ВЗК, которые рассматриваются как системные заболевания с множественной иммунопатией, могут иметь место все перечисленные механизмы легочного повреждения.

Необходимо отметить, что в настоящее время благодаря достижениям современной медицинской генетики достигнут существенный прогресс в изучении генетической основы язвенного колита и болезни Крона, выявлены 163 локуса генов, ассоциированных с развитием ВЗК. Было показано, что выявленные генетические факторы риска взаимодействуют с путями развития заболеваний. Точно так же были выявлены генетические факторы риска возникновения внекишечных проявлений ВЗК, некоторые из них имели связь с заболеванием. Анализ перекрестных генетических локусов показал, что патогенетический перекрест между ВЗК и внекишечными проявлениями (рис. 18.25) частично связан с генетической предрасположенностью и ограничивается не только общими генами риска, но и отдельными общими биологическими путями [82].

Эти данные очень важны, в первую очередь для понимания патогенетических механизмов, ведущих к возникновению иммуноопосредованных внекишечных проявлений ВЗК. Во-вторых, определение пациентов в группы на основании отдельных биологических путей поможет стратифицировать пациентов и прогнозировать развитие внекишечных проявлений в будущем, а также разработать специальные протоколы скрининга определенных заболеваний.

Как известно, бронхолегочная патология может быть связана с ВЗК не только определенными патогенетическими механизмами, но и быть следствием лекарственно обусловленных или инфекционных повреждений легких. Поэтому выявление легочной патологии у больных ВЗК ставит перед клиницистами сложную задачу дифференциальной диагностики ВЗК-ассоциированных, лекарственно обусловленных и инфекционных легочных поражений.

Имеются многочисленные данные о токсическом влиянии на легочную ткань лекарственных препаратов, применяемых для лечения ВЗК: сульфасалазина, аминосалициловой кислоты, метотрексата, азатиоприна, инфликсимаба и др. Описаны случаи развития фиброзирующего альвеолита и облитерирующего бронхиолита и ОП на фоне применения сульфасалазина, азатиоприна и меркаптопурина, эозинофильной пневмонии, связанной с приемом месалазина, гиперсенси-

Воспалительные заболевания	Первичный склерозирующий
кишечника	холангит
Колоректальный рак	Камни желчного пузыря
Анкилозирующий спондилит	Тромбоз глубоких вен
Минеральная плотность костей	Мочекаменная болезнь

Рис. 18.25. Белок-белковые взаимодействия между локусами воспалительных заболеваний кишечника и внекишечных проявлений воспалительных заболеваний кишечника. Каждая точка представляет положение локуса, связанного с воспалительными заболеваниями кишечника или с одним из внекишечных проявлений на хромосоме. Названия генов-кандидатов в ассоциированных локусах представлены на внешней стороне круга. Цветные линии представляют белок-белковые взаимодействия, которые значимы после пермутаций между генами воспалительных заболеваний кишечника и генами внекишечных проявлений. Для разных внекишечных проявлений используются разные цвета. Серые линии представляют белок-белковые взаимодействия, не значимые после пермутаций (Suzanne van Sommeren и соавт., 2014)

тивного пневмонита и легочного фиброза при использовании метотрексата.

Приводимые в литературе примеры диагностических и лечебных ошибок, приведших к фатальным последствиям [83, 84], свидетельствуют о важности своевременного определения причин бронхолегочной патологии у больных ВЗК. Последнее диктуется различной тактикой ведения таких больных. Накопленный до настоящего времени опыт свидетельствует об эффективности системных стероидов для лечения ВЗК-ассоциированной и медикамен- тозно-индуцированной бронхолегочной патологии с той разницей, что лекарственно обусловленные легочные поражения требуют обязательной отмены проводимой патогенетической терапии. Дозы стероидов и режим введения зависят от степени выраженности патологии и накопленного клинического опыта. При доказанной бактериальной природе бронхолегочной патологии у больных ВЗК необходимо назначение соответствующих антибактериальных препаратов.

Список литературы

См.

273

Раздел 18

18.4. Легочные осложнения при эндокринных заболеваниях

Г.Ю. Бабаджанова

Связь эндокринных нарушений с патологией органов дыхания замечена давно, однако целенаправленных клинических и больших эпидемиологических исследований в этой области недостаточно. Ведь многие эндокринные нарушения могут затрагивать дыхательную систему самыми разными способами: от повышения риска специфических инфекций у пациентов с диабетом до снижения проходимости дыхательных путей у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы. Имеется ряд исследований, посвященных физиологии органов дыхания у пациентов с эндокринными нарушениями, некоторые из которых с достоверностью утверждают, что основное эндокринное заболевание может стать причиной функциональных нарушений легочной системы. В то же время имеются и такие исследования, которые не подтверждают данную точку зрения и удостоверяют, что физиологические нарушения не влияют на клиническую дисфункцию. Серьезное изучение таких состояний может помочь дополнить наше понимание о росте и развитии легочной паренхимы как таковой и понять — как экстраторакальные воздействия и даже возраст пациентов влияют на основное заболевание. Данная глава посвящена обзору эффектов различных эндокринных нарушений на дыхательную систему.

Ожирение

Сегодня можно констатировать: ожирение — это наиболее часто встречающееся эндокринное заболевание в мире. А взаимосвязь между ожирением и легочной патологией имеет давние исторические, литературные и научные корни. В 1837 г. Чарльз Джон Хаффем Диккенс в своем романе «Посмертные записки Пиквикского клуба» описывает персонаж — слугу Джо, толстяка с короткой шеей и красным лицом, который постоянно засыпал и начинал храпеть в самых неподходящих местах. В 1889 г. на заседании Лондонского клинического общества доктор R. Caton представил больного с выраженным ожирением, страдавшего от императивных приступов засыпаний, сопровождавшихся храпом и остановками дыхания [1]. Позднее W. Osler использует термин «пиквикский» для описания тучного пациента с гиперсомнией [2], а в 1956 г. Burwell и соавт. издают историю болезни «Пиквикский синдром — чрезвычайное ожирение, ассоциированное с альвеолярной гиповентиляцией» [3]. Возникает данный синдром в возрасте 40–60 лет, встречается в основном у мужчин. Это состояние, при котором люди с крайней степенью ожирения испытывают

альвеолярную гиповентиляцию (они не способны дышать достаточно глубоко и быстро), что ведет к низкому уровню кислорода и высокому уровню углекислого газа в крови, в настоящее время считают подтипом ОАС.

Хорошо известно, что ожирение и избыточный ИМТ существенно повышают риск разнообразной сопутствующей патологии, при этом чем выше ИМТ, тем выше риск сопутствующих заболеваний. Поэтому сегодня так важно, чтобы врачи и пациенты не оказывались перед лицом двойного бремени заболеваний. Для этого необходимо, во-первых, правильно оценивать масштабы распространения ожирения и, во-вторых, понимать характер взаимосвязи ожирения и связанного с ним риска развития разнообразной сопутствующей патологии.

Эпидемия ожирения простирается далеко за пределы развитых стран мира — таковы выводы авторов нового глобального обзора, опубликованного 29 мая 2014 г. в онлайн-версии журнала «Lancet». За последние 33 года доля людей с избыточной массой тела и ожирением выросла на 27,5% среди взрослых и на 47,1% — среди детей. За последние десятилетия модернизация и развитие технологий привели к снижению физической активности человека на всех уровнях [4]. Масса тела зависит от многих факторов, но самые главные из них — это потребление энергии и ее расход. Расход энергии происходит в трех процессах: обмен веществ, переваривание пищи, работа мышц. Поэтому, учитывая, что ожирение — это серьезная болезнь, которая нуждается в лечении, необходимо ограничивать потребление пищи и увеличивать физическую активность пациента. Известно, что гиподинамия приводит к утрате контроля над пищевым поведением, что способствует формированию замкнутого порочного круга, ставшего причиной глобальной эпидемии ожирения.

Авторы исследования изучили информацию из 188 стран в 21 регионе, а также проанализировали научные публикации за 1980–2012 гг. Они показали, что в целом число людей с избыточной массой тела и ожирением увеличилось с 857 млн человек до 2,1 млрд. Среди мужчин доля таких лиц увеличилась с 28,8 до 36,9%, среди женщин — с 29,8 до 38,0%. Распространенность избыточной массы тела и ожирения также растет среди детей и подростков. По данным за 2013 г., в развитых странах доля таких детей составляла 23,8% среди мальчиков и 22,6% — среди девочек. Более 50% всех людей с избыточной массой тела и ожирением на Земле живут в 10 странах: США, Китае, Индии, России, Бразилии, Мексике, Египте, Германии, Пакистане и Индонезии [5].

Итак, мы живем в то время, когда эпидемия ожирения, охватив все развитые страны мира, стремительно распространяется по всей планете. Сопровождающие ожирение инсулинорези-

274

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

стентноть, гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия ведут к развитию таких тяжелых заболеваний, как СД, атеросклероз, остеопатии, сердечно-сосудистые и онкологические заболевания. Важнейшим в изучении ожирения явилось открытие эндо-, пара- и аутокринной функций жировой ткани и ее ключевой роли в патогенезе разнообразных метаболических последствий ожирения. Открытие гормона лептина, продуцируемого жировой тканью, доказало, что она является гормонально активным органом. Выделяемые адипоцитами активные вещества (лептин, адинопектин, резистин) обладают разнообразными биологическими эффектами, оказывают влияние на метаболические процессы в различных органах и тканях, взаимодействуют с нейроэндокринной системой. Более четко определилась роль ожирения в развитии метаболического синдрома, ряд компонентов которого связан с гиперпродукцией кортизола жировой тканью. Важной вехой в изучении энергетического баланса организма явилось выделение ряда сложных субстанций, влияющих на потребление пищи: холецистокинин, нейропептид Y, агути-протеин, орексин [6].

В ходе генетических исследований найден ряд моногенных форм ожирения, встречающихся очень редко. Однако у многих пациентов имеется сочетание неблагоприятных генетических структурных нарушений генов, обусловливающих не только само ожирение, но и его осложнения.

Для средней и тяжелой форм ожирения характерны крайне неблагоприятные изменения конфигурации и объема грудной клетки. Чрезмерное увеличение грудного кифоза вследствие возросшей нагрузки на позвоночник, высокое стояние и малая подвижность диафрагмы, массивные жировые отложения в средостении ведут к резкому ограничению подвижности легких. Так, по данным клинических исследований, у большинства тучных больных отмечается уменьшение резервного объема выдоха, общей ЖЕЛ и показателей максимальной легочной вентиляции.

Таким образом, у людей, страдающих ожирением, часто наблюдаются нарушение функции дыхания, синдром, обусловленный ожирением гиповентиляции, и обструктивное апноэ во время сна. Однако пока не проводились большие эпидемиологические исследования, в которых были бы систематически проанализированы распространенность или природа возникновения болезней дыхательной системы у людей, страдающих ожирением.

Ожирение, особенно абдоминальное, может

механически затруднять работу легких. Наличие избыточной жировой ткани в области грудной клетки или внутригрудном пространстве снижает возможность легких полностью расправляться, создает необходимость усиленного дыхания, приводит к рестрикции (уменьшается ЖЕЛ, форсиро-

ванная жизненная емкость и максимальная вентиляция), ухудшает вентиляцию легких вплоть до возникновения ателектазов, вентиляционно-пер- фузионное соотношение и увеличивает альвеоляр- но-артериальный градиент.

Синдром гиповентиляции

У пациентов с синдромом гиповентиляции вследствие ожирения наблюдается гиперкапния, поскольку у таких больных снижена чувствительность к гиперкапнии и/или гипоксии; кроме того, дыхательные мышцы не могут выполнять необходимую работу при увеличении потребности в вентиляции ввиду механического ограничения в виде жировой ткани. Альвеолярная вентиляция уменьшается из-за поверхностного и неэффективного дыхания, снижается общий объем вдоха и выдоха, появляется усиленный вдох и поднимается диафрагма. В положении лежа симптомы нарастают, так как на диафрагму воздействует внутрибрюшное давление, что в свою очередь приводит к увеличению внутригрудного давления, изменению респираторного объема и нарушению легочной функции. Тяжелая форма синдрома известна под названием вышеописанного синдрома Пиквика и включает: тяжелую степень ожирения, нарушение ритма дыхания, сонливость, цианоз, вторичную полицитемию и дисфункцию правого желудочка.

Синдром обструктивного апноэ во время сна

Синдром обструктивного апноэ во время сна характеризуется наличием эпизодов апноэ или гипопноэ во время сна, возникающих из-за частичной или полной обструкции дыхательных путей при сохранении нормальных дыхательных движений. Прерывание ночного сна и артериальная гипоксемия вызывают дневную сонливость, усталость и нарушение функций сердечно-сосу- дистой и дыхательной систем. Апноэ во время сна чаще всего возникает у пациентов с ИМТ более 30 кг/м2, с абдоминальным типом ожирения и большим обхватом шеи. Кроме того, увеличение окружности талии в возрасте около 30 лет само по себе является фактором риска развития апноэ во время сна в пожилом возрасте. Однако апноэ во время сна встречается и у худощавых пациентов, что свидетельствует о наличии и других факторов риска, таких как атипичные размеры черепа и др.

Таким образом, ожирение является одним из значимых факторов снижения вентиляционной функции легких. Достоверно снижены ФВД (ЖЕЛ, объем форсированного выдоха, пиковая объемная скорость и МОС) [7]. Степень нарушения вентиляционных показателей определяется типом ожирения; причем, наиболее значимые изменения показателей наблюдаются при абдоминальном типе у мужчин. Морфологические изменения диафрагмы и межреберной мускулатуры в виде исчезновения поперечной исчерченности, истончения деструкции отдельных волокон, за-

275

Раздел 18

мещения разрушенной ткани жировыми клетками с формированием прослойки жировой ткани приводят к нарушению сократительной функции диафрагмы и нарушению ФВД. Снижение вентиляционной функции легких при ожирении, кроме того, определяется и нарушением иннервации диафрагмы, обусловленный хронической гипоксической нейропатией N. phrenicus.

Скрининговые программы по выявлению ожирения и его осложнений должны проводиться врачами и медицинским персоналом, работающим в первичном звене здравоохранения, следует выявлять детей с ожирением и его осложнениями при профилактических осмотрах. Дети с ожирением должны проходить скрининг на выявление гипертензии, дислипидемии, синдрома ночного апноэ, инсулинорезистентности и при их обнаружении должны направляться к соответствующим специалистам для уточнения диагноза и терапии [8].

Ожирение и бронхиальная астма

Ожирение и БА в силу высокой распространенности и медико-социальной значимости относятся к глобальным проблемам здравоохранения. Существуют убедительные эпидемиологические данные подтверждающие взаимосвязь между предшествующим ожирением и риском развития астмы, ожирением и выраженностью симптомов, ожирением и потребностью в большем объеме терапии. Кроме того выделен особый фенотип ожирения и тяжелой астмы [9–14]. Проводились также кластерный анализ, тесты по контролю астмы, — все они подтвердили, что ожирение является причиной нарушения физиологии дыхания, может приводить к одышке, которая отмечается значительно чаще у астматических пациентов с тучностью или ожирением.

Факторы прямого влияния ожирения на физиологию дыхания обусловлены увеличением массы и снижением растяжимости стенок грудной клетки при отложении жира вокруг ребер, а также связанным с этим затруднением в увеличении объема грудной клетки на вдохе и выдохе. Отложение жировой ткани в средостении ограничивает подвижность легких, при избыточном отложении жира в брюшной полости развивается дисфункция диафрагмы, которая заключается в диспропорции соотношения длины и напряжения мышечных волокон вследствие их перерастяжения, что ограничивает экскурсию диафрагмы [15].

Связанная с ожирением рестрикция легочной механики индуцирует серию биофизических эффектов в легких, нарушающих физиологию дыхания, в том числе сокращение легочных объемов, увеличение сопротивления в мелких дыхательных путях, вариабельность пикового потока, повышение бронхиальной гиперреактивности, которые способствуют развитию астмы. Однако у отдельных больных с ожирением хорошо описанное влияние на функцию легких и легочную механику

приводит к появлению симптомов одышки, не связанных с патофизиологией астмы [16].

Ассоциация ИМТ и астмы на генетическом уровне изучалась многими исследователями, но ни одна из этих ковариаций не была значительной (после коррекции для многократного тестирования), никакой преобладающей ассоциации не обнаружено. Это объясняет гетерогенность патологических процессов и требует изучения других звеньев патогенеза, которые влияют на характер течения астмы, определяют или модифицируют подходы к диагностике и лечению и связаны с функционированием жировой ткани.

Сегодня хорошо известно, что жировая ткань обладает эндо-, ауто- и паракринной функциями, здесь вырабатываются различные адипокины с про- и противовоспалительным эффектами: лептин, ИЛ-6, свободные жирные кислоты; протеин, стимулирующий ацетилирование; ингибитор активатора плазминогена-1; трансформирующий ростовой фактор В; ангиотензиноген и другие. Жировая ткань содержит важные регуляторы липопротеинового метаболизма: липопротеиновую липазу, гормончувствительную липазу; протеин, переносящий эфиры холестерина. Баланс между противовоспалительными (адинопектин) и провоспалительными (лептин, резистин) адипокинами играет важную роль в ассоциативной связи ожирения и астмы [17].

Лептин — пептидный гормон (так называемый гормон голода), регулирующий энергетический обмен. В физиологических условиях регулирует потребление энергии и ее расходование. Сегодня он рассматривается как регулятор основного обмена, кроветворения, термогенеза, репродукции ангиогенеза. Как цитокин, лептин обеспечивает тимический гомеостаз и может влиять на секрецию цитокинов острой фазы, таких как ИЛ-1 и ФНО-α. Лептин связан со статусом питания и противовоспалительным Th1-иммунным ответом. Снижение концентрации лептина плазмы во время лишения пищи приводит к нарушению иммунной функции. Подобно другим противовоспалительным цитокинам, он, способствуя дифференциации Th1-клеток, может модулировать начало и прогрессирование аутоиммунных реакций [18].

Cовременные концепции предполагают, что в ходе развития ожирения гипертрофия жировой ткани приводит к местной тканевой гипоксии, фокальному некрозу адипоцитов и, как следствие этого процесса, к усилению рекрутирования макрофагов через активацию толл-подобных рецепторов. В результате активации макрофагов повышается секреция ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, активируются молекулы адгезии, фагоцитоз, оксидативный стресс. Лептин влияет на воспаление путем усиления синтеза и высвобождения лейкотриенов из альвеолярных макроцитов и лимфоцитов [19, 20]. Такую гипотезу подтверждают

276

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

результаты исследований, продемонстрировавшие то, что лептин in vitro и in vivo регулирует системы ИЛ [21]. Примечательно, что в детстве уровень лептина выше у мальчиков, а не у девочек, что может объяснять превалирование астмы у мальчиков, чем у девочек, а уровень лептина среди взрослых выше у женщин, а не у мужчин, как и уровень заболеваемости БА. Специфическая роль лептина в развитии астмы еще далека от полной ясности. Роль и место активации других клеток, изменения процессов сигнальных путей, поляризация Т-клеток и активация Th2-ответа, роль трансформирующего фактора роста-β, эотаксина продолжают изучаться [17].

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о важной роли хронического воспаления жировой ткани, которое рассматривается как следствие и причина ожирения и связанных с ним многочисленных заболеваний. Это воспаление характеризуется клеточной инфильтрацией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и нарушениями метаболизма жировой ткани, повышением в крови С-реактивного белка, фибриногена, выдыхаемого оксида азота, лейкоцитов, коррелирующих с выраженностью процесса [22]. При воспалении жировой ткани, как и при других воспалительных процессах, развивается фиброз. Адипоциты и преадипоциты под влиянием активированных макрофагов продуцируют компоненты экстрацеллюлярного матрикса, локализующиеся в виде аморфной массы вокруг адипоцитов и свидетельствующие о повреждении жировой ткани. Так, снижение массы тела в результате хирургического лечения приводило к уменьшению системных параметров воспаления и инфильтрации жировой ткани макрофагами, но не снижало степень фиброза. Такая необратимость фиброза и объясняет в определенной степени безуспешность терапии ожирении [23].

В развитии как астмы, так и ожирения принимают участие тучные клетки, являясь источником и мишенью для адипоцитокинов. Под действием сигнальных молекул изменяется секреция ИЛ-9, ИЛ-33, стрессорных молекул, включая кортикотропин-высвобождающий гормон и нейротензин, которые в свою очередь оказывают синергический эффект на секрецию тучными клетками VEGF. ИЛ-3 усиливает высвобождение VEGF, индуцированное субстанцией P, и высвобождение ФНО, индуцированное нейротензином. Как ИЛ-9, так и ИЛ-33 способствуют инфильтрации легких тучными клетками и увеличивают аллергическое воспаление, малочувствительное к ГК и бронходилататорам. Эти молекулы, экспрессированные на тучных клетках человека, оказывают аутокринный эффект [24].

Патогенетическое значение воспаления жировой ткани для развития БА имеют медиаторы воспаления, продуцируемые жировой тканью. Они, с

одной стороны, модулируют иммунные реакции в легких, с другой — хроническое, неустойчивое, хотя и невысокое по интенсивности воспаление жировой ткани влияет на готовность дыхательных путей к развитию обструкции. Ожирение приводит к снижению эластичности легких, падению легочных объемов и уменьшению калибра дистальных дыхательных путей, а также ГРБ, изменению легочного кровотока, вентиляционно-перфузионно- му несоответствию, формированию хронической обструкции дыхательных путей из-за нарушения тонуса и сокращения гладких мышц. Это становится важным механизмом усугубляющего воздействия ожирения на течение астмы и тяжесть

еепроявлений [25].

Впоследнее время выделен фенотип тяжелой БА, которая характеризуется поздним началом, большей распространенностью среди женщин, страдающих ожирением и имеющих неэозинофильное воспаление дыхательных путей. Однако механизм неэозинофильного воспаления до конца не ясен. В то же время ожирение связано с большим количеством различных изменений в структуре жировой ткани, включающих не только адипогенез, ангиогенез, но и протеолиз внеклеточного матрикса. Их активация может модифицировать структуру дыхательных путей и обусловливать снижение функции легких. Такое нейтрофильное воспаление при БА ослабляет ответ на терапию противоастматическими препаратами, что характерно для фенотипа астмы с ожирением [26].

Среди опубликованных в последние годы работ представлены данные с разным уровнем доказательности о том, что снижение веса больных с избыточным ИМТ оказывает благоприятное действие на общий статус здоровья и улучшает контроль астмы, функцию легких, уменьшает тяжесть симптомов астмы и улучшает состояние здоровья. Поэтому особую ценность представляет Руководство Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, включающее анализ 30 исследований, соответствующих критериям отбора. Показано, что ожирение повышает риск развития астмы в 1,82 раза у взрослых и в 1,98 раз у детей [27].

Таким образом, ассоциация между ожирением и астмой не является обычным статистическим совпадением или систематическим сочетанием двух распространенных заболеваний. Взаимосвязь между астмой и ожирением строго соответствует критериям коморбидности, включающим наличие: причинно-следственных связей; общих факторов риска, обусловленных взаимодействием генетики и окружающей среды; дозозависимых взаимоотношений; биологической вероятности, соответствующей по времени последовательности наступления событий. Поэтому так важно соблюдать рекомендации по снижению факторов риска: баланс между питанием и расходом энергии, управление массой тела, физическая активность,

277

Раздел 18

отказ от курения при астме в сочетании с мониторингом программ лечения.

Ожирение и хроническое обструктивное заболевание легких

Всовременном обществе к группе заболеваний

свысоким уровнем социального бремени ВОЗ относит ХОБЛ [28]. ХОБЛ входит в группу хронических воспалительных заболеваний легких, характеризующихся частично обратимым ограничением воздушного потока [29]. Согласно Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ, ХОБЛ — заболевание со значительными внелегочными системными проявлениями, такими как СД 2-го типа, кахексия, ожирение, дислипидемия, дисфункция скелетных мышц, остеопороз, остеопения, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, синдром ночного апноэ, легочное сердце, ЛГ, рак легких, тревожные расстройства и депрессия. Внелегочные системные проявления заболевания существенно отягощают течение болезни. C другой стороны, во всем мире наблюдается существенный рост числа пациентов с метаболическим синдромом — до 25% взрослого населения, что связано с большой распространенностью избыточной массы тела и ожирения [30].

Внимание ученых в последнее время было обращено на исследование природы метаболического синдрома у категории больных с ХОБЛ. Доминирующим фенотипом при ХОБЛ является эмфизематозный, кахектичный тип. В противоположность данной клинической форме стали выделять группу больных с метаболическим синдромом. Известно, что продолжительность жизни больных ХОБЛ коррелирует с ИМТ. Так, Schols и соавт. в своем исследовании показали, что продолжительность жизни при ИМТ менее 20 в два раза ниже, если сравнить с группой больных, у которых ИМТ более 29. Избыточная масса тела имеет непосредственное отношение к развитию хронического бронхита. У тучных, мало двигающихся людей с ИМТ более 30 отмечается высокое стояние диафрагмы, что затрудняет легочную вентиляцию, нормальное продвижение воздуха по бронхо-легочной системе, уменьшается глубина дыхания и ухудшается мукоцилиарный клиренс.

Ключевым звеном, связывающим ХОБЛ и ожирение, является развитие системного субклинического воспаления [31]. При развитии чрезмерного по интенсивности или продолжительности воспалительного ответа теряется его физиологическая функция, что ведет к напряженной работе эндокринной системы с выбросом в кровь огромных концентраций гормонов и нейромедиаторов, активации цитокиновых механизмов с дисбалансом в системе про- и противовоспалительных цитокинов, депо которых является и жировая ткань.

Следовательно, при нарастании степени ожирения клиническая картина ХОБЛ характеризуется прогрессирующим ухудшением в виде увеличения частоты ежегодных обострений, нарастания степени ДН и ЛГ. Повышаются концентрация провоспалительных и дефицит противовоспалительных цитокинов, отмечается прогредиентное нарастание уровня орексигенных (лептин, резистин, инсулин) и снижение анорексигенных гормонов (адинопектин). Следствием этого является активное накопление жировой массы на фоне редукции состава тела по содержанию тощей и активной клеточной массы [32].

В этом плане интересно исследование по изучению особенностей клинического течения и лабораторных проявлений системного воспаления при сочетании ХОБЛ и метаболического синдрома в зависимости от ИМТ [33]. Изучались пациенты с изолированным течением ХОБЛ (без ожирения, ИМТ 19–24,9 кг/м2) и пациенты с сочетанием ХОБЛ и метаболического синдрома (с ожирением, ИМТ ≥30 кг/м2). Жалобы были однотипны, но разной степени выраженности

ичастоты. Одышка и кашель были ведущими симптомами у больных ХОБЛ в обеих группах. Однако у пациентов без ожирения кашель был сухой со скудной мокротой слизистого характера. У пациентов с ожирением кашель был продуктивный, с обильным отделением мокроты слизи- сто-гнойного характера. Причем, различия были статистически значимыми.

Упациентов ХОБЛ с ожирением чаще наблюдались обострения (более 4 раз в год), преобладали диффузный цианоз, сухие разнотембровые хрипы, тахикардия, периферические отеки и увеличение печени. При спирографии у них были верифицированы дыхательные нарушения смешанного типа (обструктивные и рестриктивные), в отличие от пациентов ХОБЛ без ожирения, у которых были выявлены изменения лишь обструктивного типа. Это связано с присоединением абдоминального ожирения в рамках метаболического синдрома, что подтверждается при дисперсионном однофакторном анализе, который установил связь между развитием рестриктивных нарушений и развитием ожирения, — ИМТ ≥30,0 кг/м2 (r=–0,534; p <0,05).

Также в этой группе выявлены значимые нарушения бронхиальной проходимости на уровне бронхов всех калибров. Необходимо отметить, что отмечался синдром участия вспомогательных мышц в акте дыхания у 24,5% всех пациентов с ХОБЛ, который свидетельствует о дисфункции (утомлении и слабости) респираторных мышц. Дыхание у больных было не только частым, но

иповерхностным, что является компенсаторным механизмом, позволяющим избежать синдрома утомления дыхательных мышц, хотя расплатой за этот путь является задержка углекислоты.

278

Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Болезни легких...

Так, показатели сатурации крови составили у группы ХОБЛ с ожирением — 94,8±0,4% и у группы без ожирения — 93,4±0,3% (р <0,05). Рентгенограмма грудной клетки у всех больных ХОБЛ имеет классические признаки эмфиземы легких. Однако у 56% пациентов с ожирением в данном исследовании отмечено усиление легочного рисунка, особенно в базальных отделах, что связано с высокой плотностью и инфильтрацией стенки бронхов, — признаки воспалительного процесса в бронхиальном дереве. У пациентов ХОБЛ без ожирения такой симптом встречался реже — в 25%.

Выбухание conus pulmonale выявлялось у 31,3% пациентов с ожирением, что отражало повышение давления в системе легочной артерии. Признаки перегрузки правых отделов сердца, признаки гипертрофии правого желудочка на ЭКГ также достоверно чаще проявлялись у пациентов ХОБЛ с ожирением.

Таким образом, результаты исследования свидетельствовали о преобладании эмфизематозного характера дыхательных нарушений у больных группы ХОБЛ без ожирения и о доминировании признаков обструктивного бронхита с формированием cor pulmonale у пациентов ХОБЛ с ожирением.

О воспалительной реакции были получены следующие данные: при сочетании ХОБЛ с ожирением уровень ИЛ-6 увеличился на 44,57%, уровень ИЛ-8 — на 25,1%, концентрация ФНО — на 24,96% по сравнению с ХОБЛ без ожирения. Все показатели были достоверны. Установлено, что содержание ИЛ-6 и ИЛ-8 тесно взаимосвязано с длительностью течения ХОБЛ и частотой обострений данного заболевания.

При анализе концентраций ИЛ наиболее выраженные патологические сдвиги с увеличением уровня провоспалительных цитокинов обнаружены у больных ХОБЛ с ожирением, что объясняется наличием в данной группе выраженного скопления абдоминальной жировой клетчатки, являющейся источником гиперпродукции данных веществ.

Таким образом, в случае сочетанного течения ХОБЛ и ожирения необходимы комплексный подход к профилактическим мероприятиям и специальная разработка программ лечебной реабилитации.

Углеводные нарушения и сахарный диабет

Международная федерация диабета опубликовала недавно обновленные данные, показавшие, что во всем мире диабетом болеют уже более 382 млн человек [34], что втрое выше, чем в 1990 г. Каждые 5 с кто-то заболевает, каждые 7 с кто-то умирает от этой болезни, которая получила статус неинфекционной эпидемии ХХI в.

В1985 г. эта цифра составляла 30 млн человек,

в2000 г. — более 150 млн, сегодня она приближается к 400 млн человек, половина из которых в возрасте 20–60 лет. В России в 2014 г. этот диагноз был поставлен 3,96 млн человек, но реальная цифра выше. По неофициальным данным, она составляет более 11 млн человек.

Многие исследования показывают повышенный риск развития легочной патологии при плохом контроле за состоянием глюкозы крови. В этих случаях всегда имеется риск для развития астмы, воспалений легких, хронического бронхита курильщиков, ХОБЛ и легочного фиброза. Пока среди экспертов не решен вопрос о так называемой диабетической пневмопатии (диабетическое заболевание легких), однако исследование при СД 2-го типа — Freеmantle Diabetes Study — показало, что легочная функция диабетиков за 7 лет наблюдения снизилась в 2 раза по сравнению с лицами без диабета.

Вдругом исследовании наблюдалось 1600 пробандов без диабета в возрасте 40–60 лет сo сниженной легочной функцией. Было установлено, что чем выше уровень глюкозы крови через 2 ч после еды, тем хуже легочная функция, и это — на фоне выраженного повышенного уровня гликозилированного гемоглобина и повышенной инсулинорезистентности [35]. Показано также, что нарушенная толерантность к глюкозе, ухудшая тот же гликозилированный гемоглобин и инсулинорезистентность, соответственно, воздействует и на легочную функцию. В этом же исследовании показано, что у диабетиков уже при уровне гликозилированного гемоглобина выше 9% имеется повышенный риск развития астмы и ХОБЛ.

Обмен кислорода между мелкими кровеносными сосудами и альвеолами легких у диабетиков со стажем ограничен. Это микроциркуляционное нарушение определяют сегодня как диабетическую микроангиопатию сосудов легких.

Так, оценка распространенности нарушений дыхания во сне у лиц с различными нарушениями углеводного обмена проведена недавно у 744 человек, проживающих в Можайском районе Московской области [36]. Группа формировалась с помощью опросника для оценки риска СД FINDRISK (Финляндия). В исследование включались лица, набравшие 12 и более баллов по шкале данного опросника. Для выявления наличия синдрома апноэ сна и сочетанной дневной сонливости применялись эпфортовский опросник сонливости и анкета скрининга апноэ сна (использовались общий балл и отдельно вопросы о храпе и остановках дыхания во сне). Показано, что распространенность абдоминального ожирения, диагностируемого по окружности талии, составляла 59,3% у мужчин и 54,1% — у женщин. Обнаружены положительные корреляции между ИМТ и храпом — 0,3 (p=0,0001), ИМТ и остановкой дыхания — 0,2 (p=0,0001), ИМТ и сон-

279