3 курс / Фармакология / Диссертация_Гильдеева_Г_Н_Формирование_междисциплинарного_подхода

ОБСУЖДЕНИЕ

Вопросы импортозамещения с целью обеспечения граждан РФ безопасными, эффективными и качественными ЛП в настоящее время рассматриваются на государственном уровне [7]. Однако, комплексные регуляторные подходы, позволяющие обеспечить стабильность основных параметров качества с экстраполяцией на показатели безопасности и эффективности на всех этапах жизненного цикла (например, производство,

доклиническое изучение, клиническое изучение, регистрационные процедуры,

пострегистрационный мониторинг и план управления рисками, обращение на рынке) препарата до настоящего времени разработаны не в полной мере и в любом случае требуют современного переосмысления.

Таким образом, разработка и формирование междисциплинарного подхода к стандартизации и контролю качества воспроизведенных ЛС и преквалификационной экспертизе ЛП представляет собой актуальное направление научных исследований и является весьма своевременной задачей.

Сиспользованием методов порошковой рентгеновской дифракции,

дифференциальной сканирующей калориметрии, инфракрасной спектроскопии и оптической микроскопии нами проведен анализ качества субстанций амлодипина и верапамила гидрохлорида. Обоснована необходимость и достаточность предложенных методик. Методические приемы апробированы в реальном эксперименте при испытаниях физико-химических свойств выбранных тестовых субстанций и вспомогательных веществ. Кроме того, разработаны методы анализа полиморфизма субстанций, обоснована необходимость включения контроля наличия полиморфных форм в составе субстанций в рутинный контроль качества АФС.

С использованием современных, высокочувствительных методов оценены фармакодинамические свойства биологически аналогичных лекарственных

282

препаратов, на примере ритуксимаба. Разработанные методики in vitro для доказательства сопоставимости фармакодинамических параметров биоаналогов целесообразно применять в предрегистрационных исследованиях, в качестве замены (по крайней мере частичной) исследований in vivo.

Были проведены экспериментальные исследования in vitro профилей растворения выбранных воспроизведенных препаратов. На основе БКС предложено расширить применение процедуры «биовейвер» в качестве альтернативного регуляторного инструмента для замены исследований биоэквивалентности отдельных групп (I класс по БКС) воспроизведённых лекарственных препаратов in vivo на in vitro при регистрации в России.

В рамках диссертационного исследования были разработаны и валидированы новые методики количественного определения отдельных фармакологически активных веществ в плазме крови человека (хлормадинон,

этинилэстрадиол, этоногестрел, дезогестрел, митотан) с целью сравнительного изучения их фармакокинетических параметров в составе готовых лекарственных форм.

При подготовке к исследованию биоэквивалентности препаратов небиволола проведено фено- и генотипирование здоровых добровольцев с целью оценки влияния активности метаболизма на изменения индивидуальных фармакокинетических параметров участников исследования.

С использованием разработанных и валидированных методик стандартизации и контроля качества АФС, произведена субстанция воспроизведенного, но не зарегистрированного и нового для России, орфанного,

позволяющего значительно повысить качество жизни больных со злокачественными новообразованиями надпочечника, лекарственного препарата митотан. Митотан включен в проект Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению адренокортикального рака как единственный эффективный, не имеющий альтернативы препарат для лечения пациентов с АКР.

283

Таким образом, мы располагаем значительным опытом изучения качества,

проведения доклинических и клинических исследований воспроизведенных лекарственных препаратов и входящих в их состав компонентов. В этой связи с учетом накопленного нами экспериментального опыта была сформулирована основная идея диссертационного исследования: формирование на базе научного консультирования современного междисциплинарного подхода к стандартизации и контролю качества ВЛП и преквалификационной экспертизе лекарственных препаратов, и восприятие его как основу алгоритма принятия решения об их эффективности и безопасности.

В результате проделанной работы был выработан междисциплинарный подход (рис. 9.1) к стандартизации и контролю качества воспроизведенных лекарственных средств и преквалификационной экспертизе лекарственных препаратов, который включает:

-контроль качества субстанций по параметрам, обеспечивающим стабильность показателей безопасности и эффективности изготовленных из них готовых лекарственных форм;

-контроль фармакокинетических параметров воспроизведенных лекарственных препаратов в исследованиях in vitro и in vivo с конкретными рекомендациями и классификационными признаками для возможной замены фармакокинетических исследований in vivo на in vitro;

-контроль фармакодинамических параметров биологически аналогичных лекарственных препаратов в исследованиях in vitro с конкретными рекомендациями для возможной замены фармакодинамических исследований in vivo на in vitro;

-процедуру пострегистрационной преквалификационной экспертизы лекарственных препаратов с использованием методов фармаконадзора,

фармакоэкономики и процедуры биовейвер.

284

Подход апробирован на уровне дорегистрационной экспертизы новых ВЛП.

Гарантированы высокие качественные характеристики регистрируемых продуктов с целью поддержания клинико-экономических преимуществ воспроизведенного препарата перед оригинальным при соблюдении всех законодательно закрепленных параметров взаимозаменяемости.

Предложенные методы стандартизации и контроля эффективности,

безопасности и качества ВЛП на всех этапах его жизненного цикла, достаточно актуализируют междисциплинарные процессы разработки и оптимизируют существующую систему допуска препаратов к свободному обращению.

Рис. 9.1 - Междисциплинарный подход к оценке эффективности, безопасности

и качества лекарственных препаратов

285

ВЫВОДЫ

1.Обоснована необходимость включения контроля наличия полиморфных форм в составе субстанций в рутинный контроль качества активных фармацевтических ингредиентов, который гарантирует стабильность их физико-химических свойств и позволяет прогнозировать эквивалентность параметров безопасности и эффективности произведенных готовых лекарственных форм. Разработаны методы анализа полиморфизма субстанций.

2.Обоснована возможность замены в доклинических исследованиях моделей in vivo на ex vivo. Разработана качественная программа фармакодинамического доклинического исследования биоаналогового препарата ритуксимаб. По результатам, полученным на уровне доклинического изучения,

спланировано и проведено клиническое исследование I фазы.

3.Стандартизованы производственный цикл и контроль фармакокинетических параметров готовой лекарственной формы препарата митотан, таблетки. Показана социальная значимость разработки орфанных препаратов.

4.Доказана целесообразность использования процедуры «биовейвер»,

для замены фармакокинетических исследований отдельных групп ВЛП.

Предложено создание официального перечня АФС по классам БКС и использование «биовейвера» для комплексной оценки лекарственных средств,

закупаемых с целью обеспечения приоритетных потребностей здравоохранения.

5. Разработаны и валидированы методики количественного определения актуальных воспроизведенных гормональных лекарственных препаратов,

содержащих в качестве фармацевтической субстанции хлормадинон+этинилэстрадиол, дезогестрел и дезогестрел+этинилэстрадиол. На основании внедренных методик, препараты прошли установленную законом

286

процедуру регистрации в РФ с принятием положительного решения о

возможности их медицинского применения.

6.Подтверждено влияние активности метаболизма добровольцев,

принимавших участие в исследовании биоэквивалетности препаратов небиволола.

Доказана возможность снижения выборки участников исследования на основании данных по генному полиморфизму. Обоснована рациональность применения гено- и фенотипирования в исследованиях биоэквивалентности.

7.Показана нецелесообразность замены оригинального препарата Топирамат генерическими аналогами по результатам фармакоэкономического анализа в рамках процедуры пострегистрационной преквалификационной экспертизы.

8.Разработан регламент междисциплинарного подхода к комплексной оценке лекарственных препаратов на всех этапах его жизненного цикла.

287

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для оптимизации доклинических фармакодинамических и клинических фармакокинетических исследований ВЛП рекомендуется замена методов in vivo на модели in vitro.

2.Для повышения конкурентных преимуществ отечественных ЛП и возможности получения авторизации их за рубежом рекомендуется использовать разработанные методики количественного определения хлормадинона,

этинилэстрадиола, этоногестрела, дезогестрела.

3.В целях дальнейшего совершенствования системы фармаконадзора представляется необходимым утверждение разработанного профессионального стандарта для специалистов по фармаконадзору, регламентирующего основные трудовые функции и требования к навыкам таких специалистов, а также внедрение учебного модуля в медицинских ВУЗах страны для подготовки компетентных кадров в этой области фармакологии.

4.Проведение СТКР удобно и информативно для экспресс-тестирования ВЛП при преквалификационной экспертизе в рамках планирования государственных закупок.

5.Применение междисциплинарного алгоритма принятия решения по оценке безопасности, эффективности и качества воспроизведенных лекарственных средств, основанного на научном консультировании,

целесообразно при проведении предрегистрационной экспертизы на всех ее

этапах.

	288
	СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
AUC	Площадь под кривой “концентрация-время”
Cmax	Максимальная концентрация лекарственного препарата в крови
CTD	Common Technical Documentation, Общий технический документ
EMA	European Medicines Agency, Европейское медицинское агенство
FDA	Food and Drug Administration, Агенство по пищевым продуктам и
	лекарственным средствам
GCP	Good Clinical Practice, Надлежащая клиническая практика
GLP	Надлежащая доклиническая практика
GMP	Good Manufacturing Practice, Надлежащая производственная практика
GPP	Надлежащая фармацевтическая практика
GSP	Надлежащая практика хранения
GVP	Good Vigilance Practice, Фармаконадзор
ICH	International Conference of Harmonisation, Международная
	конференция по гармонизации
MHLW	Министерство здравоохранения, труда и социального благополучия
	Японии
QbD	Quality by Design, Качество через дизайн
Tmax	Время достижения максимальной концентрации лекарственного
	препарата в крови
T1/2	Период полувыведения лекарственного препарата
АД	Артериальное давление
АЗКЦ	Антителозависимая цитотоксичность
АКР	Адренокортикальный рак
АПФ	Ангиотензинпревращающий фермент
АФС	Активная фармацевтическая субстанция

	289
АЭП	Антиэпилептические препараты
БД	Биодоступность
БКС	Биофармацевтическая классификационная система
БЭ	Биоэквивалентность
ВИЧ	Вирус иммунодефицита человека
ВК	Вращающаяся корзинка
ВОЗ	Всемирная Организация Здравоохранения
ВЛП	Воспроизведенный лекарственный препарат
ВЭЖХ	Высокоэффективная жидкостная хроматография
ГИТС	Гастроинтестинальная терапевтическая система
ГФ	Государственная фармакопея
ГХ-МС	Газовая хроматография с тандемной масс-спектрометрией
ДИ	Доверительный интервал
ДНК	Дезоксирибонуклеиновая кислота
ДСК	Дифференциальная сканирующая калориметрия
ЕАЭС	Евразийский экономический союз
ЕС	Европейский союз
ЕЭК	Евразийская экономическая комиссия
ЖНВЛП	Жизненно необходимые и важные лекарственные препараты
ЖКТ	Желудочно-кишечный тракт
ИБС	Ишемическая болезнь сердца
ИК	Инфракрасный
КЗЦ	Комплемент-зависимая цитотоксичность
КОК	Комбинированные оральные контрацептивы
ЛМ	Лопастная мешалка
ЛП	Лекарственный препарат
ЛС	Лекарственное средство

	290
ЛФ	Лекарственная форма
НД	Нормативный документ
НК	Научное консультирование
НЛР	Нежелательная лекарственная реакция
НПКО	Нижний предел количественного определения
НРО	Национальный регуляторный орган
НХЛ	Неходжкинская лимфома
ОНЛС	Обеспечение необходимыми лекарственными средствами
ПМ	Полиморфная модификация
ПОБЛП	Периодический отчет по безопасности лекарственного препарата
ПЦР	Полимеразная цепная реакция
СПИД	Синдром приобретенногоиммунодефицита
СТКР	Сравнительный тест кинетики растворения
ТГА	Термогравиметрический анализ
ФСП	Фармакопейная статья предприятия
ХЛЛ	Хронический лимфоидный лейкоз
ЦККЛС	Центр контроля качества лекарственных средств