Введение.

Нефротический синдром (НС) (syndromum nephroticum; греч. nephros почка) — неспецифический симптомокомплекс, характеризующийся массивной протеинурией (3 г и более в сутки) и нарушениями белково-липидного и водно-солевого обмена, проявляющимися гипоальбуминемией, диспротеинемией, гиперлипидемией, липидурией, отеками и водянкой серозных полостей. Нефротический синдром сопровождает многие первичные и вторичные заболевания почек, а в отдельных случаях может выступать как самостоятельная нозологическая форма. Частота обнаружения нефротического синдрома у мужчин и женщин зависит от основного заболевания, следствием которого он является. При ревматоидном артрите и особенно при системной красной волчанке нефротический синдром чаще встречается у женщин. Этиология

По происхождению различают первичный и вторичный нефротический синдром:

Первичный нефротический синдром является следствием первичных заболеваний почек, среди которых первое место принадлежит гломерулонефриту как самостоятельному заболеванию почек в его различных морфологических вариантах На долю острого и хронического гломерулонефрита приходится от 70 до 80 % и более всех случаев нефротического синдрома.

Вторичный нефротический синдром является следствием многих заболеваний, при которых почки вовлекаются в патологический процесс вторично. Это амилоидоз почек, сахарный диабет (диабетический гломерулосклероз), нефропатия беременных; такие хронические инфекции, как туберкулез, сифилис, малярия; диффузные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, системная склеродермия, узелковый периартериит), ревматоидный артрит, затяжной септический эндокардит, периодическая болезнь, различные аллергические заболевания, геморрагический васкулит, миеломная болезнь, лимфогранулематоз, отравления тяжелыми металлами (ртуть, золото, свинец), тромбоз почечных вен и нижней полой вены, опухоли почек и других органов; укусы змей и пчел, медикаментозные поражения почек (препараты ртути, золота, D-пеницилламин и др.) и ряд других заболеваний и патологических состояний.

Патогенез

Наиболее распространена и обоснована иммунологическая концепция патогенеза нефротического синдрома. Большинство заболеваний, обусловливающих НС, возникает на иммунной основе, т.е. вследствие осаждения в органах (в почках) иммунных комплексов или взаимодействия антител с антигенами базальной мембраны капилляров клубочков в связи с нарушениями клеточного иммунитета. Это проявляется в реакциях органоспецифической гиперчувствительности замедленного типа и в ослаблении контролирующего пула Т-лимфоцитов. Иммунные механизмы активируют гуморальные и клеточные звенья воспалительной реакции и сосудистой проницаемости с развитием клеточной миграции, фагоцитоза, дегрануляции лейкоцитов и освобождением при этом лизосомалыных ферментов, способных повреждать структуры тканей. Антигены. входящие в состав иммунных комплексов, могут быть экзо- и эндогенными. К экзогенным относят бактериальные, вирусные, паразитарные, лекарственные, пищевые антигены, пыльцу растений, соединения тяжелых металлов и др. Эндогенными антигенами при ряде заболеваний могут стать тиреоглобулин, ДНК, денатурированные нуклеопротеиды, криоглобулины, белки опухолевого происхождения. Антитела к этим антигенам в большинстве случаев принадлежат к классу lgM или одновременно к нескольким классам иммуноглобулинов. Степень поражения органа зависит от концентрации иммунных комплексов, их состава и продолжительности антигенной стимуляции.

Основная роль в патогенезе протеинурии при НС отводится нарушению селективности заряда гломерулярной базальной мембраны с повышением ее проницаемости для отрицательно заряженных альбуминов крови. Предполагают, что потеря отрицательного заряда гломерулярной базальной мембраны может быть связана либо со снижением содержания в ее составе гепарин-сульфатных протеогликанов, либо с нейтрализацией его катионными белками крови. Главным свидетельством участия иммунных реакций в патогенезе НС является несомненный эффект от лечения кортикостероидами, алкилирующими агентами и циклоспорином А. В пользу этого говорит также взаимосвязь НС с атопией, болезнью Ходжкина, определенными HLA-типами: DRw7. Большое значение в патогенезе НС отводится нарушениям регуляции Т-клеточного иммунитета. НС может развиваться вследствие нарушения функции Т-лимфоцитов, и лимфокины могут быть ответственны за повышение проницаемости гломерулярной базальной мембраны.

В лимфоцитах больных нефропатией с минимальными изменениями был выявлен фактор, повышающий проницаемость сосудов у подопытных животных. Этот фактор продуцируется Т-лимфоцитами (преимущественно CD4+) и другими мононуклеарными клетками периферической крови в активной стадии заболевания. Эксперименты показали способность фактора, повышающего проницаемость сосудов, увеличивать проницаемость гломерулярной базальной мембраны с появлением протеинурии. При этом повышается катаболизм гепарин-сульфатных компонентов гломерулярной базальной мембраны, снижается количество ее анионных участков, наблюдаются характерные изменения отростков подоцитов. Эти исследования свидетельствуют в пользу предположения о связи между возникновением протеинурии при НС и нарушением функции лимфоцитов с повышенной секрецией активированными иммуноцитами фактора (факторов), возможно, участвующих в патогенезе заболевания. Важным достижением современной иммунологии явилась концепция “полярности” иммунного ответа, пути и исходы которого различаются в зависимости от преобладания Т-хелпер-1- или Т-хелпер-2-субпопуляций. Как предполагается, для реализации этого процесса имеет значение генетическая предрасположенность, хотя возможны переходы одного типа в другой под воздействием различных факторов.

Для каждого из этих типов иммунного ответа характерны особенности профилей секретируемых Т-хелперами лимфокинов, индуцированных ими реакций и морфологических изменений тканей. Например, при преобладании Т-хелперов-1-субпопуляции повышена продукция интерферона-гамма, IL-2 и фактора некроза опухолей-бета, выявляются реакции гиперчувствительности замедленного типа, отложение фибрина и признаки склероза, что встречается при многих аутоиммунных заболеваниях, отторжении почечного трансплантанта, быстропрогрессирующем гломерулонефрите с полулуниями. Т-хелперы-2 определяются по их способности секретировать IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, индуцировать синтез IgG4 и IgE. Эта субпопуляция клеток участвует в реакциях гиперчувствительности немедленного типа при аллергических заболеваниях.

У больных НС выявляются множественные нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунитета, в основе которых могут лежать нарушения функции Т-клеток. Высказываются предположения о генетическом дефекте иммунной реактивности при НС, особенно при фокальном сегментарном гломерулосклерозе. Полагают, что в то время как непосредственные реакции на митогены при НС снижены, иммунная система находится в состоянии активации. Активированные Т-клетки усиленно высвобождают лимфокины, выполняющие либо регуляторную, либо патогенную роль. Возможно, некоторые лимфокины, секретируемые преимущественно Т-хелперами, оказывают непосредственный эффект на проницаемость гломерулярной базальной мембраны и появление протеинурии. Не исключено, что в ряде случаев эту роль могут играть медиаторы гиперчувствительности немедленного типа, особенно при преобладании Т-хелпер-2-ответа. Многие данные указывают на неоднородность НС в том, что касается иммунопатогенеза и этиологических факторов, среди которых могут быть аллергены, вирусы, бактериальная инфекция и др. Конкретные эффекторы иммунного ответа должны определять его характер, тип морфологических изменений в почках и прогноз. Исследования Т-клеточных субпопуляций и лимфокинового профиля выявляют отличия между гормоночувствительным нефротическим синдромом (ГЧНС) и гормонорезистентным (ГРНС), что говорит о связи между состоянием иммунной системы и чувствительностью к терапии.

Однако не все заболевания, проявляющиеся НС, имеют доказанный иммунокомплексный генез. Так, не ясен патогенез липоидного нефроза, фокального сегментарного гломерулярного гиалиноза, врожденного НС так называемого финского типа, НС при генетически обусловленных мукополисахаридозах. парциальной липодистрофии.

Механизмы большой нефротической протеинурии выяснены не полностью. Общепризнано, что нефротическая протеинурия обусловлена главным образом усиленной проницаемостью клубочкового фильтра, вызванной уменьшением постоянного электрического заряда стенки капиллярной петли в результате исчезновения из нее сиалопротеина. Исследование химического состава базальных мембран при различных формах НС позволило установить увеличение содержания коллагена в базальной мембране и активности ферментов, принимающих участие в его синтезе, а также уменьшение содержания в ней 3-гидроксипролина, 4-гидроксипролина, глицина.

Предполагают, что на местах максимальной потери анионов скапливаются полиморфно-ядерные лейкоциты, лизосомальные ферменты которых разрушают базальную мембрану. Измененные, распластанные по базальной мембране подоциты (размеры их могут быть в 7—15 раз больше нормальных) не полностью закрывают места разрушения, через которые и происходит утечка низко-, а в ряде случаев и высокомолекулярного белка. Синтез вещества базальной мембраны подоцитами и (или) мезангиальными клетками снижен и извращен. При большой фильтрации белков через мембраны капилляров клубочков проксимальные канальцы не в состоянии реабсорбировать и деградировать белок, что ведет к развитию тяжелой дистрофии эпителия.