I фаза голодания

Для глюконеогенеза быстро катаболизируют мышечные белки. ЖК, становятся основными источниками энергии для большинства органов. Начинается синтез КТ.

II фаза голодания

Мобилизация липидов продолжается, и концентрация ЖК в крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с постабсорбтивным периодом. Скорость синтеза КТ значительно возрастает, они используются, в основном, мышцами и немного мозгом. Концентрация КТ в крови может достигать 20—30 мг/дл (в норме 1-3 мг/дл).

III фаза голодания

Существенно увеличивается потребление мозгом КТ, а скорость окисления КТ в мышцах снижается.

При голодании более 3 недель скорость катаболизма белков стабилизируется до 20г/сутки, скорость глюконеогенеза снижается. При голодании более 4 недель развиваются атрофические процессы, при которых происходит значительная потеря белков. При потере 1/2-1/3 белков наступает смерть.

3. Клеточный (метаболический) уровень регуляции липидного обмена

Метаболический уровень регуляции липидного обмена осуществляется с участием метаболитов – субстратов, продуктов и других БАВ. Избыток субстратов стимулирует их использование, а продукты ингибируют свое образование. Механизм – аллостерическая регуляция активности ферментов, индукция и репрессия ферментов.

Например, ключевой фермент синтеза ЖК, АцетилКоА-карбоксилазу аллостерически активирует цитрат, а ингибирует пальмитоилКоА.

Высокие концентрации ЖК ингибируют аденилатциклазу, ТАГ-липазу, индуцируют ГМГ-КоА-синтазу.

ХС, желчные кислоты (в печени) репрессируют ГМГ-КоА-редуктазу.

Высокая концентрация НSКоА ингибирует ГМГ-КоА-синтазу.

Важную роль печень играет в синтезе липопротеидов. Наиболее выраженные нарушения липидного обмена (гиперлипидемия, повышение содержания желчных кислот, холестерина, бета-липопроте-идов, реже — триглицеридов) наблюдаются при холестазе. Достаточно часто подобные нарушения наблюдаются при алкогольных поражениях печени, для которых характерны повышение транспорта жира и синтез липопротеидов, подавление активности липопроте-идлипазы. Изредка при тяжелых формах алкогольных заболеваний печени развивается синдром Циве (гиперлипидемия, гипербилиру-бинемия, повышенный гемолиз).

Жировая дистрофия печени или жировой гепатоз — это обратимое дистрофическое заболевание, при котором происходит аномальное накопление липидов в клетках печени. Обратимость заболевания возможна при своевременном выявлении факторов, вызывающих нарушение обмена веществ, и прекращения их действия. Через некоторое время после этого патологические отложения жира из печени исчезают.

Причины жировой дистрофии печени

Поступающие в организм жиры расщепляются в кишечнике с помощью ферментов и потом с кровотоком попадают в печень, где преобразуются в триглициды, фосфолипиды и другие необходимые организму вещества. При жировой дистрофии печени происходит накопление в клетках печени триглицидов (нейтральных жиров), содержание которых может достигать 50% (в норме не более 5%).

Причины, вызывающие данное нарушение обмена веществ различны, но самыми распространенными являются:

• злоупотребление алкоголем (этиловый спирт и продукты его распада оказывают сильное влияние на все этапы разложения жиров в печени);

• ожирение и чрезмерное поступление жиров с пищей, при котором печень просто не успевает их перерабатывать;

• сахарный диабет;

• белковая недостаточность (синдром Квашиоркора);

• отравление гепатотропными ядами (токсическая дистрофия печени);

• другие факторы, негативно влияющие на жировой обмен;

11.Основные мембраны клетки, их функции. Строение и функции клеточных мембран. Липидный состав и строение липидного бислоя. Белки мембран. Общие свойства мембран: жидкостность, кристалличность, асимметричность, избирательная проницаемость. Механизмы переноса веществ через мембраны: простая диффузия, первично активный транспорт (транспортные АТФ-азы), вторично активный транспорт (симпорт и антипорт).

Строение и основные свойства клеточных мембран и ионных каналов

 

Согласно современным представлениям, биологические мембраны образуют наружную оболочку всех животных клеток и формируют многочисленные внутриклеточные органеллы. Наиболее характерным структурным признаком является то, что мембраны всегда образуют замкнутые пространства, и такая микроструктурная организация мембран позволяет им выполнять важнейшие функции.

 1.Барьерная функция выражается в том, что мембрана при помощи соответствующих механизмов участвует в создании концентрационных градиентов, препятствуя свободной диффузии. При этом мембрана принимает участие в механизмах электрогенеза. К ним относятся механизмы создания потенциала покоя, генерация потенциала действия, механизмы распространения биоэлектрических импульсов по однородной и неоднородной возбудимым структурам.

 

2.Регуляторная функция клеточной мембраны заключается в тонкой регуляции внутриклеточного содержимого и внутриклеточных реакций за счет рецепции внеклеточных биологически активных веществ, что приводит к изменению активности ферментных систем мембраны и запуску механизмов вторичных «месенджеров» («посредников»).

 

3.Преобразование внешних стимулов неэлектрической природы в электрические сигналы (в рецепторах).

 

4.Высвобождение  нейромедиаторов  в  синаптических  окончаниях.

 

Современными методами электронной микроскопии была определена толщина клеточных мембран (6—12 нм). Химический анализ показал, что мембраны в основном состоят из липидов и белков, количество которых неодинаково у разных типов клеток.В настоящее время можно говорить о нескольких видах моделей клеточной мембраны, среди которых наибольшее распространение получила жидкостно-мозаичная модель.

 

Согласно этой модели, мембрана представлена бислоем фосфолипидных молекул, ориентированных таким образом, что гидрофобные концы молекул находятся внутри бислоя, а гидрофильные на­правлены в водную фазу. Такая структура идеально подходит для образования раздела двух фаз: вне- и внутриклеточной. 

В фосфолипидном бислое интегрированы глобулярные белки, полярные участки которых образуют гидрофильную поверхность в водной фазе. Эти интегрированные белки выполняют различные функции, в том числе рецепторную, ферментативную, образуют ионные каналы, являются мембранными насосами и переносчиками ионов и молекул.

 

Некоторые белковые молекулы свободно диффундируют в пло­скости липидного слоя; в обычном состоянии части белковых мо­лекул, выходящие по разные стороны клеточной мембраны, не изменяют своего положения. Здесь описана только общая схема строения клеточной мембраны и для других типов клеточных мем­бран возможны значительные различия.

Св-ва:

Асимметричность – по химическому составу наружная поверхность мембран отличается от внутренней, поэтому текучесть внутреннего монослоя будет больше, чем наружного (напр. в наружной части мембраны эритроцита больше фосфатидилхолина и сфингомиелина, а во внутренней преобладает фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин. Т.к. хвосты фосфатидилэтаноламина и фосфатидилсерина не такие насыщенные, как у фосфатидилхолина и сфингомиелина, след. текучесть внутерннего монослоя больше, чем наружного).

 Избирательная проницаемость мембран – это свойтсво обеспечивает регуляцию проникновения в клетку необходимы молекул, а также удаление продуктов метаболизма. Избирательная проницаемость необходима при формировании трансмембранного градиента ионов, передачи нервного возбуждения и т.д.

Жидкостность определяется степенью насыщенности жирных кислот в фосфолипидах и наличием холестерина. Текучесть понижается при повышении насыщенности жирных кислот и увеличении содержания холестерина. От текучести мембраны зависят такие ее функции, как транспорт веществ через мембрану, взаимодействие рецепторов с лигандами. Основой старения организма и атеросклероза является понижение жидкостности мембран.

Измерение подвижности молекул мембраны и диффузия частиц через мембрану свидетельствует о том, что билипидный слой ведет себя подобно жидкости. Однако мембрана есть упорядоченная структура. Эти два факта предполагают, что фосфолипиды в мембране при ее естественном функционировании находятся в жидкокристаллическом состоянии. При изменении температуры в мембране можно наблюдать фазовые переходы: плавление липидов при нагревании и кристаллизацию при охлаждении. Жидкокристаллическое состояние биослоя имеет меньшую вязкость и большую растворимость различных веществ, чем твердое состояние. Толщина жидкокристаллического биослоя меньше, чем твердого.

Простая диффузия происходит слишком медленно и плохо контролируется. С течением времени ее скорость изменяется мало, пока существует движущая сила (электрический, концентрационный градиенты). Простая диффузия осуществляется либо через каналы, либо непосредственно через липидный бислой, через который проходят жирорастворимые частицы.

Первичный транспорт осуществляется вопреки концентрационному и электрическому градиентам с помощью специальных ионных насосов и микровезикулярного механизма в клетку или из клетки.

Насосы представляют собой белковые молекулы, обладающие свойствами переносчика и АТФ-азной активностью. Непосредственным источником энер­гии является АТФ. Достаточно хорошо изучены Na/K-, Са- и Н-насосы. Имеются данные, свидетельствующие о наличии Cl-насоса. Насосы локализуются на клеточных мембранах или на мембранах клеточных органелл и представляют собой интегральные белки.

Насосы работают постоянно и обеспечивают поддержание концентрационных градиентов ионов, а в результате этого — движение воды и незаряженных частиц в клетку и из клетки, в частности, согласно законам диффузии и осмоса, создание электрического заряда клетки. Почти во всех изученных клетках внутреннее содержимое их заряжено отрицательно по отношению к внешней среде. Совокупность этих процессов обеспечивает жизнедеятельность клетки. В результате разной проницаемости клеточной мембраны для разных ионов и постоянной работы ионных помп концентрация различных ионов внутри и снаружи клетки неодинакова. Преобладающими ионами в организме человека являются Na⁺, К⁺, С1-, причем К* находится преимущественно в клетке, a Na* и С1- — во внеклеточной жидкости. Внутри клетки находятся также крупномолекулярные (в основном, белкового происхождения) анионы.

 

Механизм работы ионных насосов.  Принцип работы всех насосов, по-видимому, одинаков.

Nа/К-насос является электрогенным, поскольку за один цикл из клетки выводится 3 иона Na+, а возвращается в клетку 2 иона К⁺. На один цикл работы Na/K-насоса расходуется одна молекула АТФ, причем энергия АТФ затрагива­ется только на перенос иона Na⁺, и все же более трети энергии АТФ, потребляемой клеткой в состоянии покоя, рас­ходуется на перенос только Na⁺ и К⁺, т.е. на работу Na/K-насоса. Na/K-насос — интегральный белок (пронизывает всю толщу клеточной мембраны), состоит из 4 полипептидов, имеет центры связывания Nа+ и К+. В положении белка-переносчика, обращенного стороной связывания ионов Na* внутрь клетки (конформация Е₁), увеличивается сродство их кNa+, в результате чего к 3 участкам белка-переносчика присоединяется 3 Na+. В итоге активируется АТФ-аза, обеспечивающая гидролиз АТФ и высвобождение энергии. Последняя изменяет конформацию белка: она превращается в форму Е₂, при этом его сторона, связанная с 3 Na+, уже обращена наружу клеточной мембраны. Теперь белок теряет сродство к Na+, последний отщепляется от него, а белок-помпа (переносчик) приобретает сродство к ионам К+ и соединяется с 2 К+ Это ведет снова к изменению конформации переносчика: форма Е₂ переходит в форму Е₁ , при этом белок теряет сродство к ионам К+, и он отщепляется, а белок вновь приобретает сродство к Na+ — это один цикл работы помпы. Затем цикл повторяется.

Такой вид транспорта называют противотранспортом (антипорт) — один ион транспортируется в клетку, другой — из клетки. Главными активаторами насоса являются гормоны (альдостерон, тироксин), а его специфическими блокаторами — строфантины, особенно уабаин. Недостаток энергии (кислородное голодание) ингибирует Na/K-насос. Работа Na/K-насоса после удаления К+ из среды сильно нарушается.

Са⁺⁺-насосы (Са-АТФ-азы) работают аналогичным образом, за исключением того, что переносятся только ионы Са²⁺ и в одном направлении — из гиалоплаэмы в сарко- или эндоплазматический ретикулум, а также наружу клетки. Са-АТФ-аза — также интегральный белок, имеет участки, связывающие 2 иона Са²⁺, и может быть в двух конформациях — Е₁, и E₂. В конформации Е₁ активный участок молекулы белка обращен в гиалоплаэму, обладает сродством к Са²⁺ и соединяется с ним. В результате насос переходит в конформацию Е₂, когда участок белка, связанный с 2 Са²⁺, обращен внутрь саркоплазматического ретикулума  или наружу клетки. При этом уменьшается сродство белка к Са²⁺  и последний отщепляется от него. В присутствии иона магния освобождается энергия АТФ, за счет которой молекула белка (Са-АТФ-аза) вновь переходит в конформацию Е₁; цикл повторяется. Одна молекула АТФ расходуется на перенос 2 ионов Са²*. Важно отметить, что активность ионных насосов регулируется с участием вторых посредников (циклического аденозин-монофосфата — цАМФ, циклического гуанозинмонофосфата — цГМФ, ионов Са²*, инозитолтрифосфата — ИФ₃, диацилглицерола — ДАГ).

Са-АТФ-аза имеется в ретикулуме мышеч­ной ткани, в эндоплазматическом ретикулуме других клеток, в клеточной мембране. Насос обеспечивает транспорт Са²* и строго контролирует содержание Са²⁺ в клетке, поскольку изменение в последней содержания Са²⁺ нарушает ее функцию. Насос переносит Са²⁺ либо в цистерны ретикулума и митохондрии (внутриклеточные депо Са²⁺), либо во внеклеточную среду, например в клетках сердечной и скелетных мышц.

Протонный насос (Н-АТФ-аза) локализуется в канальцах почек, в мембра­не обкладочных клеток в желудке, где играет важную роль в выработке соляной кислоты. Этот насос постоянно работает во всех митохондриях; в почке он участвует в регуляции рН внутренней среды организма.

Насосы специфичны: они обычно переносят какой-то определенный ион или два иона.  

Виды первичного транспорта

Микровезикулярный транспорт обеспечивает перенос крупномолекулярных веществ в клетку или из клетки (полиса­хариды, белки, нуклеиновые кислоты), которые не могут транспортироваться по каналам или с помощью насосов. Имеется три вида этого транспорта.

Эндоцитоз — перенос веществ в клетку. Различают два типа эндоцитоза: фагоцитоз — поглощение твердых частиц и пиноцитоз— поглощение жидкого материала (суспензия, коллоидный раствор, в том числе и белков). Эндоцитоз характерен для синапса — обратное захватывание медиатора в пресинаптическое окончание, для всасывания веществ в ЖКТ, для амебоидных простейших и многих других клеток, таких как лейкоциты, клетки зародыша, клетки печени и некоторые клетки почек, участвующие в водно-солевом обмене, в обмене белков: они обеспечивают пиноцитоз белков из первичной мочи в клетки проксимальных канальцев и их лизис. С помощью пиноцитоза новорожденные получают с молоком матери иммуноглобулины, которые через энтероциты попадают в кровь ребенка и выполняют свои защитные функции.

При эндоцитозе клеточная мембра­на образует впячивания или выросты внутрь клетки, которые, отшнуровываясь, превращаются в пузырьки. Послед­ние затем обычно сливаются с лизосомами, в которых содержимое подвер­гается гидролизу — внутриклеточному перевариванию. Продукты гидролиза используются клеткой.

Экзоцитоз — транспорт веществ из клетки: из секреторных клеток путем экзоцитоза выводится их жидкий секрет (слизь, гормоны, ферменты), из гепатоцитов— альбумины, из пресинаптических окончаний — медиатор, из пище­варительных вакуолей — оставшиеся непереваренными частицы.

В процессе экзоцитоза пузырьки об­разуются в аппарате Гольджи. Низко­молекулярные вещества (медиаторы, некоторые гормоны) попадают в везикулы преимущественно с помощью вторичного транспорта. В пузырьки упаковываются белки, образовавшиеся в рибосомах эндоплазматического ретикулума. Пузырьки транспортируются сократительным аппаратом клетки, со­стоящим из нитей актина, миозина и микротрубочек, к клеточной мембране, сливаются с ней, и содержимое клеток выделяется во внеклеточную среду. Процесс слияния везикул с клеточной мембраной активируется фосфолипидом лизолецитином и внутриклеточным Ca²⁺. Например, поступление Са²⁺ в нервное окончание обеспечивает выделение медиатора через пресинаптическую мембрану в синаптическую щель. Энергия АТФ расходуется на деятельность сократительного аппарата клетки.

В процессе взаимодействия эндо- и экзоцитоза происходит самообновление клеточной мембраны (кругооборот, рециркуляция): в течение каждого часа в процессе эндоцитоэа в разных клетках используется от 3 до 100%клеточной оболочки, но с такой же скоростью происходит ее восстановление в результате экзоцитоза (мембранный конвейер).

Трансцитоз — совокупность эндоцитоэа и экзоцитоза (перенос частиц через клетку, например, молекул белка в виде везикул — через эндотелиальную клетку капилляров на другую ее сторону). При этом пузырьки могут сливаться друг с другом, образуя каналы, пересекающие всю клетку. В результате трансцитоза материал проходит через всю клетку — с одной ее стороны на другую. В этом случае эндоцитозные пузырьки не взаимодействуют с лизосомами.

Натрий-зависимый транспорт осуществляется с помощью градиента концентрации Na⁺, на создание которого затрачивается энергия — это тоже вид диффузии. Имеется два варианта данного механизма транспорта. В обоих случаях движущей силой является градиент Na+, на поддержание которого затрачивается энергия.

Первый вариант — это симпорт (направление движения транспортиру­емого вещества совпадает с направле­нием движения Na+). В качестве при­мера можно назвать перенос глюкозы из первичной мочи в проксимальных канальцах нефрона в клетки стенки ка­нальца. Глюкоза соединяется с белком-переносчиком, последний соединяется с Na+, и этот комплекс, согласно своему концентрационному и электрическому градиентам Na⁺, диффундирует из пер­вичной мочи в клетку стенки канальца и несет с собой глюкозу. На внутренней стороне клеточной мембраны комплекс распадается, Na+ выводится из клетки Na-K-помпой с непосредственной за­тратой энергии в интерстиций почки вопреки электрохимическому градиенту — первично активно. Глюкоза обратно в просвет канальца пройти не может и по механизму облегченной диффузии (с переносчиком) выходит из клетки стенки канальца, но уже с другой стороны клетки — тоже в интерстиций, а затем — в кровь согласно концентра­ционному градиенту. С помощью подобного симпорта всасываются также аминокислоты и моносахара в кишечнике. Движущей силой в этом транспорте является электрохимический градиент Na+ (вторичный транспорт). Пе­реносчиками, по-видимому, являются периферические белки. Поскольку эти белки с Na⁺ и переносимым веществом постоянно поступают в клетку, создается градиент, направленный из клетки, и они перемещаются снова на наружную сторону клеточной мембраны, т.е. со­вершают челночные перемещения.

Второй вариант — антипорт (противотранспорт). Этот транспорт частиц направлен в противоположную по отношению к движению Na⁺ сторону. Этим обменным механизмом регулируется, например, содержание Са²⁺ в клетке, рН внутри клетки за счет выведения иона Н- в обмен на поступление Na+ в клетку. Если транспорт двух частиц сопряжен друг с другом, его называют котранспортом. Антипорт наблюдается при работе Na/H-обменника в канальцах почек. В этом случае выведение Н⁺ из клеток, выстилающих почечный каналец, в про­свет канальца сопряжено с поглощением клетками Na* в соотношении 1:1. В большинстве клеток (а возможно, и во всех) внутриклеточная концентрация Са²⁺ на несколько порядков ниже внеклеточной. Концентрационный градиент Na+ участвует в выведении Са²⁺ из клетки в соотношении 3 Na+: l Са²⁺, В некоторых клетках (кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках) данный механизм играет главную роль — выведение Са²+ из клеток снижается при ингибировании Na/K-АТФ-азы сердечными гликозидами, т.е. при уменьшении электрохимического градиента Na⁺. Са²⁺ выводится из клетки в обмен на поступающий в нее Na* и обеспечивается Na/Ca-обменником с участием белка-переносчика.

Когда Na/Ca-обменник блокируется, увеличивается внутриклеточная концентрация Са²⁺, что ведет к увеличению силы сокращения сердца. Это свойство сердечных гликозидов используется в клинической практике. Следует, однако, заметить, что механизм работы са­мого переносчика-обменника неясен. Переносчик может транспортировать Са²⁺ и Н+ вопреки их электрическим и концентрационным градиентам только в том случае, если сам переносчик имеет собственный градиент — его количество на внутренней стороне клеточной мембраны больше, чем на внешней, причем этот градиент должен постоянно поддерживаться, иначе перенос Ca и Н прекратится.

Таким образом, первичный транспорт Na+ (с непосредственной затратой энергии) обеспечивает электрический заряд клетки, перенос других ионов и органических веществ (глюкоза, амино­кислоты, мочевина), а вслед за ними — и воды, что весьма экономично.