Terapia

тологическое исследование выявляет дегенеративные изменения нервных волокон.

Синдром недостаточности антител обусловлен резким снижением уровня нормальных иммуноглобулинов вплоть до полного их исчезнове¬ния. Вторичная гипогаммаглобулинемия приводит к выраженной склон¬ности больных к инфекционным осложнениям, в особенности со стороны мочевыводящих путей и бронхолегочного аппарата.

Висцеральный синдром заключается в лейкемической инфильтрации внутренних органов (главным образом печени и селезенки). В 5—12 % случаев при жизни больных выявляют гепато-, спленомегалию. Опухоле-вые плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться практически во всех внутренних органах, но они редко проявляют себя клинически и обычно являются патологоанатомическими находками.

Болезнь можно обнаружить на разных стадиях ее течения, однако у ряда больных, особенно среди рано выявленных, можно выделить две стадии болезни: 1) относительно доброкачественную, характеризующуюся соматической компенсацией, отсутствием или медленным прогрессированием остеодеструктивного процесса, нормальными показателями крови, стабильно невысокими показателями патологического иммуноглобулина (парапротеина), сохранностью нормальных иммуноглобулинов; 2) быстропрогрессирующую, когда нарастают разрушения костей, появляются метастазы во внутренние органы, уровень парапротеина резко повышает-ся, а нормальных иммуноглобулинов резко снижается вплоть до развития выраженной гипогаммаглобулинемии; появляются анемия, лейкопения, высокий плазмобластоз. Все сказанное обусловливает получение самых различных данных на всех этапах диагностического поиска.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб и болезнь диагностируется после соответствующего обследования в связи со случайным обнаружением протеинурии или значительно увеличенной СОЭ (диспансеризация, обращение к врачу по иным причинам), что обычно отмечается в 20 % случаев..

На II этапе диагностического поиска в начальных стадиях болез¬ни нередко не обнаруживаются никакие патологические изменения. В раз-вернутой стадии болезни иногда выявляются нарушения, обусловленные указанными выше синдромами (костномозговым, висцеральным, белковой патологии), однако это не следует считать абсолютно обязательным. При вялотекущих пневмониях можно обнаружить участки пневмосклероза в виде укорочения перкуторного звука, стойких влажных звонких мелкопу¬зырчатых хрипов. Как правило, отмечается болезненность при поколачи-вании плоских костей; при их деструкции (патологические переломы) об¬наруживаются участки резкой болезненности, сочетающиеся с нарушени¬ем функции пораженной

кости. Снижение массы тела, субфебрилитет, по¬вышенная потливость — это неспецифические симптомы.

Следует сказать, что необнаружение на II этапе диагностического по-иска симптомов, обусловленных вышеперечисленными синдромами, от-нюдь не отвергает предположение о ММ, но свидетельствует об отсутст-вии грубых изменений со стороны пораженных органов и систем.

III этап диагностического поиска является решающим для поста-новки диагноза. При исследовании периферической крови при ММ не обнаруживается ничего специфического. У всех больных по мере прогрессирования болез-ни развивается анемия, патогенез которой, повидимому, связан с вытесне¬нием нормального кроветворения растущей опухолью. Однако прямой за¬висимости между степенью анемии и величиной костных поражений нет.

Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула обычно нормальны, иногда имеется нейтропения с относительным лимфоцитозом, реже уме¬ренный нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появле¬нием молодых форм гранулоцитарного ряда. При прогрессировании забо¬левания отмечаются выраженные лейко- и нейтропения, особенно в связи с лечением цитостатическими препаратами. Часто встречается абсолютный моноцитоз.

Мегакариоцитарный аппарат и тромбоцитопоэз обычно долгое время не изменены. На ранних стадиях иногда бывают гипертромбоцитоз и увеличение числа мегакариоцитов в пунктате костного мозга.

Отмечается значительное увеличение СОЭ (до 60 — 80 мм/ч).

Стернальная пункция и анализ миелограммы обнаруживают отчетли-вую миеломноклеточную пролиферацию (количество миеломных опухоле¬вых клеток более 10 %).

Если диффузного поражения костного мозга нет (имеется лишь «гнездное» поражение), миелограмма может оставаться нормальной. В этой ситуации при наличии подозрений на плазмоцитому (остеолитичес-кие очаги, моноклональная Ig-патия) необходимо проводить повторные проколы грудины в разных участках, пунктировать или трепанировать гребешок подвздошной кости, проводить пункции в местах остеолитичес-ких дефектов или костных опухолей.

При биохимическом исследовании закономерно выявляется гиперпротеинемия: общий белок достигает 10 — 12 г/л. При электрофоретическом исследовании выявляется дополнительная фракция (М-градиент) в облас¬ти у-глобулиновой фракции, при этом количество у-глобулинов резко сни-жено. Эта дополнительная фракция является отражением большого коли-чества парапротеина в крови. При исследовании содержания иммуногло-булинов отмечается резкое увеличение какого-либо класса иммуноглобу-линов (IgA,

G, Е или D, но не IgM, что свойственно макроглобулинемии Вальденстрема, другому парапротеинемическому гемобластозу, обуслов-ленному гиперплазией короткоживущих В-лимфоцитов).

При иммуноэлектрофорезе удается провести более детальное типиро-вание парапротеина при миеломной болезни: определяют класс тяжелых цепей парапротеина — A, G, Е или D, а также тип легких цепей — к (каппа) или А, (ламбда). Может быть также особый вариант ММ — так называемая миелома Бене-Джонса, парапротеин которой состоит лишь из легких цепей (микромолекулярный вариант болезни).

В моче достаточно часто может определяться протеинурия, выражен-ная в различной степени. При миеломе Бене-Джонса в моче определяется белок Бене-Джонса, нагревание мочи приводит к выпадению белка в оса-док, но дальнейшее нагревание ведет к его растворению.

При рентгенологическом исследовании костей можно обнаружить изменения в плоских костях (особенно в костях черепа) в виде круглых просветлений костной ткани, представляющих участки резорбции костной ткани. Можно выявить также переломы костей, в особенности компрессионные переломы тел позвонков. Следует помнить, что не существует специфических изменений скеле¬та, характерных для ММ. Отсутствие остеодеструкций не исключает ММ, а их наличие недостаточно для постановки диагноза (для этого нужны другие признаки, о чем будет сказано ниже).

Гиперкальциемия встречается в 20 —40 % случаев, чаще в терминаль¬ных стадиях болезни, особенно при наличии хронической почечной недо¬статочности.

При хронической почечной недостаточности отмечаются все ее лабораторные признаки (снижение плотности мочи, падение клубочковой фильтрации, увеличение уровня креатинина крови).

Диагностика. Для постановки диагноза ММ необходимо иметь критерии:

Большие:

1)плазмоклеточную инфильтрацию костного мозга (плазмоцитов более

10 %) — морфологическое подтверждение патологического процесса;

2) моноклональную Ig-патию (сывороточный М-компонент и/или белок Бен-Джонса в моче), доказанную методами иммунохимического анализа сывороточных и мочевых Ig — продукт «деятельности» опухоле¬ вых клеток.

3)Увеличение количества плазматических клеток в миелограмме более 35%

Малые:

1)плазматические клетки в костном мозгеменее 10-30%

2)наличие моноклональных иммуноглобулинов по данным электрофореза, но в меньших колличествах

3)обнаружение очагов остеолиза

4)уровень иммуноглобулинов , не привышающий для IgM- 0,5 г/л, IgA- 1 г/л,

IgG- 6 г/л

Диагноз устанавиливается при наличии одного большого и одного или двух малых критериев.

Лечение. Современная терапия ММ включает цитостатические сред-ства (химиопрепараты, лучевое лечение), кортикостероидные и анаболи-ческие гормоны, восстановительные методы, а также комплекс мер, устра¬няющих или предупреждающих метаболические нарушения и проявления вторичного иммунодефицита.

Если заболевание диагностируется рано (I, частично II стадия болез-ни), то при отсутствии клинической симптоматики, нормальных показа-телях крови

ифункции почек противо-опухолевую терапию начинать не следует; показана выжидательная такти-ка с ежемесячным контролем крови, мочи и уровней секреции монокло-нального парапротеина. У части таких больных имеется «тлеющая» ММ, которая в течение нескольких лет не прогрессирует

ине нуждается в те-рапии.

Однако при появлении симптомов нарастания опухолевой массы (сни¬жение гемоглобина и эритроцитов, повышение уровня парапротеина в крови или моче, появлении сильных болей в костях) следует начинать лечение.

При проведении цитостатической химиотерапии следует придержи-ваться определенных принципов:

•подбор цитостатического препарата осуществляется с учетом стадии болезни (величины опухолевой массы) и критериев риска;

•оценка эффективности лечения должна проводиться по определен¬

ным критериям:

1)снижение концентрации парапротеина в сыворотке крови более чем на 50 %;

2)снижение экскреции белка Бене-Джонса более чем на 50 %;

3)появление рентгенологических признаков заживления костных деструкции;

4)уменьшение площади пораженных опухолью костей;

•непрерывное лечение с соблюдением доз и интервалов в течение 2

лет (не менее).

Используют комбинацию цитостатического препарата — мелфалана (алкерана) с преднизолоном. Существуют различные подходы к назначе-нию этих препаратов.

У больных с III стадией болезни при отсутствии явных признаков «агрессивности» (медленно прогрессирующая ММ) проводят пролонгированную терапию с поддерживающим лечением ударными прерывистыми курсами. Мелфалан сочетается с преднизолоном, одновременно назначают анаболические стероиды (неробол, ретаболил). Через 4 нед назначают поддерживающую терапию меньшими дозами используемых препаратов.

Еще один вариант «пролонгированной терапии» — применение винкристина в сочетании с мелфаланом и преднизолоном, возможно также использование циклофосфана и преднизолона.

Другая методика — «ударная прерывистая терапия» — рекомендует-ся больным с медленно прогрессирующей ММ I и II стадий. Применяют более короткие курсы лечения теми же препаратами — мелфаланом (или циклофосфаном) в сочетании с преднизолоном.

При быстропрогрессирующей ММ с симптомами, указывающими на плохой прогноз, и резистентностью к ранее проводимой терапии, проводят полихимиотерапию. В течение 3 — 4 нед назначают комбинацию винкристина, циклофосфана, мелфалана и преднизолона.

«Интенсивная терапия» включает использование высоких доз мелфа-лана в сочетании с трансплантацией костного мозга и тотальным облуче-нием тела.

В лечении ММ применяют также сс-интерферон (сс-ИФН), который не имеет самостоятельного значения в терапии ММ, но его назначение ра¬ционально вместе с химиотерапией, а также в перерывах между курсами; а-ИФН подавляет пролиферацию клона опухолевых клеток.

Лечение считается эффективным только у тех больных, которые имеют стабильные или улучшающиеся показатели красной крови, сыворо¬точного альбумина, у которых не нарастают размеры остеодеструктивных очагов. Эти критерии существенно важны, так как ориентация на уровень снижения парапротеина не всегда верна — прямая зависимость между опухолевой массой и уровнем секреции парапротеина может быть весьма различной.

Эффект лечения оценивается через 3 мес от его начала. При отсутствии признаков улучшения больные относятся к прогностически весьма неблагоприятным — так называемым нереагирующим.

Локальная лучевая терапия показана во всех случаях угрозы патоло-гических переломов (позвоночник, крестцово-подвздошная область, бед-ренные, берцовые кости), даже при отсутствии болевого синдрома. Ло-кальное облучение используется при наличии ограниченных опухолевых узлов в костях и мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдав-лением корешков спинного мозга опухолью. Сочетать лучевое лечение и химиотерапию не рекомендуется.

14.Полицитемия: клиника, диагностика, лечение.

Эритремия является миелопролиферативным заболеванием, хрони¬ческим, доброкачественно текущим лейкозом, при котором наблюдается повышенное образование эритроцитов, а также нейтрофильных лейкоци¬тов и тромбоцитов. Источник опухолевого роста — клетка-предшественни¬ца миелопоэза.

Этиология. Причины развития заболевания неизвестны.

Патогенез. В основе заболевания лежит опухолевая пролиферация всех трех ростков кроветворения — красного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного, однако доминирует рост красного ростка. В связи с этим основным субстратом опухоли являются созревающие в избыточном коли¬честве эритроциты. Появляются очаги кроветворения в селезенке и пече¬ни. Увеличенное количество эритроцитов и тромбоцитов в периферичес¬кой крови снижает скорость кровотока, повышает вязкость и свертывае¬мость крови, что обусловливает появление ряда клинических симптомов. Классификация. Учитывают стадию течения процесса, вовлечение в патологический процесс селезенки и последующую трансформацию эрит-ремии в другие заболевания системы крови.

Стадия I — начальная: содержание гемоглобина на верхней границе нормы, небольшое увеличение массы циркулирующих эритроцитов, селе-зенка увеличена незначительно или без изменений. АД нормальное или слегка повышено, очаговая гиперплазия костного мозга в трепанате из подвздошной кости.

Стадия II — развернутая: фаза А — без миелоидной метаплазии се-лезенки (простой вариант плеторы без спленомегалии). Тотальная трех-ростковая гиперплазия костного мозга. Отсутствие экстрамедуллярного гемопоэза; фаза Б — с миелоидной метаплазией селезенки. Большой мие-лопролиферативный синдром: панцитоз в периферической крови, в кост-ном мозге имеется панмиелоз с очаговым миелофиброзом или без него, миелоидная метаплазия селезенки с фиброзом или без него.

Стадия III — терминальная: перерождение доброкачественной опу-холи в злокачественную (миелофиброз с анемизацией, хронический мие-лолейкоз, острый лейкоз). Миелофиброз развивается практически у всех, болеющих более 10—15 лет; он отражает естественную эволюцию болезни. Признаком миелофиброза является цитопения (анемия, тромбоцитопения, реже — лейкопения). Развитие хронического миелолейкоза проявляется нарастанием лейкоцитоза, увеличением (или появлением) в периферичес¬кой крови клеток гранулоцитарного ряда (миелоцитов, промиелоцитов), а также обнаружением в клетках крови и костного мозга Ph-хромосомы.

Клиническая картина. Эритремия проявляется двумя большими син¬дромами.

Плеторический синдром обусловлен увеличенным содержанием эритроцитов, а также лейкоцитов и тромбоцитов (плетора — полнокровие). Этот синдром складывается из: 1) субъективных синдромов, 2) нару¬шений сердечно-сосудистой системы, 3) сдвигов в лабораторных показа¬телях.

1.К субъективным симптомам плеторического синдрома относятся:

головные боли, головокружения, нарушение зрения, стенокардические боли, кожный зуд, эритромелалгия (внезапное возникновение гиперемии с синюшным оттенком кожи пальцев рук, сопровождающееся резкими боля¬ ми и жжением), возможны ощущения онемения и зябкости конечностей.

2.Нарушения сердечно-сосудистой системы проявляются в измене¬

нии окраски кожных покровов и видимых слизистых оболочек по типу эритроцианоза, особенности окраски слизистой оболочки в месте перехода мягкого неба в твердое (симптом Купермана), АГ, развитии тромбоза,

реже кровоточивости. Помимо тромбозов, возможны отеки голеней и эрит¬ ромелалгия. Нарушения кровообращения в артериальной системе могут приводить к тяжелым осложнениям: острому инфаркту миокарда, инсуль¬ там, нарушению зрения, тромбозу почечных артерий.

3.Сдвиги в лабораторных показателях определяются главным обра¬

зом при клиническом анализе крови: отмечаются увеличение содержания гемоглобина и эритроцитов, повышение показателя гематокрита и вязкос-ти крови, умеренный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, тромбоцитоз, резкое замедление СОЭ.

Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией всех трех ростков кроветворения в костном мозге и экстрамедуллярно. Он включа-ет: 1) субъективные симптомы, 2) спленомегалию и(или) гепатомегалию, 3) изменения лабораторных показателей.

1.К субъективным симптомам относятся слабость, потливость, по¬

вышение температуры тела, боли в костях, тяжесть или боль в левом под¬

реберье (вследствие спленомегалии).

2.Спленомегалия (увеличение селезенки) объясняется не только мие-

лоидной метаплазией органа (появление очагов экстрамедуллярного кро¬

ветворения), но и застоем крови. Реже наблюдается увеличение печени.

3.Среди изменений лабораторных показателей наибольшее диагнос¬

тическое значение имеют нарушения в периферической крови в виде пан-

цитоза, чаще со сдвигом лейкоцитарной формулы влево; при трепанобиоп-

сии выявляется трехростковая гиперплазия костного мозга, в пунктате се¬

лезенки — очаги миелоидной метаплазии органа.

На I этапе диагностического поиска в начальной стадии заболева-ния больные могут не предъявлять никаких жалоб. По мере прогрессиро-вания болезни жалобы связаны с наличием и выраженностью плеторы и миелопролиферативного процесса. Наиболее часты жалобы «плеторического» характера, обусловленные повышенным кровенаполнением сосудов и функциональными нейрососудистыми расстройствами (головные боли, эритромелалгия, нарушение зрения и пр.). Вся эта симптоматика может быть связана и с другими заболеваниями, что необходимо выяснить при дальнейшем обследовании больного.

Жалобы, обусловленные наличием миелопролиферативного синдрома (потливость, тяжесть в левом подреберье, боли в костях, повышение температуры тела) также неспецифичны для эритремии. Достаточно характе-рен кожный зуд, который появляется после приема водных процедур. Этот симптом наблюдается у 55 % больных в развернутой стадии и объяс¬няется гиперпродукцией базофилов и гистаминемией. Аналогична природа крапивницы, наблюдающейся у 5 —7 % больных.

На II этапе диагностического поиска можно выявить отчетливые симптомы лишь во II (развернутой) стадии болезни. Обнаруживают в ос-новном признаки плеторического синдрома: эритроцианоз, инъецирован-ные сосуды конъюнктивы («кроличьи глаза»), отчетливая цветовая грани-ца в месте перехода твердого неба в мягкое. Можно выявить симптомы

эритромелалгии: отек кончиков пальцев, стоп, нижней трети голени, сопровождающийся локальной гиперемией и резким жжением.

При исследовании сердечно-сосудистой системы диагностируют АГ и увеличение левого желудочка, в развернутой стадии болезни — «пестрые ноги» — изменение кожных покровов голеней (преимущественно дистальной их части) в виде различной интенсивности участков пигментации, обу¬словленных нарушением венозного кровообращения.

При пальпации живота можно обнаружить увеличение селезенки, что является одним из характерных признаков болезни. Увеличение селезенки может быть обусловлено: 1) повышенным депонированием элементов крови; 2) «рабочей» гипертрофией вследствие увеличения ее секвестри¬рующей функции; 3) экстрамедуллярным кроветворением (миелоидная метаплазия с преобладанием эритропоэза). Эти причины часто сочетают¬ся. Обнаруживаемое иногда увеличение печени также обусловлено анало¬гичными причинами, а также развитием фиброза и хронического холецис¬тита (неспецифический реактивный гепатит). Следует иметь в виду, что гепатомегалия может наблюдаться при злокачественной опухоли печени с развитием вторичного эритроцитоза.

Осложнения эритремии в виде тромбозов сосудов головного мозга вы¬ражаются рядом очаговых симптомов, выявляемых при исследовании ЦНС.

Однако и на II этапе поставить окончательно диагноз эритремии нель-зя, так как многие ее симптомы могут встречаться при симптоматических эритроцитозах. Кроме того, отдельно взятые симптомы, такие как АГ, спленомегалия и гепатомегалия, характерны для самых разнообразных заболеваний.

В связи с этим III этап диагностического поиска приобретает ре-шающее значение, так как позволяет: а) поставить окончательный диа¬гноз; б) уточнить стадию эритремии; в) выявить осложнения; г) осущест¬вить контроль за лечением.

Анализ периферической крови обнаруживает эритроцитоз, увеличе¬ние содержания гемоглобина и показателя гематокрита, что, однако, встречается и при симптоматических эритроцитозах. Для диагноза значе¬ние имеет сочетание повышения уровня гемоглобина с эритроцитозом, лейкоцитозом и тромбоцитозом. При исследовании лейкоцитарной форму¬лы обнаруживают нейтрофилез и иногда незрелые гранулоциты. Если из¬менения в периферической крови незначительны или данные неубедитель¬ны (например, эритроцитоз не сочетается с тромбоцитозом), то необходи¬мо провести исследование костного мозга (трепанобиопсия). Наличие в трепанате тотальной трехростковой гиперплазии костного мозга с преобла¬данием эритропоэза, замещение жировой ткани красным костным

мозгом дают возможность поставить окончательный диагноз. Расширение «плац¬дарма» кроветворения выявляется также с помощью радионуклидного сканирования костей с 32Р. Гистохимическое исследование выявляет повышенную активность щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Исходами болезни являются ситуации, указанные в III стадии тече¬ния болезни (миелофиброз, хронический миелолейкоз, острый лейкоз, анемия).

Диагностика. Эритремию можно заподозрить у лиц с наличием стой-кого эритроцитоза в сочетании с нейтрофильным лейкоцитозом, тромбоци-тозом при отсутствии заболеваний (или состояний), которые могли бы вы¬звать эритроцитоз.

Диагностическими критериями эритремии (в развернутой стадии) яв-ляются:

•увеличение числа эритроцитов в крови (более 61О12/л у мужчин и

5,71012/л у женщин);

•увеличение содержания НЬ (более 177 г/л для мужчин и более

172 г/л для женщин);

• увеличение показателей гематокрита (52 % для мужчин и 48 % для

женщин);

увеличение массы циркулирующих эритроцитов; лейкоцитоз более 12109/л (при отсутствии явных причин для по¬явления лейкоцитоза); тромбоцитоз более 400-109/л; увеличение абсолютного числа базофилов в крови; увеличение селезенки;

нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92 %); трехростковая пролиферация в костном мозге (по данным трепано-биопсии) с вытеснением из него жира;

•нормальное содержание эритропоэтина в крови.

Лечение

В развернутой стадии болезни при наличии плеторического синдро¬ма, но без лейко- и тромбоцитоза применяют кровопускания как самостоятельный метод терапии. Извлекают по 400 — 500 мл крови за один раз через день (в условиях стационара) или через 2 дня (в условиях поликлиники). Для профилактики тромбозов (разви¬вающихся в результате кровопускания) назначают ацетилсалицило¬вую кислоту в дозе 0,5— 1 г/сут накануне и в день кровопускания, а также в течение 1 — 2 нед после окончания кровопусканий. Кроме ацетилсалициловой кислоты, назначают и другие дезагреганты — дипиридамол (курантил), тиклоридин (тиклид), трентал одновре¬менно с аспирином. Перед кровопусканием целесообразно ввести