7. Антагонисты кальция.

Антагонисты кальция (АК) – весьма неоднородная по химической структуре группа лекарственных препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов. Выделяют потенциалзависимые кальциевые каналы L, Т, P, N и R- типов. В сердечно-сосудистой системе обнаружены потенциалзависимые кальциевые каналы двух типов: L и, соответственно этому в кардиологии используются АК L- и Т-типа. Каналы L-типа (медленные) локализованы на поверхности цитоплазматической мембраны кардиомиоцитов, клеток синусового узла и АВ-узла проводящей системы сердца, гладкой и скелетной мускулатуры. Каналы Т-типа (быстрые) расположены на поверхности цитоплазматической мембраны клеток фетального миокарда, синусового узла, волокон Пуркинье, гладкомышечных клетках сосудистой стенки.

Классификация АК

В настоящее время существует несколько классификаций АК:

1. по химической структуре,

2. эволюционная классификация.

Класс АК объединяет препараты четырех различных химических групп:

• производные фенилалкиламина (прототип – верапамил),

• производные бензотиазепина (дилтиазем),

• производные дигидропиридина (нифедипин),

• производные тетралола (мибефрадил),

• производные дифенилпиперазина (циннаризин).

В 1996 году была предложена классификация АК, в которой отражена их эволюция, направленная на создание препаратов с более совершенными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками (табл.21).

Таблица 21. Эволюционная классификация антагонистов кальция (T.Toyo-Oka, W.Nayler, 1996)

	Первое поколение	Второе поколение		Третье поколение
		II-а	II-b
Дигидропиридины	Нифедипин	Нифедипин GITS Никардипин ER Фелодипин ER	Фелодипин Нисольдипин Исрадипин Нимодипин Нитрендипин	Амлодипин Лацидипин Мибефрадил Лерканидипин
Фенилалкиламины	Верапамил	Верапамил SR	Галлопамин Анипамил Тиапамил
Бензотиазипины	Дилтиазем	Дилтиазем SR	Клентиазем

Примечание: SR – Sustained Release (устойчивый выпуск); GITS – Gastrointestinal Therapeutic system; ER – Extended Release (расширенный выпуск).

Первое поколение представлено препаратами короткого действия, которые необходимо применять 3-4 р/с.

К АК пролонгированного действия (II поколения) относят либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени (препараты Iia поколения), либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме (препараты Iib поколения). АК второго поколения назначают 1 или 2 раза в день. Наиболее длительным эффектом из всех антагонистов кальция обладают АК III поколения.

Фармакокинетика АК

Общим свойством АК является липофильность, которой объясняются их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (90 – 100%), и активное связывание с белками плазмы. В то же время АК отличаются друг от друга по таким важным фармакокинетическим параметрам, как степень эффекта первого прохождения, биодоступность и период полувыведения (табл.22).

Таблица 22. Фармакокинетика различных групп АК

Препарат	БД, %	Т ½, час	Время максимального эффекта, час	Длительность действия
Нифедипин	35	4	0,5 час	20 мин – 6 час
Никардипин	7-30	1-4	1-2	20 мин – 6 час
Исрадипин	17-33	9	1-2	2 – 12
Нисолдипин	4-8	6-19	1 – 2	20 час
Фелодипин	12-16	3-14 (10-36)	1,5 (2-8)	24 час
Лацидипин	3-52	7-8	1	24 час
Амлодипин	60-80	35-52	6-12	24 час
Верапамил	10-30	3-7	1-2	6 час
Дилтиазем	30-40	2-7	1-2	6 час
Нитрендипин	15-30	8-18	1,5-2	18 час
Мибефрадил	70-90	17-25	1-2	24 час
Лерканидипин	30	8-10	1-3	24 час

Примечание: Т ½ - период полувыведения; БД – биодоступность.

Наибольшей биодоступностью характеризуются амлодипин и мибефрадил (60-90%), наименьшей – лацидипин и нисолдипин (менее 10%). Период полувыведения из плазмы, который в значительной мере определяет продолжительность терапевтического действия, наибольший у амлодипина (35 – 52 ч) и наименьший у нифедипина.

Короткими периодами полувыведения верапамила, дилтиазема и нифедипина объясняется необходимость приема этих препаратов 3 – 4 раза в сутки, в то время как амлодипин обеспечивает достаточное антигипертензивное действие при приеме 1 раз в сутки. Лерканидипин, лацидипин, мибефрадил и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нисолдипина, нифедипина и фелодипина, несмотря на более короткий, чем у амлодипина, период полувыведения, способны обеспечивать равномерное снижение АД на протяжении 24 ч при приеме 1 раз в сутки.

Механизмы действия АК

1. Гипотензивное действие. В основе антигипертензивного действия всех АК лежит их способность уменьшать общее периферическое сосудистое сопротивление за счет инактивации потенциалзависимых кальциевых каналов в гладкой мускулатуре стенки артерий и артериол. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у АК дигидропиридинового ряда и наименее у кардиоселективных (недигидропиридиновых) АК. Среди дигидропиридиновых АК высокой вазоселективностью выделяются амлодипипин, исрадипин, нитрендипин и особенно нисолдипин и фелодипин. Антигипертензивное действие верапамила и дилтиазема может до некоторой степени быть обусловлено уменьшением сердечного выброса в связи с отрицательными ино- и хронотропным эффектами этих кардиоселективных АК. Основные фармакологические эффекты АК представлены в табл. 23.

Таблица 23. Фармакологические эффекты антагонистов кальция

Параметр	Верапамил	Дилтиазем	Нифедипин	Мибефрадил
ПВ	↑	↑	↑↑	↑
ЧСС			↑↑	
АВ-проведение			0­	0/
Сократимость миокарда			0	0

Примечание: ПВ – периферическая вазодилатация; ↑­- увеличение (усиление);  - уменьшение (ослабление); 0 – отсутствие существенного эффекта.

Первым и пока единственным представителем АК Т-типа является мибефрадил. В терапевтических дозах он действует преимущественно на кальциевые каналы Т-типа, расположенные в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки и специализированных клеток синусового узла и атриовентрикулярного соединения. И только в более высоких дозах он в одинаковой мере инактивирует потенциалзависимые кальциевые каналы L- и Т-типа. По своим фармакологическим свойствам мибефрадил занимает как бы промежуточное положение между кардиоселективными и вазоселективными АК L-типа: он вызывает вазодилатацию и уменьшает ЧСС, не оказывая при этом существенного влияния на сократительную способность миокарда и предсердно-желудочковую проводимость.

2. Нефропротективное действие. АК расширяют афферентные артериолы, клубочков почек, недигидроперидиновые АК и эфферентные артериолы. В результате увеличивается почечный кровоток, снижается внутриклубочковое АД и экскреция альбумина.

3. Повышение толерантности к глюкозе, что предположительно связано с увеличением ее поступления в гепатоциты и уменьшением секреции глюкагона.

4. Уменьшение содержания ЛПНП и ЛПОНП, повышение ЛПВП в крови.

5. Антиагрегантная активность, связанная с угнетением синтеза тромбоксана А2 и стимуляцией образования в эндотелии простациклина и оксида азота.

6. Антиатеросклеротическое действие.

Дозы АК

Таблица 24. Средние терапевтические дозы АК

Препарат	Средние дозы, мг/сут	Кратность приема
Амлодипин	5-10	1
Верапамил-ретард	120-480	1-2
Дилтиазем-ретард	120-360	1-2
Исрадипин	5-10	2
Исрадипин-ретард	5-10	1
Лацидипин	2-6	1
Мибефрадил	50-100	1
Никардипин-ретард	60-120	2
Нисолдипин-ретард	20-40	1
Нитрендипин	10-40	1-2
Нифедипин-ретард	30-60	1
Фелодипин	5-10	1
Лерканидипин	10-20	1

Побочные эффекты АК

АК гораздо лучше переносятся больными, чем диуретики и ß-адреноблокаторы. Серьезные побочные реакции при длительном применении АК в средних терапевтических дозах у больных гипертонической болезнью с сохраненной систолической функцией левого желудочка встречаются редко. Основные побочные реакции, возникающие при приеме АК, можно разделить на следующие группы:

• реакции, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, преходящая гипотония) и более характерные для короткодействующих производных дигидропиридина;

• отрицательные ино-, хроно- и дромотропные эффекты, присущие верапамилу и в меньшей степени дилтиазему;

• желудочно-кишечные расстройства (запор, понос, тошнота и др.), чаще всего встречающиеся при лечении верапамилом больных пожилого возраста;

• метаболические эффекты (например, ухудшение углеводного обмена при лечении нифедипином);

• гипертрофия десен.

Противопоказания

• АВБ 2-3 степени

• застойная сердечная недостаточность,

• тахиаритмия,

• нестабильная стенокардия и ОИМ,

• I триместр беременности (тератогенное действие дилтиазема, нифедипина, нитрендипина и фелодипина)

Взаимодействия

Реакции, связанные с фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием между АК и другими лекарственными препаратами представлены в табл. 25.

Таблица 25. Взаимодействия с участием антагонистов кальция

Взаимодействующее вещество	АК	Результат
дигоксин	верапамил	увеличение уровня дигоксина в крови на 40-90%
альфа-блокаторы	верапамил дилтиазем дигидропиридины	избыточная гипотония
хинидин	верапамил	избыточная гипотония
пропранолол	дигидропиридины	увеличение уровня пропранолола
бета-блокаторы	верапамил дилтиазем	потенцирование кардиодепрессивного эффекта
карбамазепин	верапамил	увеличение уровня карбамазепина в крови
рифампицин	верапамил	снижение биодоступности верапамила
циметидин	верапамил дилтиазем дигидропиридины	увеличение уровня АК в плазме крови
циклоспорин	дилтиазем	увеличение уровня циклоспорина

Большинство АК являются субстратами метаболизма в печени для изофермента CYP3А4. Описано довольно много случаев серьезных нежелательных лекарственных взаимодействий с участием дигидропиридинов, обладающих низкой биодоступностью (фелодипин, нифедипин) при совместном назначении с ингибиторами CYP3А4 (амиодарон, эритромицин, кларитромицин, ципрофлоксацин, циклоспорин, метронидазол, кетоконазол, омепразол, зафирлукаст, флуоксетин, грейпфрутовый сок и др.). Относительно безопасной альтернативой этим препаратам у пациентов, получающих ингибиторы CYP3А4, может служить амлодипин, обладающий высокой биодоступностью.