- •Авторы
- •Список сокращений
- •Общие сокращения
- •Сокращения микробиологических терминов
- •Сокращение названий лекарственных форм и упаковок
- •Основные термины и понятия
- •Микробиологические термины
- •Клинико-фармакологические термины
- •Механизмы резистентности микроорганизмов
- •Механизмы резистентности к антибактериальным препаратам
- •Механизмы устойчивости к антибактериальным препаратам отдельных групп
- •β-лактамные антибиотики
- •Таблица 1. Наиболее распространенные β-лактамазы и их свойства
- •Аминогликозиды
- •Таблица 2. Характеристика наиболее распространенных АМФ
- •Хинолоны/Фторхинолоны
- •Макролиды, кетолиды и линкозамиды
- •Тетрациклины
- •Гликопептиды
- •Сульфаниламиды и ко-тримоксазол
- •Хлорамфеникол
- •Полимиксины
- •Нитрофураны
- •Нитроимидазолы
- •Механизмы резистентности к противотуберкулезным препаратам
- •Рифамицины
- •Изониазид
- •Пиразинамид
- •Стрептомицин
- •Этамбутол
- •Фторхинолоны
- •Макролиды
- •Механизмы резистентности к противогрибковым препаратам
- •Азолы
- •Аллиламины
- •Полиены
- •Оценка чувствительности к противогрибковым препаратам
- •Механизмы резистентности к противовирусным препаратам
- •Противогерпетические препараты
- •Антиретровирусные препараты
- •Механизмы резистентности к антипротозойным препаратам
- •Противомалярийные препараты
- •Нитроимидазолы
- •Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратам в России
- •Фармакоэпидемиология антибактериальных химиопрепаратов
- •Рисунок 1. Потребление АМП в странах Восточной Европы (1998 г.)
- •Рисунок 2. Наиболее частые показания к назначению АМП у детей в амбулаторной практике (Екатеринбург, Казань, Москва, Санкт-Петербург, Смоленск, 1998 г.), %
- •Рисунок 3. АМП, наиболее часто применявшиеся (%) при амбулаторном лечении внебольничной пневмонии в городах России (1998 г.)
- •Рисунок 4. АМП, наиболее часто применявшиеся (%) при амбулаторном лечении обострения хронического бронхита в городах России (1998 г.)
- •Рисунок 5. АМП, наиболее часто назначавшиеся (%) при остром тонзиллофарингите у взрослых (2000 г.)
- •Рисунок 6. Доля семей, имеющих АМП в домашних аптечках, %
- •Клинико-фармакологическая характеристика антиинфекционных химиопрепаратов.
- •Общие особенности антиинфекционных химиопрепаратов
- •Антибактериальные химиопрепараты
- •Группа пенициллинов
- •Группа цефалоспоринов
- •Группа карбапенемов
- •Группа монобактамов
- •Группа аминогликозидов
- •Группа хинолонов/фторхинолонов
- •Группа макролидов
- •Группа тетрациклинов
- •Группа линкозамидов
- •Группа гликопептидов
- •Группа оксазолидинонов
- •Группа полимиксинов
- •Группа сульфаниламидов и ко-тримоксазол
- •Группа нитроимидазолов
- •Группа нитрофуранов
- •Препараты других групп
- •Диоксидин
- •Нитроксолин
- •Спектиномицин
- •Фосфомицин
- •Фузидиевая кислота
- •Хлорамфеникол
- •Мупироцин
- •Противотуберкулезные химиопрепараты
- •Противотуберкулезные препараты I ряда
- •Противотуберкулезные препараты II ряда
- •Противогрибковые химиопрепараты
- •Противовирусные химиопрепараты
- •Противогерпетические химиопрепараты
- •Противоцитомегаловирусные химиопрепараты
- •Противогриппозные химиопрепараты
- •Противовирусные химиопрепараты расширенного спектра
- •Антиретровирусные химиопрепараты
- •Противопротозойные химиопрепараты
- •Противогельминтные химиопрепараты
- •Выбор антиинфекционных химиопрепаратов при различных заболеваниях
- •Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов
- •Инфекции верхних дыхательных путей и лор-органов
- •Инфекции нижних дыхательных путей
- •Инфекции глаз
- •Инфекции полости рта и челюстно-лицевой области
- •Инфекции желудочно-кишечного тракта
- •Интраабдоминальные инфекции
- •Инфекции мочевыводящих путей
- •Инфекции репродуктивной системы у мужчин
- •Инфекции, передающиеся половым путем
- •Инфекции в акушерстве и гинекологии
- •Инфекции центральной нервной системы
- •Инфекции сердечно-сосудистой системы
- •Сепсис
- •Нейтропеническая лихорадка
- •Риккетсиозы и бактериальные зоонозы
- •Нозокомиальные инфекции
- •Антибиотикопрофилактика в хирургии
- •Выбор антимикробных химиопрепаратов при туберкулезе
- •Выбор антимикробных химиопрепаратов при грибковых инфекциях
- •Выбор антимикробных химиопрепаратовпри вирусных инфекциях
- •Выбор антимикробных химиопрепаратов при вирусных инфекциях. Герпетические инфекции.
- •Выбор антимикробных химиопрепаратов при вирусных инфекциях. Цитомегаловирусные инфекции.
- •Выбор антимикробных химиопрепаратов при вирусных инфекциях. Грипп.
- •Выбор антимикробных химиопрепаратов при вирусных инфекциях. Гепатиты.
- •Выбор противопротозойных химиопрепаратов
- •Выбор противогельминтных химиопрепаратов
- •Особенности применения антиинфекционных химиопрепаратов у разных групп пациентов
- •Применение антиинфекционных химиопрепаратов у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью
- •Применение антибактериальных препаратов у детей
- •Применение антиинфекционных химиопрепаратов у людей пожилого возраста
- •Применение антиинфекционных химиопрепаратов при беременности и кормлении грудью
- •Лекарственные взаимодействия
- •Применение
- •Приложение 1. Синонимы лекарственных средств
- •Приложение 2: Предметный указатель
- •Лекарственные средства
- •Заболевания
устойчивости этих грибов. Активация систем выведения часто ассоциируется с изменениями в структуре мембраны, приводящими к снижению поступления азолов внутрь клетки гриба.
Аллиламины
Механизм действия аллиламинов (тербинафин), так же как и азолов, связан с ингибицией биосинтеза эргостерола. Однако, эта ингибиция происходит на существенно более ранних стадиях биосинтеза. В настоящее время зарегистрированы случаи неудач лечения тербинафином и описаны устойчивые штаммы. Генетические и биохимические механизмы устойчивости к аллиламинам изучены недостаточно, однако показано, что препараты могут активно выводиться из клеток грибов посредством известных транспортных систем.
Полиены
Механизм противогрибковой активности полиенов (нистатин, амфотерицин В и др.) заключается в физико-химическом взаимодействии этих препаратов со стеролами цитоплазматической мембраны грибов. В результате такого взаимодействия в мембране образуются поры, через которые происходит потеря цитоплазматического содержимого, приводящая к гибели гриба. Поскольку мишенью действия полиенов являются структурные элементы клетки грибов, а не ферменты, то формирование устойчивости может быть результатом сложных генетических процессов, приводящих к изменению биосинтеза компонентов мембраны. Вероятность таких событий относительно невелика, с чем и связана низкая частота устойчивости к полиенам. Биохимия и генетика устойчивости к полиенам изучена недостаточно, но имеющиеся данные в целом поддерживают гипотезу о снижении содержания эргостерола в цитоплазматической мембране и о повышении содержания его аналогов в устойчивых штаммах.
Оценка чувствительности к противогрибковым препаратам
В связи с появлением случаев неэффективности противогрибковой терапии возникла реальная практическая потребность в определении чувствительности грибов к соответствующим препаратам. К сожалению, возможности для решения этой задачи весьма ограничены. В качестве стандартного рассматривают метод серийных разведений на среде RPMI 1640, воспроизводимые результаты обеспечивают ряд других методов и некоторые коммерческие тест-системы. Детальное рассмотрение методов оценки чувствительности грибов выходит за рамки данной главы.
Принципиальными моментами являются:
1.фузионного метода для оценки чувствительности грибов;
2.отсутствие критериев интерпретации результатов исследований для большинства комбинаций гриб - препарат;
3.клинически обоснованные критерии разработаны только для оценки чувствительности грибов рода Candida к азолам и некоторым другим антимикотикам.
Следует отметить, что использование нестандартизованных ("домашних" или коммерческих) методов оценки чувствительности грибов может привести к получению заведомо ложных результатов и серьезным ошибкам при выборе препаратов для лечения.
Механизмы резистентности к противовирусным препаратам
Противовирусная терапия по своей эффективности значительно уступает антибактериальной. В основном это связано с трудностями в разработке специфических препаратов из-за
крайне тесной интеграции вирусного генома и генома хозяина (человека). До настоящего времени лишь крайне ограниченное число вирусных инфекций в той или иной степени поддается эффективной этиотропной терапии: герпетические и ЦМВ-инфекции, ВИЧ, некоторые вирусные гепатиты. Соответственно основное клиническое значение имеет устойчивость к наиболее распространенным противовирусным препаратам - противогерпетическим и антиретровирусным. Основными механизмами устойчивости является формирование и селекция мутаций в генах, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме препаратов, или являющиеся непосредственными мишенями действия препаратов.
Типичным для противовирусных препаратов является формирование резистентности в процессе длительной терапии.
Противогерпетические препараты
Многие противогерпетические препараты проявляют активность в отношении ЦМВ и других вирусов. Ацикловир - основной противогерпетический препарат - является аномальным аналогом нуклеозида гуанозина. Внутри инфицированной вирусом клетки ацикловир подвергается фосфорилированию под действием вирусной тимидинкиназы и клеточных фосфорилаз. Ацикловира трифосфат включается в растущие молекулы ДНК и блокирует их синтез, кроме этого, он является конкурентным ингибитором вирусной ДНК-полимеразы. Устойчивость к ацикловиру формируется в результате мутаций в вирусной тимидинкиназе. Известны два типа мутаций: приводящие к дефициту тимидинкиназы и приводящие к снижению сродства фермента к ацикловиру. Штаммы вирусов герпеса, дефицитные по тимидинкиназе, проявляют значительно сниженную вирулентность и вызывают инфекции в основном у людей с иммунодефицитом.
Мутации в вирусной ДНК-полимеразе приводят лишь к умеренному снижению чувствительности вирусов герпеса к ацикловиру, клиническое значение такого снижения чувствительности окончательно не установлено.
Кроме ацикловира в клинической практике используют валацикловир, а также фамцикловир и ганцикловир. Механизмы резистентности у них такие же, как и у ацикловира.
Антиретровирусные препараты
Среди антиретровирусных препаратов выделяют ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы. Обратная транскриптаза катализирует синтез ДНК с матрицы вирусной РНК. Вирусная протеаза осуществляет расщепление функционально неактивных полипротеинов и получение отдельных протеинов, необходимых для сборки вирионов.
Исторически первым ингибитором обратной транскриптазы был аналог тимидина зидовудин (азидотимидин). К настоящему времени в РФ зарегистрированы и разрешены к медицинскому применению другие аналоги нуклеозидов: диданозин, зальцитабин, ставудин и др. Внутри клетки под действием фосфорилаз аналоги нуклеозидов превращаются в трифосфаты, являющиеся конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы, кроме этого, включаясь в цепь вирусной ДНК, препараты блокируют ее дальнейший синтез.
Резистентность ВИЧ к аналогам нуклеозидов формируется достаточно быстро, в этой связи их используют в комбинации с препаратами других классов. К настоящему времени описано большое количество мутаций в генах обратной транскриптазы, приводящих к формированию устойчивости. Некоторые из этих мутаций опосредуют избирательную резистентность к зидовудину или другим аналогам нуклеозидов, другие вызывают перекрестную устойчивость ко всем известным препаратам.