Uchebnik
.pdf3 Сопоставьте возможности химических методов в селективном выделении алкалоидных молекул.
4В чем заключается роль донорно-акцепторных реакций в селективном извлечении алкалоидов.
5Сравните возможности физико-химических методов в выделении и разделении алкалоидов.
6Опишите качественные реакции на основные типы алкалоидов.
7Составьте схему группового химического анализа алкалоидов.
8Составьте схему компонентного химического анализа алкалоидов.
9Сравните возможности различных хроматографических методов в исследовании алкалоидных гетероциклов.
10Перечислите основные промышленно-важные алкалоиды.
Химические свойства алкалоидов
Как отмечалось выше, большинство алкалоидов содержат в структуре от 1 до 4-х атомов азота (первичный, вторичный, третичный, четвертичный) и являются в разной степени основаниями. Помимо азота, в структурах алкалоидов содержатся: ОН, С=О, С(О)Н, СООН, R-заместители, атомы галогенов (чаще -Сl и -Вr), S. Многие структуры содержат асимметрические атомы углерода и существуют в виде оптических или структурных изомеров.
Говоря о химических свойствах алкалоидов, различают общие и специфические (групповые или индивидуальные реакции).
К реакциям общего характера относятся реакции по атому азота:
солеобразование (хлориды и ацетаты хорошо растворимы в воде) эта реакция используется для извлечения алкалоидов из растений или по различно окрашенным солям проводят качественное обнаружение алкалоидов (фосфорномолибденовая, фосфорновольфрамовая, кремневольфрамовая кислоты);
взаимодействие с кислотами Льюиса;
реакция комплексообразования с йодом и серным ангидридом;
N-алкилирование и ацилированние;
образование N-окисей;
реакция с азотистой кислотой, например:
N SO3
N
RI
SO3
I R
N
HCl
N
H Cl
FeCl3
H |
|
O |
|
2 |
2 |
|
N
FeCl3
N
O
51
Одним из простейших алкалоидов является гигрин (из листьев коки и вьюнка). Как кетон, гигрин вступает во все типичные реакции кетонов, при окислении образует соответствующую кислоту, а затем N-метилпирролидин:
Платифиллин - циклический сложный эфир, при гидролизе образует гетероциклический спирт платинецин и сенециониновую кислоту, образование которой подтверждается наличием оптического вращения гидролизата:
Платифиллин также оптически активен и существует в двух изомерах, рацемат образуется при встречном синтезе с выходом 68.5%. По двойной С=С связи проходит присоединение водорода, галогенов, аммиака и галогеноводородов. Наиболее интересным является продукт присоединения аммиака, т.к. при этом значительно увеличивается основность продукта присоединения и открываются возможности дальнейшей трансформации с участием NH2 -группы.
Основой высокоактивной группы алкалоидов болиголова является пиперидиновый цикл. Так, кониин является α-пропилпиперидином, при дегидрировании которого образуется α-пропилпиридин (конирин), а при окислении последнего - α-пиридинкарбоновая кислота и ее производные:
Вместе с кониином часто встречаются его кислородпроизводные - конгидрин, псевдоконгидрин и пельтьерин (антигельминтное средство):
52
В высохшем соке из надрезов на головках мака (опий) имеется алкалоид папаверин (сосудорасширяющее средство при гипертонии) и ближайший аналог кодамин, в структуре которого вместо группы ОСН3 содержится группа ОН:
В соке недозрелых головок мака содержатся близкие по структуре алкалоиды опия морфин и кодеин, которые в условиях деструкции по Гофману превращаются:
Легкость разрыва С-С связи с отщеплением цепи, несущей азот, объясняется ароматизацией фенантренового звена с выигрышем энергии.
53
По реакции ацилирования морфина получают его диацетат, героин, имеющий большую токсичность и биодоступность, благодаря ацетатным фрагментам:
Алкалоид некоторых видов лупина и ежовника безлистного - лупинин легко окисляется по первичной спиртовой группе до альдегида и кислоты, декарбоксилируется, вступает в реакции алкилирования и ацилирования каталитического гидрирования и др., например:
Эта последовательность реакций, известная как Гофмановский распад, позволяет установить углеродный скелет молекул, после удаления атомов азота.
Хлорирование и бромирование лупинина проходит при взаимодействии
сPCl3(PCl5), PBr3(PBr5) и 48% HBr-H2SO4 с выходом более 70%. Хлориды и бромиды используются в синтезе эфиров различного строения:
Лупиновые эфиры гликолевой, метоксиуксусной , молочной, стеариновой, оксибензойной, пиколиновой, никотиновой, изоникотиновой и др. кислот получены переэтерификацией соответствующих метиловых и этиловых эфиров кислот в присутствии Na:
54
Кофеин в присутствии перекиси водорода расщепляется по схеме, а затем два шестичленных фрагмента конденсируются в кислой среде с образованием С-О-С связи:
Атропин из беладонны и гиосциамин из белены являются стереоизомерами и гидролизуются с образованием гетероциклического спирта тропина и троповой кислоты:
Эти превращения одновременно могут быть доказательством строения молекул экгонина и кокаина.
Один из первых местнообезболивающих и наркотических средств кокаин (из коки) содержит 2 асимметрических атома углерода и существует в виде 4-х изомеров, отличающихся уровнем биоактивности и токсичности:
55
Псевдопельтьерин (метилгранатонин) из коры гранатового дерева по строению аналогичен тропинону и отличается двумя пиперидиновыми циклами:
Важной является реакция раскрытия кольца под действием BrCN "Броуновский распад":
т.е. гетерокольцо без потери атомов углерода переходит в соответствующий вторичный амин, метиламиламин.
Реакция деметилирования проходит при действии бромцианата на третичное основание:
Наличие третичного азота также может быть доказано по реакции окисления:
Во всех органах растения клещевины и многих видах молочаев содержится рицинин, химическая трансформация которого позволила не только подтвердить его строение, но и получить ряд биологически активных производных на его основе:
В табаке содержится более 12 алкалоидов с точно установленной структурой, в том числе L-никотин, L-норникотин, D-норникотин, никотирин, изоникотеин, анабазин, N-метиланабазин, анатабин, N-метиланатабин,
56
никотеин, никотеллин, никотоин и др. Качественный состав разных видов табака меняется в широких пределах, но L-никотин доминирует во всех видах:
Окислительный аммонолиз никотина проходит по схеме:
Анабазин доминирует в ежовниках, особенно в безлистном. При его окислении также образуется никотиновая кислота, по реакции алкилирования получен ряд N-алкилпроизводных, по реакции с хлористым бензоилом - N- бензоильное производное, что доказывает наличие NH-группы, наряду с пиридиновым кольцом:
При дегидрированиианабазина по реакции с ацетатом серебра при нагревании по методу Тафеля отщепляется 6 атомов водорода, что является доказательством шестичленного кольца, связанного пиридином.
На 3 оксидных катализаторах осуществлен окислительный аммонолиз анабазина:
57
Электрокаталитическое восстановление анабазина на скелетном Niкатализаторе проходит с образованием изомеров в соотношении 83:17, которые разделяют колоночной хроматографией на сорбентах с обращенной фазой:
Гипогликемический, гипертензивный и противовоспалительный эффект проявляют продукты взаимодействия с ангидридами дикарбоновых кислот с образованием N’-анабазинил- и N,N’-дипиперидиниламидо-бискислот:
Потенциирующий эффект в отношении паутинного клеща проявляют фосфорные эфиры анабазина, полученные по реакции:
Осуществлен синтез 3-(N-анабазинил)-1-пропина и реакция его аминометилирования по Манниху с различными аминами:
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
N |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
|
|
R=R'= CH3 |
|
|||
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R |
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
NC |
|
|
N |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
R= CH3; R'= C2H5 |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
N |
|
|
R |
R= H; NH2; OCH3; OH; N(CH3)2 |
|
|
|
R' |
R= CH3; R'= п-C6H4CH3 |
|||||||||||||
R= C2H5; -CH(OC2H5)2; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
R |
|
|
|
|
R |
|
|
|
|||||||||||
|
|
-CH2-CH=CH2; -CH2-C СН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
/ KOH |
|
|
|||||||||
|
|
RHal; C2H5MgBr |
|
|
|
|
OHC |
|
|
|
|
O |
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R' |
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Br |
|
|
|
|
H2CO, HR' |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
N |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
(CH3)2CO абс. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
К2СО3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R' |
|
|
|
|
N |
|
N |
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
NaO2SO |
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R'= N |
O ; |
N |
|
; |
N |
; N |
; |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
N R |
OSO2Na |
|
|
|
|
|
|
|
N |
; |
|
N |
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
R= H; C6H5; -CH(CH3)2; |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
OH |
H |
|
|
O |
|
|
|
; O
58
По реакции с циангидринами различного строения получены α- аминонитрилы, восстановление которых (каталитическое и электрокаталитическое) приводит к образованию N-этилимино- и N-этиламиноанабазинов:
Своеобразное чувство опьянения с разнообразными цветовыми галлюцинациями вызывает мецкалин из кактусов и карнегин, строение которого доказано в реакциях:
HO |
|
H+, t0 |
O |
|
[O] |
O |
COOH |
||
|
|
|
|
|
|
||||
HO |
N |
|
|
O |
N |
|
|
O |
COOH |
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
(CH ) CO |
карнегин |
м-гемипиновая |
|
H2CO |
кислота |
||
|
3 2 |
|
||
O |
|
O |
|
|
O |
N |
O |
N |
|
|
|
|
Ближайшим аналогом карнегина является сальсолидин из Salsola (семейство маревых), который отличается только отсутствием группы СН3 у атома азота.
Гармин и гармалин из растения Peganum harmala оптически не активны, растворимы в спирте, не растворимы в воде. На их основе проведен цикл химических реакций по схеме:
Отличием алкалоидов гармалы является в небольших дозах возбуждение нервной системы, в больших - судороги. Гармалин (дигидрогармин) в 2 раза токсичнее гармина. В этом же растении содержится оптически активный пеганин, который ранее был описан как вазицин из растения Adhatoda vasica:
59
Новые α-метил(бензил)-дезоксивазициноны получены на основе дезоксивазицинона по реакции алкилирования с образованием α-метил(бензил)-, α- формилдезоксивазицинонов, которые в условиях реакции (NaOH, CH3I, 75800С, 6 ч.) отщепляют моль муравьиной кислоты:
Структурными аналогами и производными пурина являются ксантин, гуанин, теобромин, кофеин и теофиллин:
Все они являются антагонистами наркотиков в отношении к ЦНС и деятельности головного мозга.
L- и D-эфедрины и псевдоэфедрины относятся к опти-
чески активным алкалоидам, которые описаны из нескольких видов растений эфедры. Несколько позже описаны метил- и норэфедрин, норпсевдоэфедрин и их рацематы.
Асимметрические атомы углерода обуславливают различные физические свойства изомеров: L-эфедрин гидрат имеет Тпл 39-400С, безводный - 73-740С и обладает значительной биоактивностью по сравнению с D- и L,D- изомерами.
При нагревании с кислотой хлороводородной эфедрин частично превращается в псевдоэфедрин с Тпл 1180С, [α]D+620 (вода) и + 520 (спирт). Рацемат может быть разделен на оптически активные изомеры при взаимодействии с D-винной и D-дибензоилвинной кислотами.
Химическая модификация была осуществлена с участием спиртовой группы и подвижного атома водорода при атоме азота, например:
60