52. Вироиды и прионы

ПРИОНЫ

Группу медленных инфекций составляют поражения ЦНС, проявляющиеся вакуо­лизацией серого вещества — так называемым губкообразным перерождением нервных тка­ней. Ему предшествует развитие первично-дегенеративных процессов при полном отсутствии воспалительных реакций. Своеобразие патоморфологической картины обусловило первичное название заболеваний — трансмиссивные спонгиоформные [от греч. spongia, губка] энцефалопатии. Было установ­лено, что их возбудители проходят через бактериальные филь­тры, не размножаются на искусственных питательных сре­дах, воспроизводят феномен интерференции, что дало основание отнести их к вирусам. Однако американский ви­русолог Гайдушек установил, что эти «вирусы» обладают нео­бычными свойствами, так как они оказались устойчивы к действию многих вирулицидных факторов, а материалом, полученным от погибших жи­вотных и людей, невозможно заразить клеточные культуры. В начале 80-х годов американ­ский биохимик Прузинер установил, что возбудителем скрепи (спонгиоформной энцефалопатии овец и коз) выступает не аномальный вирус, а безнуклеиновый низкомолекулярный бе­лок, названный им инфекционным прионовым белком или прионом. Дальнейшие исследования позволили установить, что прионы вызывают все известные спонгиоформные энце­фалопатии. В настоящее время эти заболевания обозначают термином «прионовые инфекции».

Прионы [от англ. proteinaceous infectious (particle), белковоподобная инфекционная (частица)] – белковые инфекционные агенты, при­водящие к развитию летальных неврологических заболеваний (губча­тых энцефалопатии). Прионовые белки выделены как инфекционное начало скрепи у овец, спонгиоформной энцефалопатии крупного рога­того скота («коровье бешенство»), а у человека – куру, болезни Крбйтцфельдта-Якоба, синдрома Гёрстманна-Штрбйсслера-Шайнкера и фатальной семейной бессоницы. Прионы передаются инокуляционно или алиментарным путём не только между особями одного биоло­гического вида, но и между животными разных видов, в том числе между животным и человеком. Нормальный прионовый белок – транс­мембранный гликопротеин РrР°— кодируется одноимённым геном, функция этого связывающего медь гликопротеина неизвестна, его эк­спрессия нормально происходит в различных типах клеток. После трансляции матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) полипеп­тид РrР° подвергается α-спирализации, связывается с мембранами клеток и выполняет свои функции. Мутантные формы белка называ­ют скрепиизоформными белками PrP^Sc (так как они впервые были выделены из нервных тканей овец, погибших от скрепи). РrР° вместо α-спиралей образуют структуры, устойчивые к воздействию детерген­тов и протеаз и формирующие амилоидоподобные нерастворимые от­ложения. Таким образом, патогенез прионовых болезней связан не с подавлением функций РrР°, а с изменением характера укладки поли­пептидной цепи, то есть изменением конформации белка. В результате формируются конгломераты в виде палочек или лент размером 25-550x11 нм. Эти прионовые формы белков ус­тойчивы к кипячению, ультрафиолетовому (УФ) облучению, действию 70% этанола и формальдегида и сохраняются в тканях, фиксирован­ных 10% формалином. Попадая в здоровый организм человека или животного, патологические конформеры способствуют постепенному отложению амилоидоподобных структур, в состав которых входят и нормальные белки РrР°.

куру ,

Куру — инфекционная прионовая болезнь, эндемичная для горных регионов востока Новой Гвинеи. Заболевание зарегистрировано среди папуасов языковой группы Форе, практиковавших ритуальные каннибальские обряды (употребление в пищу мозга жертв). Заболевание проявля­ется расстройствами функций мозжечка — нарушениями походки, координации движений, ар­тикуляции, а также тремором [папуасское kuru, дрожать, трястись]. Болезнь длится 9-24 мес и заканчивается смертью больного. Инфекционная природа куру доказана группой Гайдушека, подтвердившей возможность заражения шимпанзе клетками мозга больного.

Лабораторная диагностика основана на внутримозговом заражении мышат-сосунков или хо­мяков, вслед за чем развивается специфическая клиническая картина болезни. Средства специ­фической лекарственной терапии отсутствуют; лечение симптоматическое и патогенетическое. Борьба с каннибальскими обрядами привела к практически полной ликвидации болезни.

болезнь кройтцфельдта-якоба

Болезнь Крбйтцфельдта-Якоба — форма спонгиозной энцефалопатии, характеризующаяся слабоумием, миоклониями, атаксией и другими неврологическими проявлениями (быстро при­водит к коме и смерти). Продолжительность инкубационного периода варьирует от 18 мес до 20 лет. Первоначально развиваются гиперестезия, нарушения зрения и боли в конечностях, затем присоединяются слабоумие, миоклония, атаксия, паркинсонизм и др. Пациент погибает через 7-24 мес. Инфекционная природа заболевания доказана группой Гайдушека.

Болезнь зарегистрирована во многих странах Нового и Старого Света. Средний возраст больных 50-60 лет. Заболевание может протекать по типу спорадических, наследственных или инфекционных (в том числе и ятрогенных) поражений. • Спорадические и наследственные случаи заболевания возникают при мутациях (в том числе соматических) гена PRNP, кодирующего синтез прионового белка РгР в организме(локализован в хромосоме 20). Для наследственной формы характерен семейный характер проявлений.

Передача инфекционного прионового белка РгР при употреблении в пищу недостаточно хорошо термически обработанного мяса и мозга больных коров, коз и овец, а также при употреблении сырых морских моллюсков возможна, но остаётся предметом дискуссий. Также доказана возможность инокуляции белка PrP^sc во время хирургических операций, при пере­садках роговицы или твёрдой мозговой оболочки, при прозекторских манипуляциях и после введения донорского соматотропина.

Лабораторная диагностика также основана на внутримозговом заражении мышат-сосунков или хомяков, у которых развивается специфическая картина болезни. Средства специфической лекарственной терапии отсутствуют — лечение симптоматическое и патогенетическое.

СИНДРОМ ГЕРСТМАНА-ШТРАУССЛЕРА-ШАЙНКЕРА

Синдром Гёрстмана-Штраусслера-Шайнкера — наследственная прионовая патология, но­сящая семейный характер. По сравнению с болезнью Крбйтцфельдта-Якоба заболевают лица более молодого возраста (в среднем на 10 лет раньше). Продолжительность инкубационного периода варьирует в пределах 5-30 лет. Типичны постепенная утрата рефлексов с нижних конечностей, нарушения глотания, мышечная гипотония, дизартрия и слабоумие. Заболевание медленно прогрессирует в течение 4-5 лет и заканчивается гибелью пациента. Диагностика, лечение и профилактика аналогичны мероприятиям, применяемым в распознавании и лечении болезни Крбйтцфельдта-Якоба.

фатальная семейная бессонница

Фатальная семейная бессонница— наследственная прионовая болезнь, описанная в 1986г. как аутосомно-доминантная патология и зарегистрированная у лиц в возрасте от 25 до 70 лет. Первое проявление — прогрессирующее нарушение сна, сопровождающееся повышенной утом­ляемостью и не поддающееся лечению. К ним присоединяются артериальная гипертензия, тахи­кардия, запоры, импотенция. Позднее к ним присоединяются двигательные расстройства (атак­сия, дизартрия, судороги, дистонические приступы) и нарушения циркадных ритмов сердца. Смерть больного наступает в результате прогрессирующей лёгочно-сердечной недостаточности.

ВИРОИДЫ

Вироиды – это патогены растений и самые примитивные известные учёным биологические единицы, геном самого маленького из них имеет всего 220 нуклеотидов в длину. Репликацию своей короткой одноцепочечной кольцевой РНК (молекулярная масса 150 000-170 000) они, как и вирусы, поручают хозяйскому организму, однако, в отличие от вирусов, при этом не синтезируется белков – у вироидов нет оболочки, т.е. РНК вироидов не кодирует собственных белков. Предполагается, что вироиды в клетках растений, индуцируют синтез вироидных РНК, используя ферменты растений-хозяев. Так же предполагается, что вироиды – потерявшиеся интроны, «незначащие» фрагменты ДНК, которые были считаны в матричную РНК и случайно приобрели способность к репликации с помощью РНК-полимеразы хозяйского организма.

Учёные нашли биологическое образование, обладающее самой высокой скоростью мутаций. У патогена хризантемы, вироида Chrysanthemum chlorotic mottle viroid (CChMVd) ошибки при копировании возникают в среднем один раз на 400 нуклеотидов-копий. С учётом того, что размер генома самого вироида – всего 399 нуклеотидов, это означает, что мутацией заканчивается почти каждый акт копирования РНК.