Этапы регистрации лекарственных препаратов, сроки и стоимость.

Регистрационное досье – список документов.

Требования к оформлению документов.

Клинические исследования на этапе регистрации лекарственных препаратов. Порядок ввоза образцов.

Процедура регистрации зарубежных и российских препаратов одинаковая.

Процедура регистрации состоит из 4-х последовательных этапов:

1. Составление регистрационного досье, включая документы необходимые для начала клинического исследования, и сдача досье в Минздравсоцразвития России.

2. Получение разрешения на проведение клинического исследования и его проведение в РФ.

3. Экспертиза качества лекарственного препарата и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата, осуществляемые после проведения его клинического исследования:

Третий этап можно условно разделить на 2 подэтапа:

3а. Контроль качества препарата в лаборатории ФГБУ НЦЭСМП и утверждение Нормативного документа;

3б. Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения и утверждение Инструкции по медицинскому применению препарата.

4. Принятие решения Минздравсоцразвития России о включении препарата в Государственный реестр лекарственных средств и выписка регистрационного удостоверения.

1. Составление регистрационного досье

Для подачи лекарственного препарата на регистрацию необходимо составить регистрационное досье (список документов для регистрации лек.препаратов 2012)

Регистрационное досье содержит несколько частей:

I. Административные документы

II. Данные об активных фармацевтических субстанциях, используемых для производства лекарственного препарата

III. Описание фармацевтических свойств готового лекарственного препарата

IV. Данные о производстве лекарственного препарата

V. Данные по контролю качества лекарственного препарата

VI. Сведения о результатах доклинических фармакологических и токсикологических исследований лекарственного препарата

VII. Сведения о результатах клинических исследований лекарственного препарата

Требования к оформлению документов:

Все документы должны быть представлены на русском языке или иметь заверенный перевод на русский язык.

Документы заверяются следующим образом:

А) Документы, выданные официальными уполномоченными органами иностранного государства (СоРР, GMP, Лицензия на производство, Доверенность, Договора) должны быть обязательно легализованы – посредством консульской легализации или через апостиль.

Б) Документы, подготовленные производителем (сертификаты анализа, отчеты по исследованию стабильности) – оригиналы или копии, заверенные подписью уполномоченного лица производителя и печатью.

С) Отчеты по доклиническим и клиническим исследованиям – предоставляются оригиналы или копии, которые обязательно прошиваются и нумеруются, затем заверяются на последней странице подписью уполномоченного лица и печатью.

Д) Такие документы, как валидации, описание процесса производства, спецификации и аналитические процедуры – предоставляются копии.

2. Получение разрешения на проведение клинического исследования и его проведение в РФ.

Одним из основных изменений в процедуре регистрации с 01.09.2010 г. стало требование об обязательных клинических исследованиях в России всех препаратов на этапе регистрации. Есть только одно исключение, дающее право не проводить клиническое исследование в РФ – если аналогичный препарат зарегистрирован в России более 20 лет и для него невозможно провести исследование биоэквивалентности (БЭ) (Например: метронидазол, раствор для инфузий 5 мг/мл – оригинальный препарат был зарегистрирован в России впервые в 1982 году, т.е. более 20 лет назад, и БЭ провести для него невозможно, т.к. данный препарат предназначен для парентерального введения; панкреатин, таблетки – впервые был зарегистрирован более 20 лет назад и БЭ провести для него невозможно, т.к. препарат не всасывается в системный кровоток и действует в ЖКТ). Для таких препаратов 2 этап регистрации (клиническое исследование/БЭ/терапевтическая эквивалентность) не проводится и после сдачи досье в Минздравсоцразвития России на регистрацию препарат переходит с 1 этапа сразу на третий этап регистрации.

Объем и стоимость клинических исследований зависит от следующих факторов:

А) Тип препарата, лекарственная форма и путь введения – оригинальный или воспроизведенный, для приема внутрь или для парентерального применения.

В случае, если препарат воспроизведенный и предназначен для приема внутрь (капсулы, таблетки, сиропы, растворы для приема внутрь и др.), тогда проводят исследование биоэквивалентности на 18-24 здоровых добровольцах (см. Методические рекомендации). Для воспроизведенного препарата для парентерального применения (раствор для инъекций, для инфузий) необходимо провести сравнительное исследование терапевтической эквивалентности с оригинальным препаратом по основному показанию в среднем на 60-100 пациентах.

Б) Фармакотерапевтическая группа препарата и показания к применению.

В) Объем проведенных клинических исследований за рубежом.

Клинические исследования, проведенные за рубежом, признаются в Российской Федерации. Т.е. если уже проведены исследования, тогда в России их не нужно повторять. Наличие клинических исследований за рубежом не освобождает производителя от необходимости проведения клиники в РФ, а влияет на объем (количество пациентов, по каким показаниям и т.д.) необходимых исследований в РФ.

Г) Проведение международных многоцентровых клинических исследований, часть из которых проведена в РФ. Если Россия была включена в одно из международных исследований, тогда на этапе регистрации оно учитывается и не потребуется дополнительных исследований.

Доклинические исследования необязательно проводить в РФ, достаточно представить собственные отчеты (не литературный обзор), проведенных исследований за пределами РФ.

Клинические исследования проводятся только после получения специального разрешения на проведение клинического исследования Минздравсоцразвития России. Для получения разрешения на проведение клинического исследования необходимо подготовить полное регистрационное досье в бумажном и электронном виде (на портале http://grls.rosminzdrav.ru), сформировать заявление о государственной регистрации ЛП, оплатить государственную пошлину (75000 руб) и подать бумажное досье в Минздравсоцразвития России в Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств (г.Москва, Рахмановский переулок д.3).

В регистрационном досье на момент подачи уже должен присутствовать протокол клинических исследований в РФ, брошюра исследователя, информационный листок пациента, предварительный договор мед.страхования пациентов.

Минздравсоцразвития России проверяет комплектность документов, затем направляет досье на две параллельные экспертизы: этическую экспертизу (проводит Комитет по этике) и экспертизу документов для выдачи разрешения на клиническое исследование (проводит ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития России). Если результат обеих экспертиз положительный, тогда Минздравсоцразвития России принимает решение о возможности выдачи разрешения на проведение клинического исследования. Данное решение появляется в личном кабинете заявителя на портале http://grls.rosminzdrav.ru. После получения этого решения необходимо подготовить второй комплект документов для клинического исследования, заполнить заявку на портале и сдать бумажные варианты документов в Минздравсоцразвития России. Затем выдается разрешение на проведение клинического исследования препарата в РФ. Все разрешенные клинические исследования вносятся в реестр разрешенных клинических исследований и доступны на портале http://grls.rosminzdrav.ru

Контролирует проведение клинических исследований Росздравнадзор (Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития www.roszdravnadzor.ru)

Клиническое исследование может проводиться только в аккредитованном центре. Существует список аккредитованных центров.

На время проведения клинического исследования процедура регистрации приостанавливается и срок, необходимый для его проведения, не включается в утвержденный законом период регистрации.

Срок проведения самого клинического исследования зависит от типа исследования, от длительности терапии и т.д., но занимает не менее 6 месяцев (в среднем 10-18 месяцев).

3. Экспертиза качества лекарственного препарата и экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата, осуществляемые после проведения его клинического исследования.

3а. Контроль качества препарата в лаборатории ФГБУ НЦЭСМП и утверждение Нормативного документа.

После завершения клинического исследования, заявитель сдает отчет с результатами клинического исследования, вместе с платежкой об оплате госпошлины (225.000 руб) и заявлением о возобновлении гос. регистрации в Минздравсоцразвития России. Процедура регистрации возобновляется и рег.досье передается в экспертное учреждение Минздравсоцразвития России – ФГБУ НЦЭСМП (www.regmed.ru или wwwnew.regmed.ru) для проведения экспертизы качества и отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата.

Вторым важным изменением в процедуре регистрации с 01.09.2010 г. является запрет общения представителей производителя с экспертами ФГБУ НЦЭСМП. Все этапы процесса регистрации должны отражаться в личном кабинете заявителя, доступном в режиме on-line на сайте Минздравсоцразвития (grls.rosminzdrav.ru). Все ответы на запросы подаются через on-line личный кабинет с предоставлением бумажного варианта через экспедицию Минздравсоцразвития России.

На данном подэтапе проводится экспертиза предложенных методов контроля качества лекарственного препарата (Нормативный документ) и экспертиза качества представленных образцов лекарственного средства с использованием этих методов в Лаборатории Научного Центра. Производитель предоставляет образцы препарата (а также образцы активной субстанции, стандарты, колонки) в ФГБУ НЦЭСМП Минздравсоцразвития России (Москва, ул.Щукинская д.6) в течение 15 рабочих дней, после получения решения о возобновлении гос.регистрации или решения о направлении на экспертизу качества. Так как период предоставления образцов очень ограничен (15 рабочих дней), заняться ввозом образцов препарата необходимо за 1-2 месяца до перехода препарата на 3-й этап регистрации.

Количество образцов препарата, активной субстанции, стандартных образцов и хроматографические колонки, необходимые для анализа, производитель должен рассчитать сам. Предоставляется количество достаточное для трехкратного анализа одной серии.

Для ввоза образцов препарата и стандартных образцов необходимо получить «Разрешение на ввоз» незарегистрированного препарата, которое выдается Минздравсоцразвития России. Разрешение на ввоз может получить только юридическое лицо. Разрешение на ввоз образцов препарата выдается бесплатно.

«Разрешение на ввоз» является документом разрешающим ввоз незарегистрированной партии препарата для экспертизы его качества с целью регистрации или проведения клинических исследований. Оно не освобождает получателя от проведения процедуры таможенного оформления в процессе импорта. Для таможенного оформления необходима помощь таможенного брокера. Срок ввоза образцов составляет 1-2 месяца (учитывая срок получения разрешения на ввоз).

3б. Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения и утверждение Инструкции по медицинскому применению препарата.

Эксперты ФГБУ НЦЭСМП на основании представленных данных в рег.досье, проведенного клинического исследования препарата в РФ и опыта медицинского применения препарата проводят экспертизу и корректировку проекта Инструкции по медицинскому применению препарата, а также делают заключение об эффективности и безопасности применения препарата.

4. Принятие решения Минздравсоцразвития России о включении препарата в Государственный реестр лекарственных средств и выписка регистрационного удостоверения.

Из экспертного учреждения (ФГБУ НЦЭСМП) в Минздравсоцравития России передается экспертное заключение с результатами проведенных экспертиз (3а и 3б). При положительном заключении эксперты Минздравсоцравития России вносят препарат в государственный реестр лекарственных средств и выписывают Регистрационное удостоверение. Если в результате проведенной экспертизы невозможно подтвердить качество или эффективность/безопасность препарата, тогда выдается решение об отказе в гос.регистрации препарата.

При первой регистрации препарата в России регистрационное удостоверение выдается на 5 лет. По истечении данного срока производитель подает документы для подтверждения регистрации препарата и тогда уже регистрационное удостоверение выдается бессрочно.