пособие мат.моделирование

A. Varghese, P. Kohl, P. Noble // Can. J. Cardiol. 1998. Vol. 14, № 1.

P. 123-134.

76.Odum E. P. Fundamentals of Ecology. Saunders, Philadelphia, 1963.

77.OkuboA. Diffusion aon Ecological Problems: Matematical Models.

Springer-Verlad. B .; Heidelberg ; N. Y., 1980.

78. Prigogene

Lefever R. Symmetry breaking instabilities in dissipative

system. II // J. Chem. Phys. 1968. 48:1665-1700.

79.Segel L. A. On the validity of the steady state assumption of enzyme kinetics // Bull. Math. Biol. 1988. 50:579-593.

80.Segel L. A., Slemrod M. The quasi-stedy state assumption: a case study in

perturbation// SIAM. Rev. 1989. 31:411-446.

81. Sipido K. R., Maes М., W erfF .VD . Low Efficiency of Ca2+ Entry

Through the Na+-Ca2+ Exchanger as Trigger for Ca2+ Release From the sarcoplasmic Reticulum. A Comparison Between L-Type Ca2+ Current and Reverse-Mode Na+ —Ca2+ Exchange // Circulation Research. 1997. Vol. 81. P. 1034-1044.

82.SoeJler С., Саппе!! М. В. Analysing cardiac excitation-contraction cou­ pling with mathematical models of local control // Prog. Biophys. Mol. Biol. 2004. Vol. 85, № 2-3. P. 141-162.

83.Mechanical inhomogeneity of myocardium studied in parallel and serial

cardiac muscle duplexes: experiments and models / O. Solovyova, L. Katsnelson, S. Guriev, L. Nikitina, Y. Protsenko, S. Routkevitch,

V. Markhasin//Chaos Solitons Fractals. 2002. Vol. 13, №8. P. 1685-1711.

84.Mechanical interaction of heterogeneous cardiac muscle segments in

silico: effects on Ca2+ handling and action potential / O. Solovyova, N. Vikulova, L. B. Katsnelson, V. S. Markhasin, P. J. Noble, A. F. Gamy, P. Kohl, D. Noble // Inter J Bifurcation & Chaos. 2003. Vol. 13, № 12.

P.3757-3782.

85.A novel method for quantifying the contribution of different intracellular mechanisms to mechanically induced changes in action potential charac­ teristics / O. Solovyova, N. Vikulova, V. S. Markhasin, P. Kohl // Lecture Notes in Computer Science. 2003. Vol. 2674. P. 7-16.

86.Mathematical modelling of mechano-electric feedback in cardiomyocytes / O. Solovyova, N. Vikulova, P. Konovalov, P. Kohl, V. S. Markha­ sin // Russ. J. Numer. Anal. Math. Modelling. 2004. Vol. 19, № 4. P. 331-351.

87.Stern M. D., Cheng H. Putting out the fire: what terminates calciuminduced calcium release in cardiac muscle? // Cell. Calcium. 2004. Vol. 35, № 6. P. 591-601.

88.Mathematical Modeling of Mechanically Modulated Rhythm Distur­ bances in Homogeneous and Heterogeneous Myocardium with Attenu­ ated Activity of Na+-K+ Pump / T. Sulman, L. B. Katsnelson, O. Solovy­ ova, V. S. Markhasin // Bull, of Mathematical Biology. 2008. Vol. 70,

№3. P. 910-949.

89.Trayanova N. A., RiceJ. J. Cardiac electromechanical models: from cell to organ // Frontiers In Computational Physiology and Medicine. 2011. 2(43).

90.Verhulst P.-F. Notice sur la loi que la population suit dans son accroisse-

ment/ / Cjrr. Math. etPhys. 1838. 10:113-121.

91.Verhulst P.-F. Recherche mathemathiques sur le loi d’accroissement de la population // Nouveau Memoires de I’Academie Royale des Sciences et Bells Lettres de Bruxelles, 18:3-38. 1845.

92.Volterrac V. Variazionie fluttuazioni del numero d’individui in specie animali conviventi. Mem. Acad. Lincel. 1926. 2:31-113.

93.Stretch-induced voltage changes in the isolated beating heart: importance of the timing of stretch and implications for stretch-activated ion chan­ nels / M. Zabel, B. S. Koller, F. Sachs, M. R. Franz // Cardiovasc. Res. 1996. Vol. 32, № 1. P. 120-130.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРЕДИСЛОВИЕ.........................................................................................................	3
ВВЕДЕНИЕ.................................................................................................................	5
1. МЕТОДЫ СИСТЕМНОЙ БИОЛОГИИ...............................................................	10
1.1. Методы моделирования биологических процессов и систем......................	10
1.1.1. Модель какдинамическая система.....................................................	10
1.1.2. Модель динамики состояния ионных каналов...................................	15
1.1.3. Приближенное решение ОДУ. Вычислительный эксперимент........	19
1.1.4. Качественное исследование простейших
моделей биологических процессов.....................................................	23
1.2. Методы качественного исследования системы
дифференциальных уравнений.....................................................................	28
1.2.1. Метод изоклин......................................................................................	31
1.2.2. Исследование устойчивости стационарных
состояний нелинейных систем............................................................	33
1.2.3. Фазовые портреты системы линейных ОДУ......................................	35
2. СКАЛЯРНЫЕ МОДЕЛИ ДИНАМИКИ ЧИСЛЕННОСТИ ПОПУЛЯЦИЙ......	43
2.1. Непрерывные модели динамики популяций................................................	43
2.1.1. Уравнение экспоненциального роста..................................................	43
2.1.2. Модель Ферхюльста. Логистическое уравнение...............................	46
2.1.3. Модель Ферхюльста с эффектом охоты..............................................	52
2.2. Дискретные модели популяционной динамики...........................................	57
2.2.1. Дискретное логистическое уравнение................................................	58
3. КИНЕТИКА ФЕРМЕНТАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ...........................................	65
3.1. Моделирование биохимических реакций. Ферментативная кинетика...	65
3.1.1. Кинетика ферментативных реакций...................................................	65
3.1.2. Скорость химических реакций............................................................	67
3.1.3. Закон действующих масс.....................................................................	68
3.1.4. Ферментсубстратная реакция Михаэлиса — Ментен.......................	73
3.1.5. Редукция ферментсубстратной системы............................................	77

3.2. Нелинейные эффекты в ферментативной кинетике............................................	89
3.2.1. Конкурентное ингибирование.........................................................................	89
3.2.2. Неконкурентное ингибирование....................................................................	93
3.2.3. Кооперативные явления в ферментативной кинетике...........................	98
3.2.4. Ингибирование субстратом ...........................................................................	106
4. ТРИГГЕРНЫ Е СИСТЕМ Ы В Б И О Л О ГИ И .................................................................	108
4.1. Биохимический триггер ................................................................................................	108
4.2. Немного о биф уркации .................................................................................................	117
4.3. Модель генетического триггера................................................................................	122
4.3.1. Генетический код................................................................................................	122
4.3.2. Управление синтезом белка в бактериальныхклетках.........................	124
4.3.3. Генетический триггер Ж акоба и М оно ......................................................	125
4.3.4. Кооперативность и триггерные свойства
модели Жакоба — М о н о .................................................................................	127
4.3.5. Способы переключения триггера.................................................................	129
4.4. М одель конкурирующих видов. Пример популяционного триггера	134
5. АВТОКОЛЕБАТЕЛЬНЫ Е ПРОЦЕССЫ
В БИОЛОГИЧЕСКИХ С И С Т Е М А Х ..............................................................................	139
5.1. Взаимодействие видов типа «хищ ник — жертва».
Модель Лотки — В ольтерра......................................................................................	139
5.2. М одификация классической модели Вольтерра. Предельный ц и к л	148
5.2.1. Предельный цикл ................................................................................................	150
5.2.2. Обобщенная модель «хищ ник — жертва»,
допускающ ая существование предельного цикла.................................	155
5.3. Автоколебания в биохимических реакциях..........................................................	158
6. МОДЕЛИ ТРАНСПОРТА ВЕЩ ЕСТВ ЧЕРЕЗ БИОМ ЕМ БРАНЫ .......................	163
6.1. Д иф ф узия............................................................................................................................	163
6.1.1. Клеточные м ем браны ........................................................................................	163
6.1.2. Вывод уравнения ди ф ф узи и ..........................................................................	166
6.1.3. Одномерная ди ф ф узи я.....................................................................................	167
6.1.4. Диффузия в трехмерном пространстве......................................................	174
6.1.5. Диффузия через мембрану.
Стационарный случай — химический аналогзакона О м а.................	175
6.1.6. Характерное время ди ф ф узи и .......................................................................	177
6.2. Пассивный и активный транспорт............................................................................	179
6.2.1. Пассивный транспорт. Облегченная диф ф узия.....................................	179
6.2.2. Пассивный транспорт при помощи переносчиков
(«carrier-mediated transport).............................................................................	185

6.2.3. Унипорт. Транспорт глюкозы в клетку.............................................	190
6.2.4. Симпорт и антипорт. Мембранные обменники...............................	192
6.2.5. Активный транспорт..........................................................................	195
7. МОДЕЛИ ВОЗБУДИМЫХ СРЕД.......................................................................	203
7.1. Мембранный потенциал. Потенциал покоя................................................	203
7.1.1. Потенциал Нернста............................................................................	204
7.1.2. Уравнение электродиффузии Нернста — Планка.
Вывод формулы Нернста...................................................................	206
7.1.3. Уравнение Голдмана — Ходжкина — Каца. Потенциал покоя	208
7.2. Модель мембраны как электрической цепи................................................	212
7.2.1. Ионные каналы. Вольтамперные
характеристики с учетом специфики каналов.................................	214
7.2.2. Независимость движения ионов через канал.
Соотношение Уссинга........................................................................	215
7.2.3. Теоретический анализ выбора уравнения
для ВАХ ионного тока через канал...................................................	218
7.3. Потенциал действия. Модель Ходжкина — Хаксли..................................	224
7.3.1. Потенциал действия...........................................................................	224
7.3.2. Модель Ходжкина—Хаксли..............................................................	230
7.3.3. Описание натриевой проводимости в МХХ....................................	238
7.3.4. Качественный анализ МХХ...............................................................	240
8. МОДЕЛИРОВАНИЕ МЫШЕЧНОГО СОКРАЩЕНИЯ...................................	246
8.1. Механизмы мышечного сокращения...........................................................	246
8.1.1. Мостиковая теория мышечного сокращения.
Теория скользящих нитей..................................................................	250
8.1.2. Сопряжение возбуждения с сокращением
(электромеханическое сопряжение)..................................................	252
8.1.3. Частота сокращений мышцы и механический ответ.......................	254
8.1.4. Режимы механического нагружения мышцы...................................	255
8.2. Связь «длина — сила» мышцы.
Закон Франка — Старлинга для сердца......................................................	257
8.3. Связь «сила — скорость»: модель Хилла...................................................	259
8.3.1. Реологические модели........................................................................	261
8.3.2. Некоторые решения модели Хилла...................................................	264
8.4. Мостиковая модель мышечного сокращения Хаксли................................	267
9. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ.............................	279
9.1. Схема электромеханического сопряжения в сердечной клетке................	281
9.2. Механоэлектрическая обратная связь в миокарде.....................................	287

9.3. ЕО-модель электромеханического сопряжения в кардиомиоците	291
9.3.1. Возбуждение кардиомиоцитов.........................................................	293
9.3.2. Кинетика кальция в кардиомиоцитах..............................................	296
9.3.3. Активация сократительных белков..................................................	297
9.3.4. Кооперативные механизмы активации сократительных белков ....	299
9.3.5. Механическая активность сердечной мышцы................................	300
9.4. Моделирование электрических и механических явлений
в сердечной мышце в рамках ЕО-модели..................................................	302
9.4.1. Изометрические сокращения виртуальной мышцы.......................	303
9.4.2. Изотонические сокращения виртуальной мышцы.........................	304
9.4.3. Влияние механических возмущений на потенциал действия........	305
9.4.4. Молекулярно-клеточные механизмы
механоэлектрической обратной связи.............................................	307
О РОЛИ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ
В ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ.
ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ: «ВИРТУАЛЬНЫЙ ЧЕЛОВЕК»....................	309
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЕ ССЫЛКИ....................................................................	316

Математическое моделирование живых систем : [учеб. посо-

М34 бие] / [О. Э. Соловьева, В. С. Мархасин, JI. Б. Кацнельсон, Т. Б. Сульман,

А.Д. Васильева, А. Г. Курсанов]; под общ. ред. О. Э. Соловьевой; М-во об­ разования и науки Рос. Федерации, Урал, федер. ун-т. — Екатеринбург : Изд-во Урал, ун-та, 2013. — 328 с.

ISBN 978-5-7996-0975-7

Учебное пособие предназначено для начального знакомства с сов­ ременными направлениями исследований в прикладной математике, био­ физике, биомедицинской инженерии, биологии, использующими методы математического моделирования и биоинформатики. Приводятся неко­ торые классические примеры математических моделей биологических процессов, использующих аппарат нелинейных динамических систем, от­ ражающих характерные особенности биологических процессов и демон­ стрирующих эффективность использования математических моделей для понимания механизмов функционирования биологических систем.

Для студентов, магистрантов и аспирантов, обучающихся по направ­ лениям прикладной математики, компьютерных наук, биофизики, биоло­ гии и биомедицинской инженерии.

УДК 57:519.876.5(075.8)

У ч е б н о е и з д а н и е

Соловьева Ольга Эдуардовна Мархасин Владимир Семенович Кацнельсон Леонид Борисович Сульман Татьяна Борисовна Васильева Анастасия Дмитриевна Курсанов Александр Геннадьевич

МАТ ЕМ А Т И ЧЕСК О Е М ОД ЕЛИРОВАНИЕ

ЖИ ВЫ Х СИ СТ ЕМ

Учебное пособие

Заведующий редакцией М. А. Овечкина

Редактор Т. А. Федорова Корректор Т. А. Федорова

Компьютерная верстка Я. Ю. Михайлов

План выпуска 2013 г. Подписано в печать 11.11.2013. Формат 60x84 У16. Бумага офсетная. Гарнитура Times.

Уч.-изд. л. 17,2. Уел. печ. л. 19,0. Тираж 100 экз. Заказ № 2214.

Издательство Уральского университета 620000, Екатеринбург, ул. Тургенева, 4

Отпечатано в Издательско-полиграфическом центре УрФУ 620000, г. Екатеринбург, ул. Тургенева, 4.

Тел.: [phone]. Факс [phone]. E-mail: [e-mail]