Итоговое уравнение цтк

Главная роль ЦТК - образование большого количества атф.

1. ЦТК - главный источник АТФ. Энергию для образования большого количества АТФ дает полный распад Ацетил-КоА до СО₂ и Н₂О.

2. ЦТК - это универсальный терминальный этап катаболизма веществ всех классов.

3. ЦТК играет важную роль в процессах анаболизма (промежуточные продукты ЦТК):

- из цитрата -------> синтез жирных кислот

- из aльфа-кетоглутарата и ЩУК ---------> синтез аминокислот

- из ЩУК ----------> синтез углеводов

- из сукцинил-КоА -----------> синтез гема гемоглобина

Автономная саморегуляция цтк

В ЦТК два ключевых фермента:

1) цитратсинтаза (1-я реакция)

2) изоцитратдегидрогеназа (3-я реакция)

Оба фермента аллостерически ингибируются избытком АТФ и НАДН₂. Изоцитратдегидрогеназа сильно активируется АДФ. Если АДФ нет, то этот фермент неактивен. В условиях энергетического покоя концентрация АТФ увеличивается, и скорость реакций ЦТК мала - синтез АТФ уменьшается.

Изоцитратдегидрогеназа ингибируется АТФ намного сильнее, чем цитратсинтаза, поэтому в условиях энергетического покоя повышается концентрация цитрата, и он выходит в цитоплазму по градиенту концентраций путем облегченной диффузии. В цитоплазме цитрат превращается в Ацетил-КоА, который участвует в синтезе жирных кислот.

30. Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариотов, в частности — человека.

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии, к детям обоих полов, так как сперматозоиды переносят половину геномной информации, а яйцеклетка — поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК.

Можно выделить 2 группы митохондриальных заболеваний:

Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).

«Вторичные митохондриальные заболевания», включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печеночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и другие).

Схема строения митохондрии. Сложная структура митохондрии и наличие собственной кольцевой хромосомы, кодирующей некоторые компоненты митохондрии, усложняет выяснение причин митохондриальных заболеваний

Дефекты и симптомы

Эффекты митоходриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах, мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно наростая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае митоходриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани, поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Типы заболеваний

Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии, встречаются:

• Сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD, MIDD): Это сочетание в раннем возрасте может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами

• наследственная оптическая нейропатия Лебера (en:Leber's hereditary optic neuropathy (LHON)), характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде;

• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (У части больных может не выявляться клинических проявлений. Основное проявление синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта — аритмии. Более чем в 50 % случаев возникают пароксизмальные тахиаритмии: наджелудочковые реципрокные, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий. Довольно часто синдром возникает при заболеваниях сердца — аномалии Эбштайна, гипертрофической кардиомиопатии, пролапсе митрального клапана.)

• рассеянный склероз и подобные ему заболевания;

• синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : После начала нормального постнатального развития организма болезнь обычно развивается в конце первого года жизни, но иногда проявляется у взрослых. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания

• «Нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз» en:Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis (NARP): прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, тунельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция;

• Митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия en:Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга

Диагностика

Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.

У некоторых больных с характерной картиной перечисленных выше синдромов диагноз может быть подтвержден молекулярно-генетическим тестированием ДНК, полученной из крови больного.В других случаях диагноз возможен на основе родословной, концентрации лактата в спиномозговой жидкости (СМЖ) и в крови, МРТ головного мозга, ЭКГ, биопсии мышц с гистологическим и гистохимическим исследованием, молекулярно-генетических исследований мутации мтДНК.

Эпидемиология

Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200.[3] "Горячей точкой" в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1.

Лечение

В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов. Также в качестве одного из методов применяются пируваты

Поскольку в сперматозоиде, который вносит половину хромосом будущего организма, содержится мало митохондрий, митохондриальная наследственность определяется, в основном, митохондриями яйцеклетки. Сейчас проводятся экспериментальные работы по экстракорпоральному (in vitro) оплодотворению с использованием переноса ядра оплодотворённой яйцеклетки в безъядерную цитоплазму другой яйцеклетки с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра).

31. Микросомы (микрочастицы) - это замкнутые мембранные пузырьки (везикулы), образуемые из гладкой ЭПС при гомогенизации клетки. Как таковых микросом не существует.

Микросомальное окисление - это окисление, протекающее на гладкой ЭПС нормальной неразрушенной клетки.

Наиболее интенсивно микросомальное окисление протекает в печени и надпочечниках, а также в местах контакта с внешней средой, в коже, почках, легких, селезенке.

ЭПС - 2-й слой мембран, ассоциированных с 3-мя основными классами ферментов:

1) оксидоредуктазы;

2) трансферазы;

3) гидролазы.

Главная функция этих ферментов - реакции детоксикации.

Микросомальное окисление осуществляется с помощью одноименной ДЦ, которая представляет собой систему переносчиков протонов и электронов с НАД или НАДФ на кислород.

Существует 2 варианта микросомальной ДЦ:

1) НАДФ ----> ФП ---> b5 ---> p450 ---> O₂

2) НАД ----> ФП ----> b5-----

Цитохром b5 одной цепи может передавать свои электроны на цитохром b5 другой цепи, а также на цитохром p450.

Микросомальное окисление можно записать и так:

RH + НАД (НАДФ).H₂ + O₂ ---> ROH + НАД (НАДФ) + HOH

FP - флавопротеид, включающий ФАД и Fe-белок, содержащий негеминовое железо.

P450 - восстановленный CO-комплекс, который имеет max поглощения при длине волны = 450 нм.

Многие гидрофобные вещества организма обладают токсичностью, за счет того, что растворяются в клеточных мембранах и тем самым разрушают их.

Задачей организма является перевод этих гидрофобных соединений в гидрофильные, которые легче выводятся почками. Это осуществляется микросомальным окислением.

Сходства и различие митохондриальной и микросомальной дыхательных цепей.

1.Сходства: а) они имеют одинаковые начало и конец и одинаковую суммарную разность потенциалов (а значит одинаковый градиент энергии в начале и конце);

б) имеют одинаковые переносчики: НАД, ФП, цитохромы.

2.Различия: а) по локализации;

б) микросомальная ДЦ короче и электроны на последнем переносчике М/С цепи более энергизированы и спосбны активировать кислород;

в) будучи активным кислород способен внедряться в структуру многих молекул, т. е. используется с «пластическими» целями.В то время как в М/Х ДЦ кислород - всего лишь конечный акцептор электронов и используется в энергетических целях;

г) в процессе переноса электронов в М/Х ДЦ их энергия депонируется в форме АТФ. В М/С ДЦ - депонирование энергии ни в каком виде не происходит;

д) М/С окисление - современная интерпретация теории БахаЭнслера. М/Х окисление - современный вариант теории Палладина-Виланда.

32. Перекисное окисление - это третий путь утилизации вдыхаемого кислорода (от 2 до 5%). Кислород сам по себе является парамагнитным элементом (это было установлено методом молекулярных орбиталей) т. к. имеет на внешнем слое 2 неспаренных электрона.

O2 + e ---> O₂, т. е. в реакциях перекисного окисления происходит одноэлектронное восстановление кислорода. O₂ - супероксидный ион-радикал, более активная форма кислорода. Возможна еще одна активная форма кислорода: O_{2 -} синглетный кислород . O₂ и O_{2 -} инициируют образование большого количества радикалов, по цепному механизму:

O₂ + H+ ---> HO_{2 -} гидропероксидный радикал

HO₂ + H+ + O_{2 ---->} H₂O₂ + O_{2 .}

H2O2 + Fe2+ ----> Fe3+ + OH- + OH (пероксидный радикал).

O₂ + Fe3+ ---> O₂ + Fe2+

В процессе взаимодействия этих радикалов с веществом поражаются наиболее уязвимые места клеток: ненасыщенные ЖК фосфолипидов мембран, они «выжигаются» в результате чего мембрана делается более ригидной и следовательно изменяется ответная реакция клетки.

В нормальных условиях перекисное окисление регулирует агрегатное состояние мембран, лежит в основе тканевой адаптации. (Это играет роль в стрессовых ситуациях, когда клетка т. о. защищается от избытка гормонов).

При всех видах патологии активность перекисных процессов возрастает, и является инструментом повреждения мембраны. В ней образуются мощные ионные каналы, через которые входят ионы Na+, K+ и др. и содержимое клетки как бы вываливается и она гибнет.

OH. - радикал взаимодействует с ДНК и РНК, вызывая возникновение генных мутаций и провоцируя канцерогенез.

Перекисные процессы инициируются в структуре нуклеиновых кислот.

Клетки имеют мощную антиоксидантную защиту, состоящую из двух уровней:

1) ферментативная (происходит восстановление продуктов перекисного окисления и их ликвидация с помощью ферментов):

а) супероксиддисмутаза – сложный фермент, встречаются Mg, Zn, Fe, Cu – содержащие формы в разных тканях. Его активность повышается при любых формах активации перекисных процессов. Этот фермент за рубежом выделяется в чистом виде и эффективно используется в лучевой терапии. Действие СОД направлено на супероксид ион: О₂* + О₂* + 2Н ----------- Н₂О₂ + О₂

б) каталаза (её субстратом является Н₂О₂) особенно активна в эритроцитах, которые специализируются на переносе кислорода:

в) пероксидаза – наиболее активна глутатион – пероксидаза

г) глутатион – редуктаза – является непосредственным защитником эритроцитов, в частности предохраняют от образования МеHb, который не способен к транспорту кислорода, что ведёт к гипоксии. МеHb образуется при приёме избытка нитратов, аспирина, сульфаниламидов.

К ферментативной антиоксидантной защите относятся ферменты, генерирующие восстановительную форму НАД * Н и НАДФ * Н (такую систему имеют все клетки, но особенно мозг и миокард), а также ферменты, поддерживающие восстановительную форму металлов.

2) неферментативная: сюда относится ряд легко окисляющихся веществ, обладающих меньшей активностью, чем естественные метаболиты: хинон, убихинон, витамины Е и А (являются компонентами мембран и блокируют перекисные процессы), витамин С.

Между этими тремя витаминами существует взаимосвязь: витамин С обеспечивает восстановительную форму витамина Е, а для поддержания восстановительной формы витамина С нужен витамин А. В настоящее время существует мощный препарат антиоксидантной защиты, представляющий собой комплекс трёх витаминов (Vit C = 2 г, Vit E = 500000 E, Vit A + 140000 – 170000 Е). Витамин А довольно токсичен, поэтому в качестве замены используется В – каротин.

Также к антиоксидантам относятся Vit F, кортикостероиды, гистидин, аргинин, билирубин и растительные пигменты.

33. Углеводы – многоатомные альдегиды или кетоны. По способности к гидролизу они классифицируются на три группы:

1. моносахариды (альдозы, кетозы);

2. олигосахариды;

3. полисахариды.

Кислые:

1) Гиалуроновая кислота.Входит в состав роговицы, сердечных клапанов, суставной жидкости. Её основная функция – связывание воды. Она вязка, непроницаема для бактерий, регулирует распределение веществ в организме.