Лекция 2 рецепция и механизмы действия гормонов

1. Рецепция гормонов

Гормоны током крови разносятся по всему организму, попадают во все органы, но действуют только на те из них, которые чувствительны к данному гормону. В этих органах – мишенях имеются специфические воспринимающие структуры – рецепторы, которые трансформируют гормональный сигнал в гормональное действие. Одни рецепторы располагаются поверхностно на мембранах, другие располагаются внутриклеточно.

В 50% случаев гормональные рецепторы локализуются на мембранах клеток-мишеней, в остальных случаях – внутри клетки. Гормоны, которые не способны проникать через плазматическую мембрану, имеют рецепторы на поверхности клетки. Такие рецепторы имеют белковые гормоны, а также катехоламины, простагландины, нейротензин, вещество Р, гистамин.

Стероидные и тиреоидные гормоны воспринимаются внутриклеточными рецепторами.

Ко многим гормонам рецепторы еще не выявлены.

Таблица 2

Локализация рецепторов и виды вторичных посредников

Гормон	Локализация рецептора	Вторичный посредник	Скорость развития эффекта
Тиреоидный	Ядро	Транскрипция	Медленно
Стероидный	Цитоплазма	Транскрипция	Медленно
Пептиды	Клеточная мембрана	цАМФ/цГМФ	Быстро
Катехоламины	Клеточная мембрана	цАМФ/цГМФ	Быстро
Пептиды	Клеточная мембрана	IР^2/ДАГ	Быстро

Рецепторы обладают высоким сродством и избирательностью к гормонам. Однако они могут связывать и структурные аналоги гормонов. Одни из них могут связываться с рецепторами и вызывать действие, аналогичное действию самого гормона (это агонисты или миметики). Другие – связываются с рецепторами, но при этом не вызывают биологического эффекта или мешают связыванию с гормоном (это антагонисты или литики). Все связывающиеся с данным рецептором соединения называются его лигандами.

Рецепторы являются белковыми структурами. На мембране одной и той же клетки может располагаться большое число различных рецепторов.

Гормональные рецепторы плазматических мембран – это один из видов многочисленных мембранных молекул.

β- Рецепторы катехоламинов принадлежат к семейству, члены которого имеют по семь внутримембранных доменов, а также внутриклеточный белоксвязывающий домены (рис.2).

Рис. 2. Типичный мембранный рецептор.

Трансмембранные, внеклеточные и внутриклеточные домены обладают специфическими связывающими особенностями.

Вначале гормон образует со своим рецептором комплекс, который впоследствии взаимодействует с так называемыми G-белками (белками, связывающими гуаниловые нуклеотиды) клеточной мембраны. Комплекс гормон – рецептор подвергается конформационным изменениям, которые придают ему способность взаимодействовать с этими белками. Одни из них (G_с) стимулируют, а другие (G_II) ингибируют превращение гуанрозинтрифосфата в гуанозиндифосфат. Каждый G-белок состоит из трех субъединиц – α, β и γ. При активации эти субъединицы диссоциируют, причем α-субъединица (в зависимости от того, образовалась ли она из G_с - или G_II –белка) соответсвенно либо стимулирует, либо ингибирует каталитическую единицу. Каталитичпские единицы представляют собой ферменты, такие как аденилатциклаза, гуанилциклаза, фосфолипаза С мили различные протеинкиназы (рис.3).

Рис. 3. Связывание гормона с его мембранным рецептором.

Внутриклеточный домен рецептора сцеплен с G-белком (состоящим из α, β и γ субъединин) и его каталитической единицей, через которую активируются различные внутриклеточные процессы (ЭЦП и ИЦП – соответсвенно экста- и интрацеллюлярное пространство)

Рецепторы тех гормонов, которые проникают в клетку путем диффузии (как стероиды) или другими способами (например, путем эндоцитоза или с помощью специфических молекул-переносчиков), локализуются внутри клетки.

Стероидные рецепторы, как правило, расположены в ядре. Ядерные рецепторы образуют семейства близких белков, функция которых связана с консервативными аминокислотными последовательностями. Так, рецепторы минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов, эстрогенов, прогестерона, йодтиронинов, метаболитов витамина D и ретиноевых кислот входят в одно суперсемейство регуляторных белков.

Любой ядерный рецептор включает ряд компонентов. Области А/В содержат компоненты, специфически активирубющие транскрипцию. Область С высококонсервативна и соответствует ДНК-связывающему домену, содержащему два «цинковых пальца». Область Dой не ясна, примыкает к области Е (также высококонсервативной и присутствующей во всех рецепторах). Эта область активирует транскрипцию и содержит гормонсвязывающий домен. Область F присутсвует не во всех рецепторах.

Ядерные рецепторы стероидов связывают свои гормоны, а затем сами связываются гормончувствительными элементами ДНК своих генов-мишеней, что приводит к активации транскрипции (рис. 4).

Число специфических рецепторных молекул в клетках-мишенях колеблется от 500 до 300 000 и коррелирует со степенью их чувствительности к гормону. Однако в физиологических условиях всего лишь около 5 % рецепторов занята гормоном.

Количество рецепторов одного и того же типа в данной клетке может изменяться, претерпевает суточные и сезонные колебания и зависит от физиологического состояния организма.

Причинами изменений могут явиться:

а) изменение синтеза рецепторов в клетке;

б) изменение уровня гормона в крови (повышение уровня гормона приводит к уменьшению количества рецепторов и наоборот, уменьшение уровня гормона вызывает увеличение количества рецепторов, что приводит к повышению чувствительности клетки);

в) изменение кислотности среды;

г) появление аутоантител к специфическим рецепторам