16.1 Клиническое применение пенициллинов

Пенициллины являются одними из наиболее эффективных и широко применяемых антибиотиков. Все пероральные пенициллины должны применяться не во время приема пищи (за 1 час до или через 1-2 часа после), чтобы снизить связывание с компонентами пищи и кислотную инактивацию препаратов. Оксациллин наиболее прочно связывается с пищей (с белками), а диклоксациллин несколько менее. Для всех пенициллинов уровень в крови может повышаться при одновременном пероральном приеме пробенецида в дозе 0.5 г (10 мг/кг для детей) каждые 6 часов, поскольку этот препарат уменьшает канальцевую секрецию слабых кислот.

А. Пенициллин G является препаратом выбора при инфекциях, вызываемых пневмококками, стрептококками, менингококками, не продуцирующими Р-лактамазу стафилококками и гонококками, Treponema pallidum и многими другими спирохетами, Bacillus anthracis и другими грам-положительными палочками, клостридиями, Actinomyces, Listeria, Bacteroides (за исключением Bacteroides fragilis). Большинство из этих инфекций излечиваются пенициллином G при использовании суточной дозы 0.6—10 млн ЕД (0.36-6 г). Обычно используется дробное внутривенное введение препарата. Пероральное введение пенициллина V показано только при малых инфекциях, например при инфекциях дыхательных путей и прилегающих тканей и органов, особенно в детской практике (фарингиты, отиты, синуситы) в дневных дозах 1-4 г. На эффективность антибиотика при пероральном назначении могут влиять различные факторы, поэтому такой путь введения обычно не используется у больных с тяжелыми формами инфекционного процесса. У многих гонококков выработалась резистентность к пенициллину, поэтому в настоящее время он не является средством выбора при неосложненных формах гонореи.

Пенициллин G угнетает энтерококки, однако часто необходимо одновременное назначение аминогликозида для получения бактерицидного эффекта, например, при энтерококковых эндокардитах.

16,2

Б. Пенициллин G бензатин — это соль с очень слабой растворимостью в воде, предназначенная для внутримышечного введения, создающая низкую, но длительно сохраняющуюся концентрацию в крови. Однократная внутримышечная инъекция 1.2 млн ЕД является достаточной для лечения фарингита, вызываемого р-гемолитическим стрептококком. Такое же внутримышечное введение один раз каждые 3-4 недели обеспечивает удовлетворительное профилактическое действие против реин-фекции р-гемолитическим стрептококком. Пенициллин G бензатин (2.4 млн ЕД внутримышечно один раз в неделю в течение 1-3 недель) является эффективным средством для лечения раннего или латентного сифилиса. Этот препарат никогда не должен назначаться перорально. Прокаинпеницил-лин G (600 000 ЕД внутримышечно два раза в день) используется преимущественно при неосложненной пневмококковой пневмонии.

В. Ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин. Эти препараты отличаются от пенициллина G более высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, однако они инактивируются р-лактамазами.

Ампициллин и амоксициллин имеют одинаковый спектр действия, но амоксициллин лучше всасывается в кишечнике. Так, в дозе 250-500 мг амоксициллин при приеме 3 раза в день равнозначен ампициллину в той же дозе, но принимаемой 4 раза в день. Эти препараты применяются перорально для лечения обычных инфекций мочевыводящего тракта, вызываемых грамотрицательными коли-формными бактериями, или при лечении смешанных вторичных бактериальных инфекций дыхательных путей (синуситы, отиты, бронхиты). Ампициллин, 300 мг/кг/день внутривенно, ранее являлся препаратом выбора для лечения бактериального менингита у детей, вызываемого Н. influenzae. Однако, в связи с частой встречаемостью Р-лакта-мазпродуцирующих Н. influenzae, в настоящее время предпочтительно использование цефтриаксона.

Ампициллин неэффективен при инфекциях, вызываемых Enterobacter, Pseudomonas, индолполо-жительным Proteus.

16,3

При системных инфекциях, вызываемых Salmonella (например, брюшной тиф), ампициллин в дозе 6-10 г в день внутривенно может устранять проявления заболевания и ликвидировать микроорганизмы у некоторых бациллоносителей. При тифоидной и паратифоидной лихорадке ампициллин является альтернативным препаратом. Однако при неинвазивных сальмонеллезных гастроэнтеритах он не лучшее средство, и может пролонгировать бациллоносительство.

Бакампициллин высвобожает ампициллин после приема внутрь. Он может назначаться по тем же самым показаниям, что и ампициллин (400-800 мг перорально два раза в день).

Карбенициллин напоминает ампициллин, но обладает более высокой активностью в отношении видов Pseudomonas и Proteus, однако различные виды Klebsiella обычно резистентны к этому препарату. У чувствительных к карбенициллину популяций Pseudomonas может достаточно быстро развиваться резистентность. Поэтому при лечении сепсиса, вызываемого Pseudomonas (например, при ожогах, у больных с иммунодефицитом), карбенициллин в дозе 12-30 г/день внутривенно (300-500 мг/кг в день) обычно комбинируют с амино-гликозидом, например, с гентамицином (5-7 мг/кг в день, внутримышечно) для замедления развития резистентности и получения синергического действия. Карбенициллин содержит 4.7 мЭкв/г Na+. Инданилнатриевая соль карбенициллина является кислотоустойчивой и может использоваться энте-рально при инфекциях мочевыводящих путей. Ти-карциллин близок к карбенициллину при монотерапии и в комбинациях, но может использоваться в более низких дозах, например в дозе 200-300 мг/кг в день внутривенно. Пиперациллин, мезлоциллин, азлоциллин и другие близки к тикарциллину и показали специфическую эффективность в отношении грамотрицательных аэробных палочек, включая Pseudomonas. Тем не менее при тяжелых инфекциях, вызываемых Pseudomonas, они должны использоваться в сочетании с аминогликозидами.

16,4

Ампициллин, амоксициллин, тикарциллин и другие представители этой группы могут быть защищены от разрушающего действия Р-лактамаз одновременным назначением таких ингибиторов Р-лактамаз, как клавулановая кислота, сульбактам или тазобактам (см. ниже). Подобные комбинации используются против продуцирующих лактамазу Н. influenzae или колиформных организмов. Однако возможные преимущества таких комбинаций в сравнении с соответствующими цефалоспориновы-ми антибиотиками не вполне очевидны.

Г. Пенициллины, устойчивые к В-лактамазам. Единственным показанием к их применению является инфекция, вызываемая продуцирующими Р-лактамазу стафилококками.

Оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и нафциллин в дозах 0.25-0.5 г перорально каждые 4-6 часов (50-100 мг/кг в день для детей) могут использоваться для лечения легких форм локализованной стафилококковой инфекции. Все эти препараты являются относительно кислотоустойчивыми и хорошо всасываются в кишечнике. Они в значительной степени связываются с белками плазмы (90-95 %). На всасывание влияет прием пищи, поэтому препараты назначаются за 1 час до или после еды.

При тяжелом течении системной стафилококковой инфекции применяется нафциллин в дозе 8-12 г/день, который вводится внутривенно по 1-2 г каждые 2-4 часа (50-100 мг/кг в день для детей). Метициллин обладает более высокой нефротоксичностью, чем нафциллин, и используется редко.

18.

Побочные эффекты и осложнения лечения аминогликозидами

Первый представитель этого класса препаратов (стрептомицин). Их объединяет близость по химическому строению, антимикробному спектру, фармакокинетическим характеристикам и побочным реакциям. Наибольшая активность у аминогликозидов проявляется против грам(-) бактерий. Аминогликозиды обладают бактерицидным действием на микробные клетки в результате нарушения белкового обмена..

Аминогликозидным антибиотикам свойственна перекрестная устойчивость не только внутри поколения, но и между отдельными поколениями. Резистентность к аминогликозидам развивается быстро по «стрептомициновому» типу. Курс лечения не должен превышать 7-10 дней из-за возможности токсических эффектов.

Аминогликозиды являются потенциально токсичными антибиотиками. Главные из токсических эффектов – ототоксичность и нефротоксичность.Ототоксичность возникает вследствие избирательного действия наVIIIпару черепно-мозговых нервов, что вначале проявляется снижением слуха к высоким тонам, а затем, если продолжать лечение, то может наступить полная потеря слуха. В большинстве случаев этот процесс необратим. Параллельно, вместе со снижением слуха, могут наблюдаться нарушения вестибулярного аппарата, проявляющиеся в виде атаксии. Следующий серьезный токсический эффект – нефротоксичность. Повреждения почек связаны с накоплением аминогликозидов в корковом слое в клетках проксимальных канальцев. При этом возможно развитие некроза эпителия канальцев, и как следствие, почечная недостаточность.

При лабораторном исследовании обнаруживаются протеинурия, цилиндрурия, повышение креатинина сыворотки крови.

Поэтому при лечении аминогликозидными антибиотиками необходимо 1 раз в 3-4 дня проводить лабораторный контроль на креатинин в сыворотке крови.Аминогликозиды плохо всасываются в ЖКТ, поэтому их, как правило, назначают парентерально.

Различают 3 поколения антибиотиков: I поколение - стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин.

II поколение- гентамицин.

III поколение – бруломицин(тобрамицин), сизомицин, нетилмицин, амикацин.

19,1

ПСЕВДОМЕМБРАНОЗНЫЙ КОЛИТ — острое, тяжёлое заболевание толстой кишки, развивающееся как осложнение антибактериальной терапии. Частота В общей популяции — 6,7:100 000 лечившихся антибиотиками. Преобладающий возраст — 40–75 лет.

Непосредственной причиной псевдомембранозного колита является дисбактериоз кишечника с преимущественным размножением определенного условно-патогенного микроба — Clostridium difficile (C.difficile).

C.difficile — строго анаэробная грамположительная спорообразующая бактерия, которая входит в состав нормальной остаточной микрофлоры кишечника (0,01–0,001% всей микрофлоры). Частота высеваемости C.difficile у здоровых составляет 0–3%. Возникновение псевдомембранозного колита - результат развития своеобразного «клостридиального» дисбактериоза у больных под влиянием различных предрасполагающих факторов (ПФ). Чаще всего это антибиотикотерапия, при этом на первом месте как причина псевдомембразного колита идут линкомицин и клиндамицин, но описываются случаи возникновения колита при назначении тетрациклина, ампициллина, цефалоспоринов. Риск развития псевдомембранозного колита выше при пероральном длительном приеме антибиотиков, но есть данные, что даже однократный прием препарата может привести к появлению признаков псевдомембранозного колита. Вторым важнейшим способствующим фактором являются операции на органах брюшной полости. Есть сведения, что псевдомембранозный колит развивается на фоне применения цитостатических препаратов и даже слабительных.

Тяжесть поражения толстой кишки при псевдомембранозном колите объясняется также особенностями возбудителя — C.difficile. Микроб продуцирует токсин, состоящий из двух компонентов — энтеротоксина А и цитотоксина В. Токсин воздействует на слизистую кишечника, вызывая в ней глубокие изменения, вплоть до перфорации. Некоторые антибиотики, особенно линкомицин, клиндамицин, ампициллин индуцируют продукцию цитотоксина, повышая его уровень в 16–128 раз без прироста биомассы микроорганизма, несколько меньше, но также повышается продукция энтеротоксина. У C.difficile описаны плазмиды, которые участвуют в переносе устойчивости к антибиотикам.

19,2

Морфологические изменения кишечника.

Макроскопически на всем протяжении слизистой обнаруживаются беловато-желтые псевдомембранозные бляшки. В тяжелых случаях видны фокальные некрозы, глубокие язвы с перфорацией. Протяженность поражения толстой кишки вариабельная — чаще процесс локализуется в прямой, сигмовидной и нисходящей кишке, но нередки случаи тотального поражения толстой кишки. При гистологическом исследовании определяется кистозное перерождение и расширение желез, увеличение продукции слизи, очаги фибринозного налета на слизистой. Неизмененная слизистая в виде мостиков перекинута между участками изъязвления.

Симптоматика

Клинически выделяют три формы псевдомембранозного колита по тяжести (легкая, средней тяжести и тяжелая) и по течению (острое, подострое и рецидивирующее).

Легкие формы чаще всего не диагностируются, можно предположить развитие псевдомембранозного колита у больных диареей на фоне лечения антибиотиками, особенно группы линкомицина, тетрациклина. Отмена антибиотика приводит к прекращению поносов через 3–4 дня.

При среднетяжелых и тяжелых формах даже отмена антибиотика не приводит к исчезновению диареи, стул частый, водянистый, со слизью и кровью. Повышается температура, появляются признаки интоксикации — слабость, разбитость, тошнота, рвота. Больной жалуется на боли в животе, которые усиливаются перед дефекацией, могут быть ложные позывы, тенезмы. При объективном исследовании живот умеренно вздут, отмечается болезненность при пальпации по ходу толстой кишки. Тяжелым можно считать такое течение заболевания, когда в клинике, наряду с выраженными кишечными проявлениями, наблюдаются сердечно-сосудистые нарушения — тахикардия, гипотония; явления дегидратации и электролитные расстройства. Часто бывают признаки нарушения белкового обмена, по-видимому, вследствие экссудативной энтеропатии. Утяжеляет состояние больного развитие осложнений — перфорации кишки и токсического мегаколон. У больного с перфорацией значительно усиливаются боли, появляется локальная болезненность и напряжение мышц брюшного пресса, определяется свободная жидкость в брюшной полости, еще более усугубляются общие расстройства. Значительные диагностистические трудности возникают в тех ситуациях, когда заболевание начинается с общих симптомов — повышения температуры, коллапса, и лишь впоследствии появляются боли в животе и нарушения стула.

19,3

Диагностика

При исследовании крови в разгар болезни имеются лейкоцитоз, нейтрофилез, ускорение СОЭ. У больных с формами средней тяжести и особенно тяжелыми отмечаются гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипокалиемия; в терминальных стадиях может быть азотемия. В кале при копрологическом исследовании иногда обраруживаются кристаллы Шарко-Лейдена, что подтверждает представление об участии иммунологических реакций в патогенезе заболевания. Большое значение в современных условиях придается бактериологическому исследованию кала и определению в нем клостридиального токсина. У большинства больных высеваются больше чем в норме C.difficile, определяется цитотоксин.

Характерные признаки обнаруживаются при эндоскопическом исследовании — ректороманоскопиии колоноскопии. На фоне отечной, разрыхленной и гиперемированной слизистой видны бляшки (мембраны) диаметром 0,2–1,5 см, которые плотно спаяны со слизистой; при попытке их снять появляется кровь. Колоноскопически определяются те же изменения, но можно оценить протяженность поражения.

Гистологическое исследование биоптатов слизистой выявляет специфические признаки псевдомембранозного колита — кистообразное расширение желез, очаги фибринозного некроза, инфильтрация слизистой и подслизистой полинуклеарами, псевдомембранозные наложения, которые в тяжелых случаях сливаясь, имеют грибовидную форму, нередко отмечаются изъязвления слизистой, признаки поражения сосудов.

Рентгенологические признаки, выявляемые при ирригоскопии, неспецифичны — определяются зубчатость контуров кишки, отек складок, нарушения гаустрации.

Лечение

Первым мероприятием является отмена антибиотика, спровоцировавшего развитие псевдомембранозного колита. Уже это одно может при легких формах предотвратить прогрессирование заболевания.

19,4

Этиотропная терапия заключается в назначении антибактериальных средств, к которым чувствителен С.difficile. Это ванкомицин и метронидазол. Ванкомицин плохо всасывается в кишечнике, при пероральном приеме его концентрация быстро нарастает. Назначается по 125 мг 4 раза в день в течение 5–7 дней. Препаратом выбора является метронидазол (0,25 3 раза в день) в течение 7–10 дней. В тяжелых случаях, когда пероральный прием затруднен, метронидазол можно назначать внутривенно. Сообщают также о благоприятном действии бацитрацина.

Крайне важна патогенетическая терапия, особенно у больных тяжелыми формами заболевания. Основные ее направления — коррекция водно-электролитных расстройств и белкового обмена, восстановление нормального состава кишечной микрофлоры, связывание токсина C.difficile.

При выраженных водно-электролитных расстройствах терапия должна быть весьма интенсивной. При тяжелой дегидратации, которая нередко наблюдается у больных псевдомембранозным колитом начальная скорость инфузии в первый час лечения должна составлять 8 мл/мин/м2; затем переходят на инфузию со скоростью 2 мл/мин/м2. Фактически это означает введение до 10–15 л жидкости в течение 36–48 часов. Регидратация проводится под контролем диуреза, величины ЦВД. Вводятся растворы типа лактасола, растворов Гартмана, Рингера. После нормализации диуреза под контролем ионограммы вводится хлорид натрия для устранения гипокалиемии. При нарушениях белкового обмена переливается плазма, альбумин. Если дегидратация выражена умеренно, можно проводить регидратацию перорально растворами типа регидрона.

После улучшения состояния больного, уменьшения поносов, проведения курса (или курсов) этиотропной терапии показано лечение бактериальными препаратами для нормализации кишечного биоценоза. Курс лечения одним из препаратов должен быть 20–25 дней, дозы более высокими, чем при лечении обычного рода дисбактериоза: колибактерин 6–10 доз 2 раза в день, бифидумбактерин и бификол по 10 доз 2 раза в день.

С целью связывания токсина клостридий в кишечнике рекомендуется назначение холестирамина, колестипола.