Часть I. Общая нозология

• хронические вирусные, прионовые и другие инфекции;

• проникновение возбудителей с перекрёстно реагирующими антигенами;

• наследственные или приобретённые молеку­ лярные аномалии строения важнейших струк­ турных и регуляторных молекул иммунной сис­ темы (включая молекулы, вовлечённые в конт­ роль апоптоза);

• индивидуальные особенности конституции и обмена веществ, предрасполагающие к вяло­ текущему характеру воспаления;

• пожилой возраст.

Условно патогенез аутоиммунных расстройств можно разделить на два этапа - индуктивный и эффекторный.

Индуктивный этап тесно связан со срывом иммунологической толерантности. Толерант­ность к собственным антигенам организма яв­ляется естественным состоянием, при котором деструктивная активность иммунной системы на­правлена только на внешние антигены. Процес­сы старения организма с иммунологической точ­ки зрения обусловлены медленной отменой та­кой толерантности.

Имеется несколько механизмов, контролиру­ющих поддержание долгосрочной аутотолерант-ности:

1. Клональная делеция.

2. Клональная анергия.

3. Иммуносупрессия, опосредованная Т-клет- ками.

Клональная делеция является формой цент­ральной толерантности, которая формируется в ходе негативной селекции в тимусе и костном мозге и достигается апоптозом Т- и В-лимфоци-тов, имеющих высокоспецифические антигенрас-познающие рецепторы к аутоантигенам. Кло­нальная анергия - также форма центральной толерантности, которая характерна главным об­разом для В-клеток, имеющих рецепторы (BCR) к растворённым аутоантигенам в низких кон­центрациях. При кловальной анергии клетки не погибают, а становятся функционально неактив­ными.

Однако некоторые Т- и В-лимфоциты неред­ко избегают негативной селекции и при нали­чии дополнительных условий могут активиро­ваться. Этому могут способствовать проникнове­ние патогенов с перекрёстными антигенами или поликлональными активаторами, сильный сдвиг

Глава б / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

цитокинового профиля в сторону Txl, затяжной воспалительный процесс с наличием множества медиаторов, которые могут модифицировать ауто-антигены в очаге и др. Для сохранения толеран­тности периферические аутореактивные Т-лим­фоциты должны быть подвержены апоптозу или стать анергичными под супрессивным влияни­ем цитокинов профиля Тх2. Если не происходит включения механизмов периферической толе­рантности, т.е. иммуносупрессии, опосредуемой Т-клетками, начинается развитие аутоиммунных расстройств. В значительной степени аутоиммун­ная патология (как и опухолевая прогрессия) -это дефицитность апоптоза. Описана летальная наследственная болезнь с дефектом гена, коди­рующего Fas - одного из специализированных рецепторов для индукции апоптоза, которая про­является лимфопролиферативным синдромом с системными симптомами, типичными для ауто­иммунных заболеваний. Существенная роль в патогенезе многих форм аутоиммунной патоло­гии отводится медленным вирусным и прионо-вым инфекциям, которые, вероятно, могут мо­дифицировать процессы апоптоза и экспрессии важнейших регуляторных молекул.

Одним из центральных аспектов патогенеза является йаличие каких-либо молекулярных аномалий. Например, при ревматоидном артри­те и ряде других патологий обнаружен дефект гликозилирования Fc-фрагмента собственных антител класса IgG, когда отмечается дефицит сиаловой кислоты и галактозы. Аномальные молекулы IgG образуют между собой конгломе­раты с сильными иммуногенными свойствами, которые индуцируют аутоиммунный ответ. На­личие молекулярных аномалий генов, ответ­ственных за синтез цитокинов профилей Тх2 и ТхЗ, приводит к тому, что начавшийся аутоим­мунный ответ не заканчивается восстановлени­ем аутотолерантности.

Аутоиммунные болезни нередко развиваются в так называемых иммунологически привилеги­рованных органах (мозг, передняя камера гла­за, мужские и женские половые железы). К та­ким заболеваниям относятся рассеянный скле­роз, симпатическая офтальмия, иммунологичес­кое бесплодие. Когда аутоантигены из этих ор­ганов оказываются в несвойственных местах (на­пример, при травме) и имеются какие-либо до­полнительные условия усиления их иммуноген-ности (дефицит цитокинов профилей Тх2 и ТхЗ,

161

Закат № 532

Специфические маркеры аутоиммунных болезней

Таблица 26

Аутоиммунная патология	Иммунологический маркер
Аутоиммунная гемолитическая анемия	Аутоантитела против Rh-антигена
Пернициозная анемия	Аутоантитела против внутреннего фактора Касла
Вульгарная пузырчатка	Аутоантитела против кадхерина эпидермиса
Хроническая идиопатическая крапивница	Аутоантитела против FceRI
Тяжелая миастения (myasthenia gravis)	Аутоантитела против ацетилхолиновых рецепторов
Аутоиммунный тиреоидит	Аутоантитела против тиреоглобулина
Системная красная волчанка	Аутоантитела против ДНК, рибосом
Ревматоидный артрит	Т-клетки, специфичные к коллагену II; аутоантитела к Fc-фрагменту собственных IgG с дефектом гликозилирования
Инсулинзависимый сахарный диабет (типа 1)	Т-клетки, специфичные к эндоантигену (3-клеток островков Лангерганса
Рассеянный склероз	Т-клетки, специфичные к основному белку миелина

присутствие адъювантов и т.д.), включается ауто­иммунный процесс.

Эффекторный этап любого аутоиммунного процесса протекает по одному или чаще несколь­ким механизмам гиперчувствительности II, III или IV типов (по Gell и Coombs):

II тип: аутоиммунная гемолитическая анемия, пернициозная анемия, тяжёлая миастения (myasthenia gravis) и др.;

3. тип: системная красная волчанка, систем­ ные васкулиты и др.;

4. тип: ревматоидный артрит, рассеянный склероз и др.;

V тип: аутоиммунный тиреоидит и др. эндо- кринопатии.

Клиническая симптоматика аутоиммунных болезней характеризуется хроническим прогре-диентным течением с деструктивными проявле­ниями в органах-мишенях. Существует пять патогенетических классов аутоиммунных бо­лезней:

- Класс А. Первичные аутоиммунные болез­ни с наследственной предрасположенностью. В зависимости от вовлечённости одного или не­скольких органов в этом классе выделяют орга-носпецифические болезни (например, аутоиммун­ный тиреоидит), промежуточные (например, аутоиммунная патология печени и желудочно-кишечного тракта) и органонеспецифические (коллагенозы). Главную роль в патогенезе дан­ных форм играют наследственные молекулярные аномалии.

• Класс В. Вторичные аутоиммунные болез­ ни (например, алкогольный цирроз печени, хро­ ническая лучевая болезнь). Большое значение в патогенезе этих заболеваний имеет длительное воздействие внешних неблагоприятных факто­ ров, которое приводит к модификациям аутоан- тигенов и последующему включению аутоиммун­ ного ответа на них.

• Класс С. Аутоиммунные болезни на основе генетических дефектов комплемента (например, некоторые формы наследственной гемолитичес­ кой анемии). Эффекторный этап патогенеза дан­ ной группы заболеваний чаще всего реализует­ ся по типу II.

• Класс D. Аутоиммунные болезни, связан­ ные с медленными вирусными и прионовыми ин­ фекциями (например, вилюйский энцефалит, бо­ лезнь Альцгеймера и др.). Эти болезни имеют самый сложный патогенез, который включает большинство механизмов, упоминавшихся выше. Следует отметить, однако, что некоторые вопро­ сы патогенеза остаются неясными до настояще­ го времени.

• Класс Е. Комбинированные формы.

Диагностика аутоиммунных заболеваний ос­нована на выявлении специфических аутоанти-тел и аутореактивных Т-лимфоцитов (табл. 26), гистологических и специальных исследованиях.

Лечение аутоимунных болезней связано с по­пытками восстановления аутотолерантности, назначением противовоспалительных антимеди-аторных препаратов, включая кортикостероиды, а также с генной терапией.

162