Гипоэритропоэтические анемии, обусловленные преимущественным повреждением клеток-предшественниц миелопоэза и/или эритропоэза

В этой группе анемий принято выделять следующие формы:

• анемии вследствие нарушения синтеза нуклеиновых кислот (В₁₂ и В_с – дефицитные анемии);

• анемии в результате нарушения синтеза гема (Fe – дефицитная и порфиринодефицитная анемии);

• анемии вследствие нарушения синтеза глобинов (талассемии);

• анемии в результате нарушения регуляции деления и созревания эритрокариоцитов.

Гипоэритропоэтические анемии вследствие нарушения синтеза нуклеиновых кислот

К ним относятся В₁₂ и В_с – дефицитные анемии.

В₁₂ – дефицитная и В_с – дефицитная анемии являются двумя различными типами мегалобластических анемий, но поскольку отсутствие витамина В₁₂ (кобаламина) вызывает «капкан» метилфолата из-за невозможности его восстановления, дефицит В₁₂ неизбежно приводит к дефициту фолатов.

Классической формой В₁₂ –дефицитной анемии является злокачественное пернициозное малокровие (пернициозное малокровие Аддисона-Бирмера).

В₁₂ и В_с – дефицитные анемии характеризуются нарушением синтеза ДНК и носят название мегалобластических анемий. Витамин В₁₂ (цианокобаламин) и фолиевая кислота участвуют в метаболизме клеточных ядер, являясь коэнзимами в процессах синтеза ДНК, и их недостаток ведет к дефектам созревания ядра, что нарушает процессы деления клетки. В то же время синтез РНК и белков клеточной цитоплазмы остается ненарушенным, поскольку они не связаны с синтезом ДНК, и это также замедляет или блокирует митотическое деление клетки. Таким образом, важнейшей чертой патогенеза мегалобластического кроветворения является асинхронность процессов созревания цитоплазмы и ядра клетки, приводящая к появлению в костном мозге и периферической крови клеток-предшественников и потомков этого аномального кроветворения.

Мегалобластическое кроветворение наблюдается в норме только в эмбриональном периоде, полностью переходя в постнатальном периоде на нормобластический эритропоэз. Характерной особеннстью мегалобластического кроветворения является ранняя гемоглобинизация цитоплазмы при сохранившейся еще нежной структуре ядра. При этом мегалобласты утрачивают способность нормально вызревать до конечной безъядерной стадии своего развития, т.е. мегалоцита. Большая часть мегалобластов распадается в самом костном мозге, и только незначительная часть вызревает, обезъядривается и поступает в периферическую кровь. Под влиянием специфической терапии, содержащей витамин В₁₂ происходит обратное развитие патологического мегалопоэза и восстановление нормобластического кроветворения, о чем свидетельствует появление ретикулоцитарного криза.

Конечная клетка мегалобластического ряда – мегалоцит - это крупная (10 – 15 мкм) несколько эллиптической формы, насыщенная гемоглобином. Процент ретикулоцитов среди мегалоцитов значительно ниже, чем среди нормоцитов. Появление ретикулоцитарного криза у больных предвещает наступление ремиссии.

Мегалоциты хуже выполняют свою функцию по доставке кислорода к тканям, чем обычные эритроциты. Существует несколько причин этого явления:

1) в связи с большим размером мегалоциты не попадают в мелкие капилляры;

2) большой диаметр и шарообразная форма затрудняют процесс оксигенации кислородом в легких и процесс отдачи кислорода к тканям;

3) мегалобласты, которые также могут появлятся в периферической крови, содержат ядра, следовательно, они сами потребляют определенное количество энергии, гораздо большее, чем эритроцит;

4) мегалобластический тип кроветворения характеризуется меньшей интенсивностью процессов клеточного деления. Если пронормобласт в процессе созревания совершает 3 деления и образует 8 эритроцитов, то промегалобласт совершает одно деление и образует 2 мегалоцита;

5) в процессе созревания происходит распад множества мегалобластов и мегалоцитов, в крови накапливается свободный гемоглобин и продукты его распада в плазме крови. Эти вещества токсичны для организма.

Таким образом, мегалобластический тип кроветворения не может компенсировать процессы физиологического разрушения эритроцитов и не удовлетворяет потребности организма в кислороде. В результате развивается анемия.

Витамин В₁₂ (кобаламин) поступает в организм с пищей. Максимальное количество его присутствует в печени и мясе крупного рогатого скота, меньше – в молоке. Овощи и фрукты содержат меньшее количество витамина. Дневная потребность составляет 2-3 мг, но ежедневно с пищей в организм поступает гораздо большее количество витамина В₁₂ и излишки его аккумулируются в депо: печени, почках, мышцах.

Для всасывания витамина В₁₂ необходим внутренний фактор Кастла - гастромукопротеин, который вырабатывается в слизистой оболочке фундальной части желудка. Сам витамин получил название внешнего фактора Кастла. Образуется комплекс «витамин В₁₂ + внутренний фактор», который всасывается в кровь через эпителий слизистой оболочки подвздошной кишки и транспортируется к тканям. В первую очередь в витамине В₁₂ нуждаются усиленно пролиферирующие клетки: миелокариоциты костного мозга и эпителий слизистой желудочно-кишечного тракта.

В организме витамин В₁₂ пристутствует в 2-х формах:

• Метилкобаламин – кофактор метионинсинтазы, катализирующей реакцию трансформации гомоцистеина в метионин. Метилкобаламин участвует в реакции образования тетрагидрофолиевой кислоты из неактивной фолиевой. Без тетрагидрофолиевой кислоты становится невозможным образование деокситимидинмонофосфата – непосредственного предшественника ДНК. Процесс образования ДНК прерывается, и это торможение носит образное название «капкан фолата».

• 5-дезоксиаденозинкобаламин – кофактор сукцинил-коэнзима А. В свою очередь, сукцинил-коэнзим А является простетической группой фермента метилмалонил-коэнзим А-мутазы. Недостаток в организме 5-дезоксиаденозинкобаламина ведет к гиперконцентрациям в тканях метилмалоната и пропионата, появлению аномальных жирных кислот в липидах нейрональных мембран. Отсюда появление неврологической симптоматики у лиц с В₁₂ и фолиеводефицитной анемией.

Болезнь характеризуется триадой симптомов: 1) глоссит Хантера (язык мясистый, блестящий, «лаковый», с атрофией сосочков и признаками нарушения эпителизации языка); 2) фуникулярный миелоз; 3) В₁₂-(фолиево) дефицитная анемия.

Вопрос об этиологии и ранних звеньях патогенеза В₁₂-дефицитной анемии до настоящего времени не решен. Предполагаются факторы:

1) врожденная недостаточность железистого аппарата желудка. Эта недостаточность проявляется преждевременной возрастной инволюцией желез, продуцирующих гастромукопротеин;

2) аутоиммунные процессы, при которых образуются аутоантитела к гастромукопротеину или комплексу «гастромукопротеин+витамин В₁₂»;

3) относительный недостаток витамина В₁₂ – при повышенной потребности в витамине В₁₂ (детский возраст, беременность, некоторые инфекционные заболевания);

4) авитаминозы В₁₂ , которые могут развиваться на фоне алиментарной недостаточности, заболеваний желудка и кишечника с нарушением всасывания, гельминтозов.

Процессы костно-мозгового кроветворения и картина крови. В периферической крови наблюдается гиперхромная анемия с увеличением цветового показателя до 1,4-1,6. Мазки содержат макроциты и овальные мегалоциты размерами до 12-15 мкм. В эритроцитах патологические включения - базофильная пунктация, тельца Жолли, кольца Кебота. Встречаются мегалобласты. Характерен пойкилоцитоз и анизоцитоз, много микроцитов и шизоцитов. Регенераторные процессы резко понижены, анемия гипорегенераторная.

Со стороны системы лейкоцитов в период выраженных клинических проявлений отмечается лейкопения преимущественно за счет абсолютной нейтропении и эозинопении, регенераторный или гиперрегенераторный ядерный сдвиг, гиперсегментация ядер нейтрофилов.

В костном мозге сосуществуют мегалобластический и нормобластический типы кроветворения. Лейкоэритробластическое соотношение составляет 1:2 - 1:3, что свидетельствует о преобладании эритрокариоцитов среди всех миелокариоцитов пунктата. Гемоглобинизация ранняя, созревание ядра отстает от нее, ядра имеют нежную сетчатую структуру вплоть до стадии полихроматофильных и оксифильных мегалобластов. Много не содержащих гемоглобин промегалобластов и базофильных мегалобластов, воспринимающих основные красители. Отсюда происходит образное выражение - «синий» костный мозг - характеризующее окрашенный препарат костного мозга у больных В₁₂ и фолиеводефицитной анемией.

В₁₂-ахрестическая анемия_. Такая формулировка означает, что поступление витамина В₁₂ не нарушено, содержание его в крови нормальное или повышенное. Но нарушена способность костного мозга утилизовать витамин В₁₂ и использовать его в процессе кроветворения. При В₁₂-ахрестической анемии отсутствуют симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и нервной системы.