Глава 2. Применение вмс в фармации

Особое значение имеет использование ВМС в качестве вспомогательных веществ. По влиянию ВМС на технологические характеристики лекарств их классифицируют на отдельные группы.

1.Растворители (Поливинол, ПЭО, пропиленгликоль, эсилоны)

2.Пролонгаторы (Производные целлюлозы, поливинол, поливинилпирролидон, микробные полисахариды, альгинаты, полиакриламид)

3.Стабилизаторы, эмульгаторы (Производные целлюлозы, альгинаты, декстрин, поливинилпирролидон, р-р крахмала, микробные полисахариды, аэросил, твины, спены, бентониты, желатин, желатоза)

4.Солюбилизаторы (Твины, синтанол, ПЭО, пропиленгликоль)

5.Корригенты (Глицирам, глицирризин)

6. Добавки к плазмозаменителям (Поливинилпирролидон, декстран )

7. Мазевые и суппозиторные (Гели высокомолекулярных углеводов и белков, неорганических веществ, фитостериновые гели, ПЭО, силиконы)

8.Упаковочный материал (Силиконы, полиэтилен ).[17]

2.1. Применение производных целлюлозы.

Na-КМЦ

Взаимодействие натрий-КМЦ с различными вещест­вами в значительной мере зависит от степени ее замеще­ния, а также от структуры и свойств лекарственных веществ. Если такие низкомолекулярные катионные ве­щества, как эфедрина гидрохлорид и новокаина гидро­хлорид, не взаимодействуют с натрий-КМЦ, то соедине­ния с большей молекулярной .массой (антигистаминные вещества, неомицина сульфат, хинина гидрохлорид и др.) проявляют значительную способность к комплексообразованию. Установлено, что при взаимодействии натрий-КМЦ с акрифлавином в водном растворе 1 моль акрифлавина соединяется с двумя карбоксильными груп­пами полимера. Повышение рН приводит к увеличению содержания акрифлавина в комплексе.

Натрий-КМЦ образует осадки с лекарственньши веществами пропазином, резерпином, хинина гидрохлоридом, аминазином, акридина гидрохло­ридом, неомицина сульфатом, гиосциамина гидрохлоридом и др. Кроме образования осадков, взаимодейст­вие между натрий-КМЦ и лекарственными вещест­вами может сопровождаться изменением вязкости раствора полимера, повышением растворимости веще­ства и др.

Анионные вещества (соли с остатками органических кислот) вследствие электростатического отталкивания не взаимодействуют с натрий-КМЦ или взаимодействие незначительно.[14]

Натрий-КМЦ значительно более стойка к действию микроорганизмов, чем другие высокомолекулярные углеводы. Высокоэффективными консервантами растворов натрий-КМЦ являются (концентрация до 0,025%): рту­ти фенилнитрат, 8-оксихинолин, октахлорциклогексанон, тетрадецилпиридиний бромид, цетилтриметиламмоний бромид; натрий-КМЦ несовместима с фенилртути бо­ратом.

Биологическим методом на мышах и крысах установлено отсутствие канцерогенных свойств натрий-КМЦ. Основная масса введенных в организм препаратов КМЦ (55—70%) выделяется почками в первые 3 дня. Почки начинают выводить КМЦ с момента поступления ее в кровь. Наиболее интенсивное выделение происходит в первые часы. Участие печени в выведении КМЦ незначи­тельно.[4]

В фармацевтической практике натрий-КМЦ применяют в качестве пролонгатора действия ле­карственных веществ в глазных каплях и инъекционных растворах, эмульгатора, стабилизатора и формообразователя в мазях и эмульсиях, связывающего и разрых­ляющего средства в производстве таблеток. Установлено, что лучшими пролонгирующими растворителями для глазных капель являются 1 и 0,5% растворы натрий-КМЦ, имеющей степень полимеризации от 300 до 450. В то же время 0,5% растворы более удобны для практической работы. Глазные капли, приготовленные на 0,5% растворе натрий-КМЦ, содержащие 1 % пилокарпина гидрохлорида и 10% сульфапиридазина натрия, стабильны при стерилизации (30 мин при 100°С) и хранении при 20°С в течение 2 лет. Растворы тримекаина для инъекций, пролонгированные 0,5 и 1% натрий-КМЦ, превосходили по качеству растворы, пролонгированные 2,5% ПВС и полиглюкином.

Растворы, содержащие натрий-КМЦ, увеличивают стойкость суспензии пропорционально их вязкости. Уменьшение концентрации растворов натрий-КМЦ от 1 до 0,02% заметно снижает устойчивость суспензии в концентрации меньше 0,05% эти растворы практически мало отличаются от чистой водной среды. При изготовлении суспензионно-эмульсионных лини­ментов, алоэ, стрептоцида и синтомицина натрий-КМЦ со степенью полимеризации 450—500 применяют в качестве структурообразователя. Путем введения в прописи натрий-КМЦ повышена морозоустойчивость. линиментов, продлены сроки годности и ликвидирована сезонность в производстве

Натрий-КМЦ в виде 8% растворов может быть ис­пользована как связывающее средство в производстве таблеток. Таблетки с натрий-КМЦ имеют хороший внеш­ний вид, прочность и распадаемость, при хранении, не цементируются. В качестве сухого связывающего сред­ства для прямого прессования таблеток натрий-КМЦ применять не рекомендуется, так как таблетки крошатся и имеют плохой товарный вид.

ОКСИПРОПИЛМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗА

ОПМЦ представляет собой белое волок­нистое или порошкообразное вещество с желтым от­тенком.

В зависимости от вязкости ОПМЦ применяют в фармацевтической практике в качестве пленоч­ного покрытия твердых лекарственных форм (марка 15), эмульгатора в медицинских аэрозолях (марки 50А и , 50В),связующего в производстве таблеток (марка 100).

Этоксицеллюлоза

ЭЦ разрешена для применения в технологии таблеток государственной фармакопеей, разрешена комиссией по пищевым и лекарственным ве­ществам США в качестве пищевой добавки и составной части лекарств. Согласно требованиям комиссии для этих целей может быть использована ЭЦ, содержащая в мо­лекуле не более 2—6 этоксигруппна глюкозное звено. При таблетировании веществ, легко гидролизующихся или разлагающихся под действием воды, ЭЦ приме­няют как связывающее вещество в виде 4—8% раство­ров в этиловом или изопропиловом спирте. Однако при­менять ЭЦ необходимо с осторожностью, так как она в значительной степени ухудшает распадаемость. В то же время использование ЭЦ позволяет получить таблетки надлежащей прочности в тех случаях, когда этого не уда­ется достигнуть с помощью других гранулирующих агентов. Так, применение ЭЦ в виде 4% спиртового раствора позволило получить ядро таблеток нистатина, раство­римых в кишечнике. ЭЦ также применяется в таблет­ках нистатина, выпускаемых фирмой США «Squibb», и в ряде других случаев.

ЭЦ способна маскировать неприятный вкус таблеток предназначенных для рассасывания в ротовой полости. Использование в таблетках леворина в качестве грану­лирующего агента 4% спиртового раствора ЭЦ позволяет придать им лучшие вкусовые качества по сравнению с таблетками, изготовленными с применением сахарного сиропа.

Интересна новая область применения ЭЦ в качестве основного матрицербразующего компонента для получения скелетных таблеток пролонгированного действия. Речь идет о лекарственной форме, способной за счет непрерывного высвобождения длительно компенсировать элиминируемое количество препарата и исключить при этом высокие «пиковые» концентрации, являющиеся источником токсических реакций у больных. Кинетика высвобождения препарата из скелетных депо-таблеток практически не зависит от рН среды, электролитов, пепсина и панкреатина, желчи, объема и интенсивности конвекции элюирующей жидкости. Указанное свойство особенно желательно для получения одинакового пролонгированного действия у разных больных. Однократный прием разработанных таблеток в условиях стационара позволяет создать бактериостатическую : концентрацию активного гидразида изоникотиновой кис­лоты в крови больных туберкулезом легких на протяже­нии суток.

Ацетилцеллюлоза

АЦ получают действием на целлюлозу различных этерифицирующих реагентов — уксусной кис­лоты, ее ангидрида и хлорангидрида, кетона в присутст­вии катализаторов — чаще всего минеральных кислот.

АЦ представляет собой хлопьевидную мас­су или порошок, которые перерабатывают в волокна или пленку. Плотность триацетилцеллюлозы составляет 1,28 г/см3. АЦ термопластична, негорюча, термостабиль­ность ее недостаточно высокая. При 190—210°С изменя­ется окраска материала; при дальнейшем повышении температуры до 230°С она деструктируется, а при нагре­вании на воздухе частично омыляется.

АЦ малоустойчива к действию щелочей и минераль­ных кислот.

Растворимость АЦ зависит от степени ее этерификации. Высокоэтерифицированная АЦ растворима в хло­рированных углеводородах (хлороформ, дихлорэтан), а также в муравьиной и уксусной кислотах. Частично омыленная АЦ (степень замещения 2,4—2,6) растворяется также в сложных эфирах и кетонах (ацетоне).

АЦ является эффективным связующим веществом, используемым в производстве таблеток. Однако нерастворимость в воде ограничивает ее применение. В этом отношении большие возможности представляет применение ВРАЦ.

ВРАЦ может найти применение для покрытия табле­ток защитной водорастворимой оболочкой. Целесообразность такого ее применения показана на примере приго­товления 10 наименований лекарственных препаратов в форме таблеток, имеющих различные технологические свойства. Оптимальные концентрации ВРАЦ находятся в пределах 1—10%, причем для глюкозы, ацетилсалицило­вой кислоты, терпингидрита, асфена, аскофена и др. до­статочно применение ВРАЦ в концентрациях до 1%, а для амидопирина, барбитала—в концентрациях 5— 10%. Во всех указанных случаях таблетки полностью отвечали требованиям ГФ. Использование ВРАЦ позволяет значительно сократить количество вспомогательных веществ и одновременно улучшить процесс прессования.

На основе волокон из ВРАЦ признано целесообразным изготавливать бактерицидные тампонажные мате­риалы путем формования их из смеси с лекарственными веществами или путем непосредственного химического присоединения этих веществ.

Ацетилфталилцеллюлоза

Ацетилфталилцеллюлоза (АФЦ) представляет собой смешанный эфир целлюлозы, уксусной и фталевой кислот. АФЦ получают этерификацией ацетилцеллюлозы, содержащей 42—46% связанной уксусной кислоты, фталевым ангидридом в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии катализаторов —безводного ацетата натрия или калия при температуре 80°С.

В АФЦ содержится 30—40% фталильных групп и 17—22% ацетильных. АФЦ представляет собой кусочки белого цвета. Допускается сероватый оттенок.

АФЦ может рассматриваться как полимерная кисло­та. Она растворима в ацетоне, в смесях 95% спирта с ацетоном (3 : 7), 95 % спирта с хлороформом (1:1), в диметилформамиде, в водных растворах щелочей, рН которых превышает 7,0.

При длительном хранении АФЦ происходит изменение ее химического состава с отщеплением фталиевой ки­слоты. Степень, гидролиза АФЦ возрастает с повышени­ем температуры и влажности среды.

В фармацевтической практике АФЦ применяют в качестве покрытия для кишечно-растворимых таблеток и гранул.

Для создания кислоустойчивых оболочек таблеток, гранул или капсул обычно применяют 5—15% растворы АЦФ в ацетоне или его смеси с метиленхлоридом 1:3. При этом АФЦ сначала растворяют в ацетоне, затем к раствору добавляют пластификатор (диметилфталат, диэтилфталат, ди- и триацетин, дибутилтартрат).[14]