1.3.3. Прионы как антишапероны

Вместе с тем фолдинг — особенно с участием фолдаз и шаперонов — не всегда приводит полипептидную цепь к «правильной», наиболее оптимальной в энергетическом и функциональном отношениях, структуре.

Существует группа тяжелых неврологических болезней, которые обусловлены закономерно повторяющимся «неправильным» фолдингом одного, вполне определенного белка.

Данный белок, если он находится в нормальной конформации, называется прионовым белком и обозначается буквами РrР^c (от ргion protein, соnstitutive). Обнаруживается он в мозгу; функция его неизвестна.

При ряде же заболеваний тот же полипептид оказывается в другой конформации. В последней преобладают участки с -структурой, почти отсутствующие в нативной форме, а молекулы белка имеют повышенную склонность к агрегации. Такой белок называется приoном (от ргoteinaceous infection partisle — белковая инфекционная частица) и обозначается буквами РгР^sc. В данной форме он, видимо, не способен к выполнению своей обычной функции. При этом «неправильная» форма белка вызывает переход в такую же форму и «правильных» форм. Как это происходит, неясно. Возможно, имеет место захват «правильных» молекул агрегатами приона, в результате чего эти молекулы разворачиваются и организуются заново, но по подобию прионов.

Таким образом, прионы в отношении своих исходных молекул играют роль антишаперонов, осуществляющих как бы фолдинг наоборот. Более того, процесс, очевидно, является автокаталитическим: вновь образовавшиеся порции «испорченного» белка начинают «портить» очередные порции нативного белка — и так далее, пока весь белок не оказывается «испорчен». Процесс происходит относительно медленно — болезнь развивается в течение нескольких лет, но неотвратимо приводит к гибели животного или человека.

Как возникают в организме первые порции приона?

а) Иногда, чрезвычайно редко, это происходит спонтанно — в результате ошибки фолдинга.

б) Несколько чаще встречаются мутации гена РгР — такие, которые способствуют неправильному сворачиванию белка. Тогда болезнь передается по наследству.

в) Но наиболее часто болезнь возникает в результате употребления в пищу тех тканей животного, в которых содержатся прионы. Потому-то данные белки и названы инфекционными частицами.

Их отличает еще одна очень важная особенность — устойчивость к протеазам. Именно благодаря ей отдельным молекулам прионов удается проникать в неизмененном виде из желудочно-кишечного тракта в нервную ткань, где и запускается вышеизложенный автокаталитический процесс.

Все вместе это делает прионы уникальным инфекционным агентом: это, видимо, единственный случай, когда подобный агент лишен нуклеиновой кислоты.

У коров это т.н. губчатая энцефалопатия (ВSЕ — bovine spongiform ensephalopathy), или коровье бешенство.

Употребление человеком мяса таких коров вызывает болезнь Крейнцфельда-Якоба.

Кроме того, среди туземцев Новой Гвинеи известна еще одна болезнь той же природы — куру, при которой на лице человека то и дело появляются гримасы, как при смехе. Считают, что куру передается в результате каннибализма.

У овец болезнь называется почесухой: постоянный зуд заставляет животных все время тереться о твердые предметы.