ФГАОУ ВПО НИУ «БелГУ»

Медицинский факультет

Кафедра внутренних болезней №2

Курс клинической иммунологии

Реферат на тему:

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ИММУННОГО ОТВЕТА

Выполнил: студент

IV курса

группы 090904

Смородинов С.Н

Проверила :к.м.н., доцент

Бочарова К.А.

Белгород 2012

Содержание

Введение 3

Ir-гены гены иммунного ответа:локализация 4

Ir-гены: фенотипический продукт и клеточная экспрессия 5

Главный комплекс гистосовместимости (MHC) 7

Главный комплекс гистосовместимости общая характеристика 8

Главный комплекс гистосовместимости : и его функции 8

Генетический контроль иммунного ответа 10

Заключение 16

Список литературы 17

Введение

Проблема генетики иммунного ответа входит в состав большого раздела общей иммунологии, получившего название «Иммуногенетика».

Иммуногенетика изучает четыре основных вопроса:

1) генетику гистосовместимости;

2) генетический контроль структуры иммуноглобулинов и других иммунологически значимых молекул (цитокинов, антигенов главного комплекса гистосовместимости и др.);

3) генетику антигенов;

4) генетический контроль силы иммунного реагирования.

В тридцатые годы двадцатого века. зародилось направление исследований, задачи которого — познание причин несовместимости тканей при внутривидовых пересадках. Экспериментальные усилия в данном направлении привели к открытию комплекса генов, контролирующих поверхностные клеточные структуры — антигены гистосовместимости, которые и вызывают иммунную реакцию отторжения чужеродной ткани.

Изучение генетического контроля силы иммунного ответа как самостоятельного направления исследований началось в шестидесятые годы и вскоре слилось с проблемой, направленной на выяснение механизмов распознавания антигена Т-клетками.

Для полноценного изучения явления необходимо соблюдение, по крайней мере, двух условий: наличие генетически хорошо охарактеризованных животных, какими являются, в частности, инбредные линии мышей и морских свинок, и контролируемые по специфичности антигены.

Тем не менее было уже известно, что разные индивиды неодинаково реагируют на один и тот же антиген. Результаты семейного анализа чувствительности с Corynebacterium diphtheriae позволили показать, что резистентность или чувствительность к инфекции может быть наследуемым признаком. В пользу этого свидетельствовали и данные, полученные на морских свинках разных линий: Фьерд-Шайбель (1943г.) продемонстрировал, что продкуцию дифтерийного антитоксина контролирует один ген, и она наследуется как доминантный менделевский признак. В этом же эксперименте был установлен также доминантный тип наследования высокой иммунореактивности.

В начале в шестидесятых годов прошлого века в распоряжении экспериментаторов было уже достаточное количество инбредных, конгенных и рекомбинантных линий мышей, а также целый набор искусственно синтезированных пептидов с ограниченной специфичностью вплоть до моноспецифичности.

Это позволило подойти к решению проблемы генетического контроля силы иммунного ответа и изучению четырех основных вопросов его регуляции:

1) каков характер наследования силы иммунного ответа,

2) где в геноме клетки локализованы гены иммунного ответа (Ir-гены) ,

3) что представляют из себя фенотипические продукты этих генов,

4) в каком типе клеток экспрессируются продукты, контролируемые Ir-генами.

Ir-гены гены иммунного ответа:локализация

Выявление генов иммунного ответа (Ir-генов) определило необходимость локализации этих генов в геноме животных. В опытах с конгенными , отличающимися только по гаплотипу комплекса Н-2линиями мышей была обнаружена сцепленность Ir-генов с МНС .

Использование значительного количества конгенных линий и большого набора антигенов узкой специфичности выявило индивидуальную, зависимую от гаплотипа, реакцию на тот или иной антиген . Один и тот же антиген вызывал иммунный ответ разной силы у отличающихся по гаплотипу конгенных линий и, наоборот, мыши одной и той же конгенной линии формировали ответ разной силы в зависимости от предложенного антигена. Эти отражение либо множественности аллельных форм Ir-генов, либо значительного числа близкосцепленных генов. Однако, нерешенность вопроса не отменяла основного заключения о сцепленности Ir-генов с главным комплексом гистосовместимости .

Факт сцепления Ir-генов с МНС требовал установления конкретного места локализации этих генов. Конгенно рекомбинантные линии мышей дают такую возможность, и принципиальные подходы к выяснению этого вопроса лучше всего проиллюстрировать на конкретном примере .

Линия мышей с гаплотипом H-2a хорошо отвечает на синтетический антиген (H,G)-A-L [(гистидин, глутаминовая кислота)-аланин-лизин]. В то же время конгенная линия мышей с гаплотипом H-2q характеризуется низким ответом. Рекомбинант Н-2yl между двумя этими линиями, который имеет только один общий H-2K -локус с Н-2q, развивает сильный ответ на анализируемый антиген. Из этого следует, что локус Н-2К не принимает участия в контроле силы иммунного ответа. В противном случае рекомбинанты ответили бы по слабому типу.

В серии опытов проведены исследования с мышами, имеющими гаплотип H-2a, - сильными продуцентами антител к данному антигену - и мышами с H-2b - слабыми продуцентами. Рекомбинант Н-2h4 между Н-2а и Н-2b, гаплотип которого включает локусы Н-2К и IA (контроль Ia-антигена ), а все остальные - от Н-2b, характеризуется сильной продукцией антител. Поскольку локус Н-2К не участвует в контроле силы иммунного ответа, следует заключить, что Ir-ген для использованного антигена сцеплен с IА -локусом. Этот локус ответственен за синтез Ia-антигенов (молекул II класса MHC) мыши . Никаких других продуктов, контролируемых данным локусом, до сих пор не обнаружено. Из этих фактов сделано предположение, что фенотипическим продуктом Ir-генов являются молекулы II класса MHC.

Ir-гены: фенотипический продукт и клеточная экспрессия

Было показано, что мыши с различными гаплотипами MHC различаются по способности к гуморальному ответу на специфические антигены. И эта функция зависит от молекул MHC класса II и специфична для каждого антигена: линия с высоким уровнем ответа на один антиген может на другие отвечать слабо. Что еще раз подтверждает, что гены MHC выполняют наиболее важную роль в регуляции ответа на инфекционные агенты.

То, что фенотипическим продуктом Ir-генов являются молекулы II класса MHC продемонстрировано дополнительно в опытах, выполненных с линиями 2 и 13 морских свинок, которые отличаются друг от друга только по молекулам II класса MHC ( Ia-антигенам ).

Характер наследования силы иммунного ответа у гибридов первого поколения F1 и гибридов возвратного скрещивания свидетельствует о том, что генетический контроль иммунного ответа осуществляется одним доминантным геном.

Сцепленность гена, контролирующего способность к иммунному ответу на определенный антиген, с присутствием в гибриде возвратного скрещивания гена для соответствующей молекулы II класса говорит о том, что либо это те же самые, либо очень близко сцепленные гены.

Подтверждением того, что гены иммунного ответа контролируют именно молекулы II класса МНС, являются опыты, проведенные в культуре in vitro с макрофагами в качестве антигенпрезентирующих клеток и примированными Т-лимфоцитами морских свинок, а также их гибридов.

Модель, включающая две противоположнореагирующие линии и два по разному примирующих антигена, удобна для анализа фенотипического продукта Ir-генов.

Гибриды первого поколения (2*13)F1 в отличие от родителей отвечают полноценной реакцией на каждый из антигенов, так как способность к иммунному ответу наследуется по доминантному типу. Тип клеток, на котором возможна экспрессия Ir-генов, определяли в системе взаимодействия макрофагов родителей, презентирующих один из антигенов, с Т-клетками гибридов (2*13)F1, примированных теми же антигенами. Результаты взаимодействия оценивали по интенсивности пролиферации Т-клеток.

Если бы генетический контроль осуществлялся на уровне Т-клеток, то реакция пролиферации этих клеток не зависела бы от линии морских свинок. Однако ответ Т-клеток регистрировали только в случае ассоциации антигена с макрофагами от особей высокореактивных линий (макрофаги линии 2 - антиген DNP-GL или макрофаги линии 13 - антиген GT). В условиях, когда антиген для Т-клеток был представлен макрофагами от особей ареактивных линий, ответа не наблюдалось (макрофаги линии 13 - антиген DNP-GL или макрофаги линии 2 - антиген GT).

Механизм генетического контроля на выбранные антигены включает следующую цепь событий.

Молекулы II класса МНС высокореактивных линий представляют антиген в иммуногенной форме на поверхности макрофагов, образуя комплементарную связь с этим антигеном. Т-клетки при примировании распознают только комплекс молекул II класса с антигеном. В тех случаях, когда молекулы II класса в силу своих структурных особенностей не способны образовать комплекс с антигеном на поверхности макрофагов (молекулы II класса линии 13 - антиген DNP-GL), Т-клетки не вступают в процесс распознавания антигена, не примируются и, следовательно, не обеспечивают развитие иммунного ответа.

Представленные данные подтверждают тот факт, что фенотипическим продуктом Ir-генов являются молекулы II класса МНС.

Данные о молекулярных механизмах комплементации генов при иммунном ответе подтверждают экспрессию Ir-генов в макрофагах , как и то, что фенотипическим продуктом этих генов являются молекулы II класса МНС .