50. Гормональна регуляція концентрації та обміну глюкози крові.

У нормі через декілька годин після їди концентрація глюкози в крові людини складає 3,33-5,55 ммоль/л. При споживанні вуглеводної їжі вона зростає до 8-9 ммоль/л, а через 2 год повертається до норми. Голодування протягом декількох діб майже не відбивається на рівні глюкози в крові.

Постійність концентрації глюкози дуже важлива з огляду на високу вірогідність порушення функцій головного мозку при гіпоглікемії. Це зумовлюється рядом обставин:

1) енергетичні потреби головного мозку забезпечуються тільки глюкозою (лише на пізній стадії голодування – кетоновими тілами);

2) запаси глікогену в головному мозку дуже незначні;

3) шляхом глюконеогенезу глюкоза в клітинах мозку не ­син­тезується;

4) глюкоза надходить із крові в клітини головного мозку шляхом незалежної від інсуліну дифузії за градієнтом концентрації, при гіпоглікемії надходження стає недостатнім для нормального функціонування мозку. Швидкий розвиток гіперглікемї також може зумовити порушення функцій мозку.

Концентрація глюкози в крові залежить від рівноваги між надходженням її в кров і споживанням тканинами. Оскільки виведення ­глюкози з організму з сечею в нормі дуже незначне, то підтримка сталості концентрації у відносно вузьких межах за значних коливань надходження з їжею забезпечується процесами обміну в тканинах. ­Система регуляторних механізмів включає гормони інсулін, глюкагон, адреналін, глюкокортикоїди, а також взаємодії між тканинами (печінкою, м'язами, мозком тощо).

51. Пентозофосфатний шлях окислення глюкози: схема процесу та біологічне значення.

Основний шлях катаболізму глюкози в організмі людини і тварин – це поєднання гліколізу і циклу лимонної кислоти. Проте існують другорядні шляхи, які виконують специфічні функції. Один із них (пентозофосфатний) включає перетворення глюкозо-6-фосфату в пентозофосфати і СО₂ і таким чином забезпечує клітини рибозо-5-фосфатом для синтезу нуклеотидів і нуклеїнових кислот. Крім того, ПФШ постачає відновлену форму НАДФН, необхідну для реакцій відновлення під час синтезу жирних кислот і стероїдних сполук, для мікросомального окиснення. ПФШ складається з окисної і неокисної стадій. Усі реакції відбуваються в цитоплазмі клітин.

У першій реакції окисної стадії глюкозо-6-фосфат окиснюється НАДФ⁺-залежною глюкозо-6-фосфатдегідрогеназою з утворенням НАДФН і 6-фосфоглюконолактону. Останній гідролізується лактоназою до 6-фосфоглюконової кислоти. Тому ПФШ називають також фосфоглюконатним. Далі фосфоглюконатдегідрогеназа каталізує одночасне дегідру­вання і декарбоксилювання 6-фосфоглюконату. Перший атом вуглецю гексозофосфату звільняється у вигляді СО₂. Утворюються пентоза (рибулозо-5-фосфат) і друга молекула НАДФ. Ці три реакції окисної стадії незворотні.

Неокисна стадія ПФШ включає зворотні реакції ізомеризації ­пентоз і переходу їх у фруктозо-6-фосфат. Перетворення здійснюються через проміжні сполуки – гептозу (седогептулозо-7-фосфат), тетрозу (еритрозо-4-фосфат), тріозу (гліцеральдегід-3-фосфат) – під дією ферментів транскетолази і трансальдолази, які каталізують реакції перенесення, відповідно дво- і тривуглецевого фрагмента з одного вуглеводу на інший. Коферментом транскетолази є тіаміндифосфат. Утворений фруктозо-6-фосфат перетворюється в глюкозо-6-фосфат або розпадається шляхом гліколізу. Таким чином, ПФШ може переходити в гліколітичний. Так здійснюється утилізація пентоз, утворених в окисній стадії ПФШ, і рибозо-5-фосфату, утвореного при розпаді нуклеїнових кислот.

Реакції неокисної стадії ПФШ перебігають і у зворотньому напрямку. Завдяки цьому пентози можуть синтезуватись із глюкози не через окисну стадію ПФШ, а із проміжних продуктів гліколізу – фруктозо-6-фосфату і гліцеральдегід-3-фосфату. Сумарний перехід п'яти молекул фруктозо-6-фосфату дасть шість молекул рибозо-5-фосфату. Такий напрямок реакцій неокисної стадії ПФШ має місце в тканинах, в яких потреба в пентозах більша, ніж потреба в НАДФН.

На відміну від гліколізу і циклу лимонної лимонної кислоти, ПФШ може функціонувати в різних тканинах в декількох варіантах. Вибір напрямку і варіанту ПФШ визначається наявністю субстратів і потребою клітини в продуктах.

1. При потребі в НАДФН і рибозо-5-фосфаті ПФШ може закінчуватись утворенням пентози.

2. Коли потреба в НАДФН більша, ніж потреба в пентозах, окисна стадія доповнюється переходом пентоз у глюкозо-6-фосфат, який знову окиснюється до пентоз. Із сумарним процесом краще ознайомитись, розглядаючи 6 молекул глюкозо-6-фосфату.

Звернемо увагу, що всі молекули СО₂ утворюються із різних молекул глюкозо-6-фосфату.

Значною потребою в НАДФН відрізняються жирова тканина, молочна залоза в період лактації, печінка (для синтезу жирних кислот), кора надниркових залоз і сім'яники (для синтезу стероїдних гормонів), еритроцити (для відновлення окисненого глутатіону). Тому в цих тканинах велика частина глюкози окиснюється пентозофосфатним шляхом.

3. Коли потреба в рибозо-5-фосфаті для синтезу нуклеотидів значно більша, ніж потреба в НАДФН, то відбувається його утворення з фруктозо-6-фосфату реакціями неокисної стадії ПФШ. Величини відносних вкладів окисного і неокисного шляхів утворення пентоз у тканинах організму вивчені недостатньо.

4. Рибозо-5-фосфат, що виникає при розпаді нуклеотидів і нуклеїнових кислот, через реакції неокисної стадії ПФШ включається в гліколіз та аеробний розпад і, таким чином, може служити джерелом енергії.

Регуляторний фермент ПФШ – глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа. Активність його гальмується продуктом реакції – НАДФН. Таким чином, інтенсивність ПФШ залежить від швидкості використання НАДФН у реакціях анаболізму і контролюється відношенням у клітині НАДФ⁺/НАДФН.

Для глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів відкрита велика кількість варіантів (приблизно 80), які відрізняються за каталітичною активністю, спорідненістю із субстратами, чутливістю до температури, рН, інгібіторів, електрофоретичною рухомістю. Активність ферменту може бути зниженою різною мірою, аж до нульової. Наявність у людини варіанту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази з активністю, близькою до нуля, проявляється клінічно гемолітичною анемією. При вираженій недостатності ферменту (активність нижча 10 %) анемія розвивається лише під впливом деяких лікарських середників (протималярійних, сульфаніламідних та ін.). У людей із менш вираженою недостатністю ферменту клінічні прояви, як правило, відсутні. Механізм розвитку гемолітичної анемії при цій спадковій патології полягає в наступному. В еритроцитах НАДФ переводить окиснений глутатіон у відновлений. Останній попереджує пероксидне окиснення ліпідів мембран, захищає від окиснення SH-групи білків, підтримує відновлений стан заліза в гемоглобіні. Знижена продукція НАДФН внаслідок вираженої недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази зумовлює зниження рівня в еритроцитах відновленого глутатіону і, як наслідок, гемоліз еритроцитів.