Федеральное государственное общеобразовательное учреждение высшего профессионального образования

МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ И БИОТЕХНОЛОГИИ им К.И. СКРЯБИНА

ПРОВЕРИЛ

Преподаватель иммунологии

_________________________

«__» ________ 2007 г.

РЕФЕРАТ ПО ИММУНОЛОГИИ

на тему:

АПОПТОЗ И ПУТИ ЕГО РЕАЛИЗАЦИИ

Исполнитель: _______Н.Н. Шитов

Москва

2007 Г. Содержание

1. Апоптоз: введение.................................................................................................. 4 стр

2. Апоптоз: возможная последовательность этапов.......................... 5 стр

   1. На клетку действуют сигналы, индуцирующие апоптоз....................................5 стр

      1. Сигналы апоптоза передается внутрь клеток.................................................6 стр

      2. Сигналы апоптоза меняют работу генов.........................................................6 стр

      3. Клетка анализирует сигналы............................................................................6 стр

   2. Прокаспазы: активация.........................................................................................7 стр

   3. Последовательность действия про- и антиапоптозных сигналов......................8 стр

   4. Апоптоз: фаза экзекуции (внеядерная)................................................................9 стр

      1. Введение.............................................................................................................9 стр

      2. Фаза высвобождения.........................................................................................9 стр

         1. Введение.......................................................................................................9 стр

         2. Ключевые белки.........................................................................................10 стр

            1. Белки фокальной адгезии........................................................................10 стр

            2. Актиновые регуляторы............................................................................10 стр

            3. Микротрубочки (mt)................................................................................10 стр

         3. Эффекторы………………………………………………………………..10 стр

            1. протеазы ………………………………………………………………...10 стр

            2. калпаины ………………………………………………………………..10 стр

            3. киназы ………………………………………………………………….10 стр

      3. Фаза Блеббинга………………………………………………………………11 стр

         1. Введение………………………………………………………………….11 стр

         2. Ключевые цитоскелетные белки………………………………………..11 стр

            1. миозины…………………………………………………………………11 стр

            2. актин……………………………………………………………………..11 стр

            3. актин-связывающие белки……………………………………………..11 стр

            4. эффекторы ………………………………………………………………11 стр

            5. ATP……………………………………………………………………… 11 стр

      4. Апоптоз: фаза экзекуции: фаза конденсации……………………………… 12 стр

         1. Введение………………………………………………………………….12 стр

         2. Ключевые белки………………………………………………………….12 стр

         3. Эффекторы………………………………………………………………..12 стр

            1. протеазы………………………………………………………………...12 стр

            2. PAK киназы……………………………………………………………...12 стр

            3. Трансглютаминаза………………………………………………………12 стр

      5. Апоптоз: роль внеядерной фазы экзекуции………………………………...12 стр

3. АПОПТОЗ: ПУТИ РЕАЛИЗАЦИИ…………………………………………………...13 стр

   1. Апоптоз, опосредованный рецепторами……………………………………… 13 стр

      1. Введение……………………………………………………………………….13 стр

      2. Рецепторы апоптозные……………………………………………………….13 стр

         1. Рецепторы смерти…………………………………………………………13 стр

            1. рецепторы смерти: общие сведения……………………………………13 стр

            2. CD95 рецептор: передача сигнала……………………………………...14 стр

            3. FADD и индукция апоптоза через CD95...............................................15 стр

            4. TNFR1: передача сигнала.........................................................................15 стр

            5. DR3: передача сигнала..............................................................................16 стр

            6. DR3 и DR5: модуляция передачи сигнала apo2l ложными рецепторами...............................................................................................17 стр

            7. DCR рецепторы DCR1 и DCR2................................................................17 стр

            8. апоптоз, индуцированный FAS рецептором...........................................18 стр

      3. Лиганды рецепторов смерти............................................................................19 стр

      4. Рецепторы смерти для индукции апоптоза в опухолях.................................19 стр

   2. Апоптоз: митохондриальный механизм реализации.........................................19 стр

      1. Введение.............................................................................................................19 стр

      2. Происхождение и апоптоз................................................................................19 стр

      3. Митохондрии и апоптоз, незавмсимый от каспаз..........................................20 стр

      4. Запуск смерти клеток........................................................................................21 стр

         1. Нарушение электронного транспорта......................................................21 стр

         2. Высвобождение цитохрома С...................................................................21 стр

            1. роль высвобождения цитохрома c в апоптозе.......................................21 стр

            2. последствия высвобождения цитохрома С .......................................... 22 стр

            3. цитохром c, роль в апоптозе, эволюционный аспект........................... 22 стр

         3. нарушение окислительного потенциала и образование пероксидов.... 23 стр

      5. Митохондрии: нарушение работы мембран при апоптозе..........................23 стр

         1. PT поры во внутренней мембране, разрушение внешней мембраны и апоптоз........................................................................................................... 24 стр

         2. Разрушение внешней мембраны из-за гиперполяризации .....................25 стр

         3. Открытие большого канала во внешней мембране..................................25 стр

      6. Митохондрии и белки BCL-2 при апоптозе...................................................25 стр

         1. Влияние белков BCL-2 ...............................................................................25 стр

         2. Подобие каналообразующим белкам........................................................26 стр

         3. Механизм действия белков семейства BCL-2 .........................................26 стр

         4. Белки BCL-2, подобие каналообразующим белкам, эволюционный аспект............................................................................................................. 26 стр

         5. AIF белок: митохондриальный эффектор апоптоза независимый от каспаз............................................................................................................. 27 стр

   3. Апоптоз: другие механизмы реализации............................................................27 стр

      1. Апоптоз с участием рецепторного и митохонриального механизмов.........28 стр

      2. Апоптоз с участием эндоплазматического ретикулума................................28 стр

      3. Апоптоз, вызванный цитотоксическими лимфоцитами...............................28 стр

      4. Апоптоз, вызванный нарушением адгезии клеток........................................28 стр

      5. Апоптоз эритроцитов........................................................................................28 стр

   4. Апоптоз: маркеры..................................................................................................28 стр

4. ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА...............................................................................30 стр

АПОПТОЗ: ВВЕДЕНИЕ

Термин"апоптоз", предложенный в 1972 г. английскими учеными J.F.R. Кеrr, А.Н. Wyllie и A.R. Currie, состоит из двух греческих слов и означает в буквальном смысле "отделение лепестков от цветов", а применимо к клетке - особый тип смерти путем разделения ее на части (" апоптозные тельца"), которые впоследствии фагоцитируются соседними клетками разного типа.

Термин "программированная клеточная смерть" отражает функциональное назначение этого процесса, представляющего естественную часть жизни многоклеточного организма, связанного с метаморфозом и развитием.

В генетическом аппарате многоклеточных организмов - животных, растений и грибов заложена программа гибели клеток. Это специальная программа, которая при определенных обстоятельствах может привести клетку к гибели. При нормальном развитии эта программа направлена на удаление избыточно образовавшихся клеток -"безработных", а также клеток -"пенсионеров", переставших заниматься общественно полезным трудом. Другая важная функция клеточной гибели - удаление клеток -"инвалидов" и клеток- "диссидентов" с серьезными нарушениями структуры или функции генетического аппарата. В частности, апоптоз - один из основных механизмов самопрофилактики онкологических заболеваний

Апоптоз играет главную роль как в развитии так и в гомеостазе . Клетки умирают от апоптоза в развивающемся эмбрионе в ходе морфогенеза или синантогенеза и во взрослых животных в ходе обновления тканей. Система программируемой клеточной смерти - существенный факториммунитета, поскольку гибель зараженной клетки может предотвратить распространение инфекции по организму. Формообразовательные процессы в онтогенезе, позитивная и негативная селекция Т- и В-лимфоцитов у животных, гипер-чувствительный ответ растений на вторжение патогена, осенний листопад - лишь несколько примеров программируемой клеточной смерти (апоптоза).

Многие инфекционные агенты выработали специальные меры для предотвращения преждевременной гибели зараженных клеток. Нарушения системы программируемой гибели клетки - причина серьезной патологии. Ослабление способности к апоптозу может вести к развитию злокачественных опухолей. Некоторые заболевания, в частности дегенеративные повреждения нервной системы, - результат избыточного апоптоза.

Исследуя нормальную и патологическую ткани, J.F.R. Кеrr с соавт. обнаружили, что умирающие клетки делятся на 2 категории. В сильно поврежденных тканях преобладают процессынекроза, которые затрагивают целые клеточные поля и характеризуются пассивной дегенерацией клеток с набуханием и фрагментацией органелл, разрушением мембран, лизисом клеток, выходом внутриклеточного содержимого в окружающую ткань и развитием воспалительного ответа. Некроз всегда обусловлен грубой патологией, его механизмы не требуют затрат энергии, и предотвратить его можно только, устранив причину повреждения .

Определенные клетки организма обладают уникальными сенсорами, называемымирецепторами смерти, расположенными на поверхности клеток. Рецепторы смерти детектируют присутствие межклеточных сигналов смерти и в ответ на это быстро запускают внутриклеточный механизм апоптоза.

Поскольку физиологическая роль апоптоза очень существенна, нарушения этого процесса могут быть весьма вредными. Так, несвоевременный апоптоз определенных мозговых нейронов оказывает влияние на образование нарушений, таких какболезни АльтцгеймераиПаркинсона, в то время как неспособность делящихся клеток перейти к апоптозу после случившихся существенных нарушений ДНК способствует развитию рака.

В развитии апоптоза выделяют 3 стадии: сигнальную (индукторную), эффекторную и деградации (деструкции). Индукторами апоптоза могут быть как внешние (внеклеточные) факторы, так и внутриклеточные сигналы. Сигнал воспринимается рецептором и далее последовательно передается молекулам-посредникам (мессенджерам) различного порядка и достигает ядра, где происходит включение программы клеточного "самоубийства" путем активации летальных и/или репрессии антилетальных генов. В ядре регистрируются первые морфологические признаки апоптоза - конденсация хроматина с формированием его осмиофильных скоплений, прилежащих к ядерной мембране. Позже появляются инвагинации (вдавления) ядерной мембраны, и происходит фрагментация ядра. В основе деградации хроматина лежит ферментативное расщепление ДНК . Сначала образуются фрагменты, включающие 700, 200-250, 50-70 тыс. пар оснований, затем - фрагменты, содержащие 30-50 тыс. пар оснований. После реализации этого этапа процесс становится необратимым. Затем наступает межнуклеосомная дезинтеграция ДНК, т.е. разрывы нитей ДНК, находящихся между нуклеосомами. При этом образуются фрагменты, кратные по величине 180-190 пар оснований, что соответствует протяженности нити ДНК в пределах одной нуклеосомы. Отделившиеся фрагменты ядра, ограниченные мембраной, называют апоптотическими тельцами. В цитоплазме происходит расширение эндоплазматического ретикулума, конденсация и сморщивание гранул. Важнейшим признаком апоптоза является снижение трансмембранного потенциала митохондрий и выход в цитоплазму различных апоптогенных факторов (цитохрома с; прокаспаз 2, 3, 9; апоптоз-индуцирующего фактора). Именно нарушению барьерной функции митохондриальных мембран отводят ключевую роль в развитии многих типов апоптоза. Клеточная мембрана утрачивает ворсинчатость и образует пузыревидные вздутия. Клетки округляются и отделяются от субстрата. На поверхности клетки экспрессируются различные молекулы, распознаваемые фагоцитами - фосфосерин, тромбоспондин, десиалированные мембранные гликоконъюгаты, в результате чего происходит поглощение тела клетки другими клетками и его деградация в окружении лизосом фагоцитарных клеток Ярилин ea 2005