iNft ■ у ^ N H 2 |
|
|
|
|
;Л=тчн; |
|
1 |
глициитранс- |
NH2 |
|
NH2 |
|
СН2 |
|
|
|
СООН |
амидиназа |
(<рН2)3 |
|
I 1 |
Г |
■ |
|
C=NH |
гли |
|
сн —NH2 |
I |
(СН2)з |
|
|
1 |
2 |
NR |
|
|
|
со о н |
|
CH2 |
СН—NH2 |
|
|
|
|
соон |
|
|
|
орнитин |
COOH |
L-apr |
|
|
|
гуанидинацетат |
2) В печени происходит метилирование гуанидинацетата и обра зование креатина.
|
NHj гуанидинацетат- |
|
|
-NH |
|
|
метилтрансфераза |
< r NH |
-н 2о |
C=NH |
|
IJJII |
Г ^ |
^ СЧз |
мышцы |
N—СН |
|
S-AM S-АГ |
|
|
|
|
с1 н 2 |
|
СООН |
СООН |
|
L-CO |
|
|
креатин. |
I+АТФ |
|
креатинин |
|
|
мышцы |
|
|
|
|
1 креатинфосфокиназа |
|
N H ~ P O 3H 2
I С—NH
N-CHj |
-Н3Р04 |
|
с н 2 |
|
I |
|
со о н |
|
креатинфосфат
Креатин из печени разносится кровью к другим органам. В мыш цах, особенно в сердце, он участвует в переносе энергии путем обра тимого перефосфорилирования с АТФ с образованием макроэргического соединения —креатинфосфата (субстратное фосфорилирование). Здесь же происходит необратимое образование креатинина, который выводится с мочой (у взрослого в норме с мочой выделяется 4,4-17,6
Мм°ль/сутки креатинина). Креатин выделяется с мочой в норме только УДетей.
При уменьшении массы мышц вследствие длительного отри цательного азотистого баланса, при состояниях, ведущих к атрофии
1ШД, выделение креатинина снижается (голодание, диабет, гиперТиРеоз и др.).
2.Синтез адреналина - происходит в мозговом веществе над^
чечников в результате метилирования норадреналина. |
°' |
Т о У о н |
|
Н° \ |
,СН |
CH2-NН—СЦ, |
+S-AM |
уIp ,Гон |
|
норадреналин |
|
НО |
адреналин |
|
|
Инактивация катехоламинов происходит двумя путями - Деза минированием с участием МАО и метилированием с участием кате- хол-О-метилтрансферазы.
3. Синтез фосфатидилхолина.
O V -C V -4 - R , |
|
|
9 |
|
|
C H 2- O - C - R , |
|
с и - о —с —R 2 |
+3S AM “ |
>1 |
Р |
+3S-Ar |
сн-о-с-ь^ |
|
I |
о н |
|
I |
он |
|
с н 2 о - 1 е - о - а 1 2с’н 2- \ и 2 |
a % -o - p - o - G t% - a % - N +(c% |
|
о |
|
|
|
|
6 |
|
фосфатидилэтаноламин |
|
|
фосфатидилхолин. |
|
Фосфатидилхолин необходим для построения мембран, в печени —для образования липопротеинов очень низкой плотности и липопро теинов высокой плотности. При дефиците фосфатидилхолина в печени накапливаются нейтральные жиры и развивается жировой гепатоз.
Лекция 28
ОБМЕН ФЕНИЛАЛАНИНА И ТИРОЗИНА
1. Обмен фенилаланина и тирозина в норме
Фенилаланин - незаменимая аминокислота, у здоровых л*0^ почти весь фенилаланин, который не был использован для синтеза о ка, превращается в печени в тирозин. Очень незначительная яа фенилаланина трансаминируется с образованием фенилпвг виноградной кислоты.
тирозин - заменимая аминокислота, она используется для синте- , белка- для образования гормонов щитовидной железы, катехолами
^еланина, оставшийся тирозин подвергается трансаминированию
нов аяьнейшему РаспаДУ Д° конечных продуктов.
Схема обмена фенилаланина и тирозина (А)
ЦТК
Цифрами 1-7 показаны возможные нарушения обмена.
Схема обмена фенилаланина и тирозина (Б)
|
|
|
|
|
— СН?—С—COOI |
б-кг |
|
■СН2— сн —с о о н |
Ц Т |
8 |
|
моч^ |
\^енил ПВК |
|
фенил- |
фенил- |
|
ацетат |
лактат |
|
|
пероксидаза |
|
NH2 |
тнршиназа ДОФА |
ф е^ л ацетил |
У^б-кг |
- |
(V+ |
цщт. ясел. |
/ |
тир^падро- |
|
глутамин |
Т3; T f i j ) |
печень i |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Трансаминаза |
х |
/ у - Т - |
“Vy^-f-cooH |
<>^^^п-гидроксифенилПВК |
^^ДОФА |
УГ<^у—СНг онг-СООН |
XсНг1 |
0 |
111/1Р°ксил1133 |
с у декарбоксилаза |
*виг |
|
-сНг |
|
+<>2 |
|
|
|
|
|
ч |
|
|
|
ДОФЛмин |
о « |
гачогентизиновая |
оксндаза-Ог |
О |
+02 * |
к~та |
вит С |
|
|
гомогенггизат |
П----с н —IСН, |
|
|
> |
i |
|
оксидаза Fe' |
ОН Nt-fc |
фум^рилацщегла]то цетат |
■ |
HOgadpenaiii |
фумарпдролаза |
ацетоацетат |
с |
цтк |
2 ацетилI |
КоА |
|
I |
|
ОН— СН2 |
|
ЦТК |
ОН NH—СНз |
|
|
|
адреналин |
Цифрами 1-7 показаны возможные нарушения обмена.
2.Нарушения обмена фенилаланина и тирозина
Возможные нарушения обмена показаны на схеме обмена фени лаланина и тирозина цифрами 1-7.
1. При отсутствии или недостатке ф енилаланингидроксилазы
ферментом фенилаланингидроксилазы служит тетрагидробиопте- ' н _ ТГБП) развивается фенилкетонурия или фенилпировиноградная ОлигофренияЭто наследственное заболевание развивается с частотой j случай на 10 тыс. новорожденных (в Беларуси —1:6 тыс. новорож денных). Фенилаланин не может превратиться в тирозин и накаплива ется в крови. Основная масса фенилаланина трансаминируется с обра зованием фенилпирувата, который выделяется с мочой - фенилкето- яурия. С мочой также выводятся фениллактат, фенилацетат, фенилацетилглутамин, которые придают моче “запах мышей”.
В результате нарушения превращения фенилаланина в тирозин образуется дефицит тирозина (он становится незаменимой аминокис лотой), дефицит катехоламинов, гормонов щитовидной железы, мела нина. 80% больных - блондины со светлой кожей и голубыми глазами. Тяжелые проявления фенилкетонурии связаны с токсическим действи ем на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпиру вата и фениллактата. Большие концентрации фенилаланина ограничи вают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефалический барьер и тормозят синтез нейромедиаторов. Чувствительность нервной системы к токсическому влиянию продуктов обмена фенилаланина, к дефициту гормонов и медиаторов наиболее высока в раннем возрасте в период созревания мозга, поэтому развивается фенилпировиноград ная олигофрения, отставание в психическом и физическом развитии.
Известны 2 формы фенилкетонурии:
Классическая - наследственное заболевание, связанное с мута циями в гене фенилаланингидроксилазы. Наиболее тяжелые проявле ния - нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром.
Вариантная (коферментзависимая гиперфенилаланинемия) — следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм тетрагидробиоптерина. Клинические проявления близки, но не во всем совпада ют с классической формой.
Тетрагидробиоптерин необходим для реакций гидроксилирования не только фенилаланина, но и тирозина и триптофана, поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех 3 амино кислот, в том числе синтез нейромедиаторов — катехоламинов и серо тонина. Заболевание характеризуется тяжелыми неврологическими на рушениями и ранней смертью («злокачественная» фенилкетонурия).
Ранняя диагностика фенилкетонурии осуществляется по про грамме массового скрининга, основанной на применении теста Гатри. Это микробиологический тест, при котором диск фильтровальной бумаги, содержащий кровь из пятки новорожденного, помещают на чашКУ с посеянными микроорганизмами Bacillus Subtilis, нуждающимися Для своего роста в фенилаланине, источником которого является обра-
265
в а е т
д и е т е ,
зец крови. Рост микроорганизмов определяется как положительны» тест, указывающий на необходимость определения концентрации фе” нилаланина в крови. Однако более надежным для диагностики фенцц' кетонурии является определение количества фенилаланина в кроВ(1' взятой из прокола кожи на пятке между 6-10 днями жизни (накануне выписки из роддома). Концентрация фенилаланина в норме - 15мг/л при заболевании увеличивается до 600 мг/л.
Рекомендуемая некоторыми авторами для диагностики фенилкетонурии проба Фелинга (мочу новорожденных исследуют, добавляя в нее FeCl3, который в присутствии фенилпирувата дает оливков0. зеленое окрашивание) дает положительный результат примерно через 6 недель после рождения, когда уже могут развиться необратимые изменения головного мозга.
У недоношенных детей может быть повышенное содержание фенилаланина без фенилкетонурии вследствие замедленного созревания ферментных систем. Диф. диагноз - определение концентрации в кро ви тирозина —при фенилкетонурии она не повышена, а повышена при других состояниях.
Лечение фенилкетонурии состоит в специальной диете, при ко торой белок замещается смесью аминокислот с низким содержанием фенилаланина и достаточным содержанием тирозина. Ранее полагали, что пищевой контроль (безфенилаланиновая диета) необходим только в течение первых 10лет жизни, однако современные данные говорят о необходимости пожизненного придерживания этой диеты.
В некоторых случаях даже раннее начало лечения не можетпре дотвратить умственные нарушения, но в этих случаях тяжесть их су щественно меньшая, чем в отсутствие лечения.
Пациенты с фенилкетонурией должны воздерживаться от употребления каких-либо продуктов, содержащих аспартам - очень распространенный искусственный заменитель сахара. Эта пищевая добавка расщепляется в ЖКТ до фенилаланина. Особенно важным яв ляется то, что все пищевые продукты, в том числе сладкие напитка, должны иметь указание на этикетке о содержании этого искусст венного сахара.
Успех программы по фенилкетонурии породил новые проблемы, связанные с беременностью женщин, которые в детстве успешно ^ чились от фенилкетонурии и впоследствии не нуждались в таких беременных уровень фенилаланина повышен, что о к а з ы вреждающее действие на развивающийся плод. При этом возмолс выкидыши, микроцефалия, пороки сердца и задержки внутриутро° го развития. Восстановление ограниченной по фенилаланину диете начала беременности, должно предотвратить эти аномалии.
2. Тирозинтрансаминаза печени - при ее недостаточности Р
внвается тирозинемия (синдром Рихнера-Ханхерта). В крови и моче повышается содержание тирозина, клинически отмечается поражение глаз, кожи, умеренная умственная отсталость.
3. Для нормальной активности п-оксифенилПВКгидроксилазы необходим витамин С, больные цингой экскретируют с мочой непол ностью окисленные продукты метаболизма тирозина. В ходе этой ре акции происходит сочетанная миграция боковой цепи, декарбоксилирование и гидроксилирование кольца. При недостаточности этого фермента в крови повышается содержание тирозина и фенилаланина, в
моче - n-гидроксифенилпирувата. При лечении назначают бедную белком диету. Клинически обнаруживаются хронические дегенератив ные изменения в печени и почках.
4. Г'омогентизатоксидаза — это диоксигеназа, расщепляющая ароматическое кольцо гомогентизата молекулой 0 2. При недостаточ ности этого фермента в печени и крови накапливается гомогентизиновая кислота. Она в больших количествах выводится с мочой. При стоя нии мочи на воздухе гомогентизиновая кислота чернеет вследствие об разования из нее темного пигмента —алкаптона, заболевание - алкаптонурия. Никаких других проявлений заболевания в раннем возрасте не наблюдается. Постепенное накопление гомогентизиновой кислоты в тканях, особенно в хрящах и ее окисление приводит с возрастом к об щей пигментации или охронозу (охра - коричневая) - темный кончик носа, ушей. У пожилых людей это явление сопровождается характер ными поражениями крупных сосудов и позвоночника, артритом.
Вот как описывает врач XVII в. проявления алкаптонурии:
Больной был мальчик, моча которого имела черный цвет и кото рый в возрасте 14 лет был подвергнут сильнодействующему лечению, имевшему целью смягчить огненный жар его внутренностей, винов ный, как полагали, в его болезни, обжигавший и придававший черный цвет его желчи. В числе предписанных мер были кровопускания, очи щение желудка, ванны, холодная и жидкая пища и множество ле карств. Ни одна из этих мер не дала видимого эффекта, и в конце концов больной, уставший от бесполезного и чрезмерного лечения, ре шил дать вещам идти своим естественным ходом. Ни одно из злове щих предсказаний не сбылось, он женился, стал родоначальником большой семьи, прожил долгую и благополучную жизнь, все время вы деляя мочу черную, как чернила.
1649 г.
Частота заболевания —2-5 случаев на 1 млн. новорожденных.
5. Медьсодержащая тирозиназа в клетках базального слоя эпидермиса, волосяных луковицах, в субстанции “нигра” мозга, в моз говом веществе надпочечников, в глазу производит окисление тирози-
267
на в ДОФА, который далее в меланобластах неферментативно образует пигмент меланин.
Потемнение кожи человека вызывается ультрафиолетовым облу. чением тирозина, приводящим к образованию ДОФА. Врожденное отсутствие тирозиназы приводит к альбинизму, который в зависимо сти от степени нарушения проявляется или уменьшением пигментации или ее полным отсутствием. Клинически: нарушение остроты зрения психопатия, фотобоязнь. Частота заболевания 1:20000.
6. В клетках надпочечников, нейронах окисление тирозина через стадию ДОФА приводит к образованию дофамина, норадреналина, адреналина.
Нарушение синтеза катехоламинов может вызывать различные нервно-психические заболевания, причём патологические отклонения наблюдаются как при снижении, так и при увеличении их количества.
Болезнь Паркинсона Заболевание развивается при недостаточности дофамина в чёр
ной субстанции мозга. Это одно из самых распространённых невроло гических заболеваний (частота 1:200 среди людей старше 60 лет). При этой патологии снижена активность тирозингидроксилазы, ДОФАдекарбоксилазы. Заболевание сопровождается тремя основными сим птомами: акинезия (скованность движений), ригидность (напряжение мышц), тремор (непроизвольное дрожание). Дофамин не проникает че рез. гематоэнцефалический барьер и как лекарственный препарат не используется. Для лечения паркинсонизма предлагаются следующие принципы:
-Заместительная терапия препаратами-предшественниками дофамина (производными ДОФА) — леводопа, мадопар, наком и др.
-Подавление инактивации дофамина ингибиторами МАО (депренил, ниаламид, пиразидол и др.).
Депрессивные состояния часто связаны со снижением в нерв
ных клетках содержания дофамина и норадреналина.
Гиперсекреция дофамина в височной доле мозга наблюдается при шизофрении.
7. В щитовидной железе из тирозина образуются гормоны Тз и Т4. Тиреоидные гормоны синтезируются из тирозина в ходе ряда реак ций, инициируемых тиреоидпероксидазой. При этом процессе неор ганический йод окисляется в присутствии перекиси водорода, и затем йодид замещает атом водорода в тирозине. Дефицит тиреоидной пероксидазы - одна из причин зоба и гипотиреоидизма.
г
Лекция 29
СТРОЕНИЕ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ. ОБМЕН НУКЛЕОТИДОВ
Нуклеопротеиды, строение, функции
Нуклеопротеидами называют сложные белки, небелковая часть которых представлена дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) или рибонуклеиновой кислотой (РНК), а белковая часть —гистонами и не гистоновыми белками, протаминами, и у некоторых вирусов альбуми
нами.
Функции нуклеиновых кислот:
1. Хранение генетической информации.
2. Участие в делении клеток.
3.Участие в биосинтезе белков.
4.Структурный компонент клеток.
Характеристика белковой части
Гистоны имеются только в эукариотических клетках. Их содер жание в клетке достигает 60 млн. молекул каждого типа. Эта группа белков объединена одним общим свойством - наличием положитель ного заряда, который обусловлен высоким содержанием положительно заряженных аминокислот (20-30%). Молекулярная масса гистонов со ставляет 11000-21500Д. По процентному содержанию аминокислот ар гинина, лизина и серина, все гистоны делятся на основные 5 классов:
-Н 1—богаты лизином.
-Н2а и Н2Ь - содержат немного меньше лизина чем Н[.
-НЗ и Н4 —богаты аргинином.
-Н5 —часто встречается в клетках с низкой транскрипционной активностью. Он отличается от других гистонов более значительным положительным зарядом.
Положительно заряженные аминокислоты сгруппированы обыч но у N-конца молекулы гистона (Н2а, Н2Ь,НЗ,Н4), а иногда у С-конца (Н1). Таким образом, в молекулах гистонов разделены поликатионные области и области, обладающие отрицательным зарядом. Благодаря этому гистоны способны взаимодействовать между собой и с молеку лой ДНК (образование комплексов между поликатионными и полианионными областями молекул).
Отличительной чертой Н2а, Н2Ь, НЗ и Н4 гистонов является вы сокий консерватизм их строения. Например, гистоны Н4 из проростков гороха отличаются от аналогичного гистона из тимуса крупного рога-
того скота всего двумя аминокислотами.
Протамины встречаются только в сперматозоидах некотор^ животных (в том числе и млекопитающих). Они заменяют гистоны s процессе созревания сперматозоида. Эти белки, в большей степени чем гистоны, обогащены положительно заряженными аминокислотами (pi при pH около 12). Содержание азота аргинина составляет 90% 0т общего азота белка. Протамины обладают сравнительно небольшой молекулярной массой - примерно 4500 Да. Являясь сильными подикатионами, образуют прочный неактивный комплекс с ДНК, сохраняя ее в наиболее компактном состоянии. Эти белки обладают, так же как и гистоны, высокой консервативностью, что свидетельствует о важности их для организма. Однако, причина их отсутствия в сперматозоидах многих животных неизвестна.
Негистоновые белки — это многочисленная группа белков, сильно отличающихся друг от друга. Трудно выделить какое-либо об щее свойство этих белков, кроме их кислых свойств. Общее число этих белков превышает 450. Их молекулярная масса колеблется от 5000 до 200 000 Да, р! —от 3 до 10. Изучены и охарактеризованы лишь немно гие из этих белков. Предполагают, что они участвуют в регуляции дея тельности генома.
Характеристика нуклеиновых кислот
1. Мононуклеотиды —структурные "мономеры нуклеиновых кислот. Составные компоненты мононуклеотидов
В организме существует 2 типа нуклеиновых кислот —это ДНК и РНК. ДНК, являясь основным носителем генетической информации, локализуется в ядре клетки, и около 0,1% обнаруживается в митохонд риях. РНК является посредником в переносе генетической информации от ДНК на белок и обнаруживается в ядре, цитоплазме, рибосомах и митохондриях. Нуклеиновые кислоты построены из мономерных звеньев —нуклеотидов. Нуклеотид состоит из нуклеозида и одного или нескольких остатков фосфорной кислоты.
Нуклеозид - сформирован из азотистого основания и молекулы пентозы.
270
