Рациональная фармакотерапия. Том 11. Стоматология. Барер Г.М

G_2_6.qxd 21.04.2006 15:56 Page 51

Глава 3. Антибиотики

Макролиды

Указатель описаний ЛС

Указатель ЛС — стр. 520 (примеры торговых наименований — стр. 63)

Азитромицин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .373 Кларитромицин . . . . . . . . . . . . . . . . . .435

Рокситромицин . . . . . . . . . . . . . . .476 Эритромицин

Макролиды — большая группа антибиотиков, име ющих в своей молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными углеводородными це пями.

По происхождению они подразделяются на:

природные (эритромицин, олеандомицин, спирами цин и др.);

синтетические (азитромицин, кларитромицин, рок

ситромицин и др.).

Спектр действия природных макролидов сходен с природными пенициллинами. Макролиды высокоактив ны в отношении грамположительных и грамотрица тельных кокков, спирохет, легионелл, микоплазм, уреа плазм и хламидий, умеренно активны в отношении ана эробов.

Полусинтетические макролиды более активны в от ношении энтеробактерий, палочки инфлюэнцы, псев домонад, анаэробной флоры.

У макролидов отмечается противовоспалительный эффект, который связывают с их антиоксидантными свойствами и влиянием на выработку цитокинов.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм антимикробного действия макролидов обусловлен обратимым связыванием с каталитичес ким пептидил трансферазным центром рибосомаль ной 50S субъединицы, в результате нарушается син тез белка на этапе трансляции в клетках бактерий, приостанавливается процесс формирования и нара щивания пептидной цепи.

Действие макролидов преимущественно бактерио статическое.

Резистентность к макролидам, как правило, является перекрестной ко всем ЛС этой группы.

Приобретенная резистентность может быть обус ловлена:

модификацией мишени действия макролидов на уровне бактериальной клетки: нарушается способ ность макролида связываться с рибосомами, теряет ся их активность;

активным выведением макролида из микробной клетки;

бактериальной инактивацией макролидов путем ферментативного расщепления лактонного кольца.

51

G_2_6.qxd 21.04.2006 15:56 Page 52

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Длительное сохранение субингибиторных концентраций макролидов может способ ствовать формированию резистентности.

Фармакокинетика

При приеме внутрь макролиды (за ис ключением эритромицина, нестабильного в кислой среде желудка) быстро всасыва ются и, попадая в печень по системе во ротной вены, могут сразу частично мета болизироваться. На фармакокинетику макролидов влияет рН среды: при сниже нии рН увеличивается их ионизация и снижается активность.

Макролиды хорошо проникают в ткани и внутрь клетки, что позволяет их ис пользовать при лечении инфекций, вы званных внутриклеточными возбудите лями. Макролиды проникают через пла центу и экскретируются в грудное моло ко. Cmax в крови создается через 1—4,5 ч. Продолжительность Т1/2 значительно ва рьирует: от 1,5 ч у эритромицина до 96 ч у азитромицина. Степень связывания с бел ками у макролидов неодинакова — от 10—18% у спирамицина до 92—96% у рок ситромицина. Метаболизируются макро лиды в печени при участии микросомаль ной ферментной системы цитохрома Р450, при этом могут образовываться как неактивные, так и активные метаболиты, которые выделяются преимущественно с желчью, подвергаясь кишечно печеноч ной рециркуляции. Почечная экскреция незначительна (5—10%). Экскреция рок ситромицина может замедляться при по чечной недостаточности. При циррозе пе чени увеличивается Т1/2 эритромицина.

Место в терапии

В стоматологической практике макроли ды применяют:

при лечении острых и обострении хро нических гнойно воспалительных про цессов челюстно лицевой области: пе риостита, остеомиелита, перикоронита, дентоальвеолярного абсцесса, флегмо ны, одонтогенного сепсиса, гайморита,

тяжелых инфекционных заболеваний полости рта;

для профилактики инфекционных ос ложнений ЛС назначают перед травма тичными стоматологическими операция ми пациентам группы риска, имеющим в анамнезе эндокардит, заболевания сердечных клапанов, сахарный диабет, гломерулонефрит, получающим проти вобластомные средства, иммунодепрес санты и т.д.

Переносимость и побочные эффекты

Макролиды характеризуются хорошей переносимостью. Побочные эффекты воз никают редко.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диа рея, боли в животе, псевдомембраноз ный колит, нарушение функции пече ни, острый холестатический гепатит.

Со стороны полости рта: кандидоз.

Аллергические реакции: анафилакти ческий шок, отек Квинке, артралгия, фотосенсибилизация (азитромицин).

Со стороны ЦНС и органов чувств: спу танность сознания, галлюцинации, го ловная боль, головокружение, судорож ные реакции, обратимое нарушение слу ха, изменение вкуса (кларитромицин).

Со стороны сердечно сосудистой сис темы: желудочковая тахикардия, уд линение интервала QТ.

Со стороны почек: интерстициальный нефрит.

Противопоказания

Гиперчувствительность к макролидам. Кларитромицин абсолютно противопо

казан при беременности.

Предостережения

С осторожностью следует применять при тяжелой печеночной недостаточности (азитромицин), беременности, грудном вскармливании.

52

G_2_6.qxd 21.04.2006 15:56 Page 53

Глава 3. Антибиотики

Взаимодействие

Макролиды нежелательно применять совместно с линкозамидами, хлорамфе николом, ксантинами, карбамазепином, циклоспорином, вальпроевой кислотой и непрямыми антикоагулянтами. Как пра вило, ограничения связаны с тем, что вы шеперечисленные ЛС взаимодействуют с системой цитохрома Р450 (CYP3A4) в пе чени и энтероцитах, поэтому повышается риск гепатотоксичности и возникновения желудочковых аритмий.

Макролиды повышают биодоступность дигоксина, уменьшая инактивацию его флорой кишечника, увеличивают всасы вание алкоголя в ЖКТ.

Макролиды повышают токсичность бензодиазепинов (имидазолам, триазо лам), конкурируют с линкозамидами из за однотипного механизма действия.

Антациды снижают всасывание макроли дов, рифампицин усиливает их метаболизм.

Макролиды целесообразно комбиниро вать с фторхинолонами, аминогликозида ми, тетрациклинами, сульфаниламидами.

53

G_2_6.qxd 21.04.2006 15:56 Page 54

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Линкозамиды

Указатель описаний ЛС

Указатель ЛС — стр. 520 (примеры торговых наименований — стр. 63)

Клиндамицин Линкомицин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .445

Линкозамиды имеют важное значение при лечении гнойно воспалительных заболеваний челюстно ли цевой области, т.к. хорошо проникают в ткани, в т.ч. в костную.

Линкозамиды активны в отношении грамположи тельных бактерий, грамотрицательных анаэробов (бактероидов, микоплазмы), некоторых анаэробных спорообразующих бактерий (клостридий). Клиндами цин превосходит линкомицин по активности в отноше нии анаэробов, кроме C. difficile.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Линкозамиды обратимо связываются с пептидил трансферазным центром 50S субъединицей рибосом, нарушают образование пептидных связей, подавляют белковый синтез. Оказывают на микроорганизмы пре имущественно бактериостатическое действие.

Резистентность к линкозамидам развивается мед ленно.

Фармакокинетика

При приеме внутрь более быстро и полно всасывает ся клиндамицин. Сmax в крови линкозамиды создают через 2—4 ч.

Хорошо проникают в ткани, в т.ч. в костную, где их концентрация составляет 60—80% от сывороточной, проходят плацентарный барьер, но через ГЭБ прони кают плохо.

Высокие концентрации создаются в костной ткани, альвеолах зубов, слюне, полостях абсцессов. Клинда мицин имеет короткий Т1/2, что требует его частого применения. Метаболизируются линкозамиды в пече ни, выводятся с мочой и фекалиями. Биоактивность в моче сохраняется в течение 4 суток, что свидетельст вует о медленном выделении из тканей.

Место в терапии

В стоматологической практике линкозамиды применяют:

при лечении острых и обострении хронических гнойно воспалительных процессов костей и су ставов: периостита, остеомиелита, альвеолита, одон

54

G_2_6.qxd 21.04.2006 15:56 Page 55

Глава 3. Антибиотики

тогенного сепсиса, гайморита, абсце дирующей формы пародонтита, арт рита височно нижнечелюстного сус тава;

для профилактики инфекционных ос ложнений в эндодонтии линкозамиды назначают пациентам группы риска, имеющим в анамнезе эндокардит, забо левания сердечных клапанов, сахарный диабет, гломерулонефрит, получаю щим противобластомные средства, им мунодепрессанты и т.д.

Противопоказания

Абсолютные:

гиперчувствительность к линкозамидам.

Относительные:

неспецифический язвенный колит;

болезнь Крона;

энтероколит при применении антибио тиков;

тяжелая печеночная и почечная недо статочность;

беременность;

грудное вскармливание;

ранний детский возраст (до 1 месяца).

Переносимость и побочные эффекты

Линкозамиды характеризуются хорошей переносимостью. Побочные эффекты воз никают редко.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диа рея, боли в животе, псевдомембраноз ный колит, нарушение функции печени.

Гематологические реакции: лейкопе ния, нейтропения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: крапивница, эритема, зуд кожи, эозинофилия пери ферической крови, анафилактический шок, отек Квинке.

Со стороны ЦНС: головная боль, голо вокружение.

Токсический эпидермальный некролизис.

Боль в месте инъекции, тромбофлебит.

При быстром внутривенном (в/в) вве дении линкомицина возможно падение АД, сопровождающееся тошнотой, рво той, аритмией, остановкой сердца; при быстром в/в введении клиндамицина — снижение АД вплоть до коллапса.

Предостережения

С осторожностью следует применять при грибковых заболеваниях кожи и слизис тых оболочек, миастении.

Взаимодействие

Линкозамиды нежелательно сочетать с:

макролидами, хлорамфениколом;

ЛС для ингаляционного наркоза, миоре лаксантами, опиодными анальгетиками;

противодиарейными ЛС, содержащими

каолин и аттапульгит.

Линкозамиды целесообразно комбини ровать с:

фторхинолонами;

аминогликозидами;

рифампицином;

азтреонамом;

примахином;

хлорохином.

55

G_2_6.qxd 21.04.2006 15:56 Page 56

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Фузидины

Указатель описаний ЛС

Указатель ЛС — стр. 520 (примеры торговых наименований — стр. 63)

Фузидовая кислота

Фузидовая кислота — антибиотик стероидной структу ры, имеющий важное значение при лечении гнойно вос палительных заболеваний челюстно лицевой области, особенно при локализации процесса в костной ткани.

Фузидовая кислота имеет узкий спектр действия, активна преимущественно в отношении грамположи тельных бактерий, особенно стафилококков и стреп тококков. Действует на полирезистентные стафило кокки и гонококки, устойчивые к пенициллинам и дру гим антибиотикам.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фузидовая кислота подавляет синтез белка на уровне рибосом, угнетая процесс транслокации пептидных цепей. Оказывает бактериостатическое действие.

Резистентность к ЛС развивается медленно и не имеет клинического значения.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и полно всасывается. Би одоступность составляет 90% и более. Сmax в крови со здается через 2—4 ч. Имеет высокую степень связы вания с белками плазмы крови (90% и более). Хорошо проникает в ткани и жидкости организма, в т.ч. в хря щевую и костную, проходит плацентарный барьер, небольшое количество секретируется в грудное мо локо. Т1/2 составляет 9—14 ч. Метаболизируется в пе чени с образованием как активных, так и неактивных метаболитов, которые выделяются преимущественно с желчью, незначительное количество — с мочой. При нарушении функции печени и холестазе выве дение фузидовой кислоты замедляется.

Место в терапии

В стоматологической практике фузидовую кислоту применяют:

при лечении острых и обострении хронических гнойно воспалительных процессов костей и суста вов: периостита, остеомиелита, альвеолита, гаймо рита, абсцедирующей формы пародонтита, артри та височно нижнечелюстного сустава;

56

G_2_6.qxd 21.04.2006 15:56 Page 57

	Глава 3. Антибиотики
при септицемии, вызванной антибиоти	Облитерирующие заболевания сосудов
ко резистентными стафилококками.	(для в/в введения).

Переносимость и побочные эффекты

Фузидовая кислота имеет невысокую токсичность.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диа рея, боль в животе, тяжесть в эпигаст ральной области, псевдомембранозный колит.

Со стороны печени: повышение актив ности печеночных ферментов и уровня билирубина в крови, нарушение функ ции печени, холестаз, транзиторная желтуха.

Аллергические реакции: кожные сыпи, эозинофилия.

Гематологические реакции (редко): гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Предостережения

Не рекомендуется применять при заболе ваниях печени, беременности (в III три местре), грудном вскармливании, у ново рожденных детей и детей до 1 месяца жизни.

Взаимодействие

Фузидовая кислота снижает бактерицид ное действие пенициллинов и цефалоспо ринов в отношении некоторых штаммов микроорганизмов.

Возможен антагонизм с рифампицином и фторхинолонами.

Антациды замедляют, холестирамин снижает всасывание фузидовой кислоты, гидрокортизон снижает ее активность.

Канамицин, гентамицин, ванкомицин, цефалоридин не совместимы с раствора ми, содержащими фузидовую кислоту.

57

G_2_6.qxd 21.04.2006 15:56 Page 58

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Тетрациклины

Указатель описаний ЛС

Указатель ЛС — стр. 520 (примеры торговых наименований — стр. 63)

Доксициклин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .410

Окситетрациклин

Тетрациклин

Тетрациклины — группа природных (окситетрацик лин и тетрациклин) и полусинтетических антибиоти ков (доксициклин, метациклин), содержащих в своем составе четыре конденсированных шестичленных кольца.

Тетрациклины имеют широкий спектр противоми кробного действия. Они активны в отношении грампо ложительных и грамотрицательных микроорганиз мов, возбудителей особо опасных инфекций (чумы, хо леры, туляремии, бруцеллеза и др.), некоторых про стейших и внутриклеточных возбудителей (хлами дии, уреаплазма).

Хотя резистентность к тетрациклинам развивает ся медленно, в настоящее время тетрациклиноус тойчивые штаммы выявляются среди разных групп микроорганизмов, особенно в больницах. Отмечает ся перекрестная устойчивость для всех ЛС этой группы.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Тетрациклины связываются с 30S субъединицей ри босом и угнетают внутриклеточный синтез белка, на рушают фиксацию на рибосомах активированных аминокислот, образуют хелатные соединения с иона ми металлов (кальция, магния и др.).

Фармакокинетика

При приеме внутрь тетрациклины всасываются из желудка и тонкой кишки (тетрациклин на 75%, до ксициклин до 100%), создавая Сmax в крови через 2—3 ч.

Связываются с белками плазмы крови (до 60— 90%). Хорошо распределяются в тканях, проникают через плаценту и частично выделяются молочными железами. Вместе с ионами кальция тетрациклины могут откладываться в костной ткани, дентине и эма ли зубов.

Метаболизируются в печени, выводятся с мочой и желчью. Доксициклин выделяется преимущественно с желчью. Подвергаются кишечно печеночной рецир куляции. 40% выводится почками за 72 ч.

58

G_2_6.qxd 21.04.2006 15:56 Page 59

Глава 3. Антибиотики

Место в терапии

В стоматологической практике тетрацик лины применяют:

при лечении острых и обострении хро нических гнойно воспалительных про цессов мягких тканей, костей и суста вов: периостита, остеомиелита, альвео лита, одонтогенного сепсиса, гайморита, абсцедирующей формы пародонтита, артрита височно нижнечелюстного су става, флегмоны, абсцесса;

для профилактики инфекционных осложнений ЛС назначают перед трав матичными стоматологическими вме шательствами пациентам группы рис ка, имеющим в анамнезе эндокардит, заболевания сердечных клапанов, сахар ный диабет, гломерулонефрит, получа ющим противобластомные средства, им мунодепрессанты и т.д.

Переносимость и побочные эффекты

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диа рея, снижение аппетита, боли в подло жечной области, колит, аноректальный синдром.

Со стороны полости рта: язвенный или везикулярный стоматит, гингивит, глос сит, «географический язык», хейлит, кандидоз, «тетрациклиновые» зубы (у детей, принимающих тетрациклины в период обызвествления зубов).

Реакции гиперчувствительности пере крестные ко всем тетрациклинам: кож ные сыпи, зуд, крапивница, отек Квинке, очень редко — анафилактический шок.

Со стороны ЦНС: повышение внутри черепного давления (рвота, раздражи тельность, головная боль, расплывчатое очертание предметов), головная боль, головокружение, потливость.

Гепатотоксичность.

Нефротоксичность.

Фотосенсибилизация.

Дисбактериоз, суперинфекция, гипови таминоз.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ЛС тетрацик линового ряда.

Беременность (II—III триместры).

Кормление грудью.

Детский возраст (до 9 лет).

Тяжелая печеночно почечная недоста точность.

Порфирия.

Лейкопения.

Предостережения

Для профилактики гиповитаминоза одно временно с тетрациклинами рекоменду ется назначать витамины группы В и К.

Взаимодействие

Карбамазепин, барбитураты, фенитоин, рифампицин усиливают метаболизм до ксициклина в печени, снижают его кон центрацию в крови.

Антациды, содержащие ионы кальция, магния, алюминия, а также препараты железа образуют нерастворимые невса сывающиеся соединения с применяемы ми внутрь тетрациклинами.

Тетрациклины усиливают антикоагу лянтный эффект варфарина, действие периферических миорелаксантов, гипо гликемическое действие производных сульфанилмочевины, эффект дигоксина.

Тетрациклины могут ослаблять дейст вие пенициллинов, цефалоспоринов, эст рогеносодержащих оральных контрацеп тивов.

Одновременное применение с диурети ками повышает уровень мочевины в крови.

При сочетании тетрациклинов с метот рексатом, циклоспорином, теофиллином, препаратами лития повышается риск ток сичности.

При сочетании тетрациклинов с вита мином A повышается риск нефротоксич ности, возможно повышение внутриче репного давления.

59

G_2_6.qxd 21.04.2006 15:56 Page 60

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Аминогликозиды

Указатель описаний ЛС

Указатель ЛС — стр. 520 (примеры торговых наименований — стр. 63)

Гентамицин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .392

Аминогликозиды — большая группа природных и по лусинтетических антибиотиков, в молекуле которых содержатся аминосахара, соединенные гликозидной связью с агликоновым фрагментом.

Аминогликозиды имеют широкий спектр противо микробного действия. Они активны в отношении грамположительных и особенно грамотрицательных микроорганизмов, некоторые из них действуют на синегнойную палочку, кислотоустойчивые бактерии (в т.ч. микобактерии туберкулеза), но анаэробы, спи рохеты и риккетсии к аминогликозидам не чувстви тельны.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Аминогликозиды действуют на ранних этапах синтеза белка, связываясь с 30S субъединицей рибосомальной мембраны, нарушают считывание генетического кода: образуются неполноценные белковые молекулы, сни жаются барьерные функции клеточных мембран. Мо гут обладать бактериостатическим и бактерицидным эффектами.

Активность аминогликозидов снижается при гипо ксии и ацидозе.

К аминогликозидам может развиваться устойчи вость микрофлоры. Некоторые штаммы имеют непол ную перекрестную устойчивость.

Приобретенная резистентность может быть обус ловлена:

ферментативной инактивацией специфическими ферментами, модифицирующими аминогликозиды;

изменением мишени аминогликозидов в микробной клетке;

нарушением проницаемости клеток для аминогли

козидов.

Наиболее высокая устойчивость микроорганизмов от мечается к стрептомицину.

Фармакокинетика

Аминогликозиды практически не всасываются в ЖКТ и применяются преимущественно инъекционно. Вре мя достижения максимальной концентрации в крови (Тmax) после в/м инъекции создается через 1—2 ч, по

60