Рациональная фармакотерапия. Том 05. Заболевания органов дыхания. Чучалин А.Г

Глава 1. Адреномиметики (бронхоспазмолитики и деконгестанты)

ном диабете, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сердечных аритмиях, тиреотоксикозе, беременности, а также у детей младше 2 лет, потому что интервал между терапевтической и ток сической дозой ЛС невелик.

Важную роль играет форма выпуска ЛС. Обычные носовые капли практически невозможно дозировать, так как большая часть введенного раствора сразу же сте кает по дну полости носа в глотку. В этом случае не только не достигается необхо димый лечебный эффект, но и возникает угроза передозировки ЛС. В этом плане предпочтительнее назначение дозиро ванных аэрозолей ксилометазолина.

Взаимодействия

Топические глюкокортикоиды повыша ют терапевтическую эффективность де конгестантов. Другие сосудосуживаю щие средства, ингибиторы МАО, три циклические и тетрациклические анти депрессанты усиливают системные по бочные эффекты адреномиметиков.

Литература

1.Руководство по диагностике и лечению бронхиальной астмы. Пер. с англ. под ред. А.Н. Цой. М., 1998; 50 с.

2.Barnes P. Effect of beta#agonists on inflammatory cells. J. Allergy Clin. Im# munol. № 2, 1999; 104: 10—17.

3.Bremner P., Burgess C., McHaffie D. et al. The effect of hypercapnia and hypoxemia on the cardiovascular responses to isoproterenol. Clin. Pharmacol. Ther. 1994; 56: 302—308.

4.Canаdian asthma consensus report, 1999. CMAJ. 1999; 161: 11 Suppl.

5.Global initiative for chronic obstructive lung disease. National Heart, Lung and Blood Institute, NIH and WHO. 2001.

6.International Consensus Report on Diag# nosis and Treatment of Asthma. National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health. NIH publication. Eur Respir J. 1992; 5: 601—641.

7.Johnson M. β2#Adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. The role of β2#agonists in asthma management. The Medicine Group, Oxford. 1993; 6—8.

8.Johnson M., Butchers P., Coleman R. et al. The pharmacology of salmeterol. Life Sci. 1993; 52: 2131—2147.

9.Johnson M., Coleman R. Mechanisms of action β2#adrenireceptor agonists. Asthma and Rhinitis. Ed. W. Busse, S. Holgate.

Blackwell Science. 1995; 1278—1308.

10.Lipworth B. Treatment of acute asthma. Lancet. 1997; 350 (Suppl II): 18—23.

11.Lipworth B., Clark D., Koch P. et al.

Pharmacokinetics and extrapulmonary β2#adrenoceptor activity of nebulised racemic salbutamol and its R and S iso#

mers in healthy volunteers. Thorax. 1997; 52: 849—852.

12.Madison M.J., Irvin R.S. Chronic obstruc# tive pulmonary disease. Lancet. 1998; 352: 467—473.

13.Malm L., Anggard A. Vasoconstrictors. Mygind N., Naclerio R.M. (eds.). Allergic and non#allergic rhinitis. Clinical aspects. Copenhagen: Munksgaard. 1993; 95—100.

14.Newhouse M., Chapman K., McCallum A. et al. Cardiovascular safety of high doses of inhaled fenoterol and albuterol in acute severe asthma. Chest. 1996; 110: 595—603.

15.Pauwels R., Lofdahl C.#G., Postma D. et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N

Engl J Med. 1997; 337: 1405—1411.

16. Suissa S., Ernst P., Boivin J.#F. et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta ago# nists. Am J Respir Crit Care Med. 1994; 149: 604—610.

43

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Глава 10. Антигистаминные средства

			Антигистаминные препараты — группа лекарст
	Указатель описаний ЛС
			венных средств, действие которых опосредуется
	Антигистаминные ЛС		их взаимодействием с рецепторами гистамина на
	I поколения		клетках и различных тканях.
	Азатадин*		Антагонисты Н1 гистаминовых рецепторов бло
	Антазолин
			кируют их по принципу конкуренции с гистамином.
	Бромфенирамин*
			Действие антагонистов носит обратимый характер,
	Дименгидринат
			выражается в блокаде таких эффектов гистамина,
	Диметинден
			как сокращение гладкой мускулатуры кишечника,
	Диметотиазин*
	Дисхлорфенирамин*		бронхов, повышения проницаемости сосудов и т.д.
	Дифенилпиралин*		Антагонисты Н1 рецепторов гистамина имеют
	Доксиламин		структурное сходство с гистамином.
	Изотипендил*		Гистамин 5[2 аминоэтил] имидазол образуется из
	Карбеноксамин*		аминокислоты гистидин при действии на нее фер
	Клемастин		мента клеточной цитоплазмы — гистидиндекарбок
	Меклозин
			силазы. Гистамин накапливается в гранулах тучных
	Метерамин*
			клеток, базофилов и находится в связанном состоя
	Оксомемазин*
			нии с белковым и протеогликановым матриксом гра
	Олимемазин*
			нул, имеет сродство к гепарино белковому комплек
	Пираламин*
			су гранул соединительно тканных тучных клеток.
	Прометазин
	Секвифенадин		При активации тучных клеток и базофилов, приво
	Тримепразин*		дящей к повышению проницаемости цитоплазмати
	Трипеленамин*		ческой и перигранулярных мембран, происходит вы
	Трипролидин*		теснение гистамина из гранул. В организме гистамин
	Фенитолксамин*		содержится преимущественно в тучных клетках и
	Хифенадин		базофилах. Локализуются тучные клетки в коже, ор
	Хлоропирамин		ганах дыхания и желудочно кишечном тракте.
	Хлорфенирамин*
			В крови в несвязанном состоянии циркулирует
	Хлорциклизин*
			около 0,2—0,4 нг гистамина на 1 мл. Уровень гистами
	Циклизин*
			на подвержен циркадным ритмам: максимальные ве
	Ципрогептадин
			личины в ранние утренние часы. Около 3% свободно
	Антигистаминные ЛС
			циркулирующего гистамина выводится из организма
	II поколения
	Акривастин		в неизмененном виде с мочой (10—15 мкг в сутки). Ос
	Астемизол		тальная часть свободного гистамина метаболизиру
	Лоратадин		ется имидазолметилтрансферазой и диаминоксида
	Терфенадин		зой (гистаминазой), а затем выводится с мочой в виде
	Фексофенадин	770	метилгистамина и имидазолуксусной кислоты.
	Цетиризин		Повышение содержания гистамина в плазме кро
	Эбастин	811
			ви и тканевой жидкости происходит из за высво

бождения его из тучных клеток и базофилов при аллергической реакции немедленного типа (IgE — зависимый механизм), так и вследствие других им мунологических и неиммунологических стимулов,

116

	Глава 10. Антигистаминные средства
приводящих к активации клетки и запу	головную боль. Повышение содержания
ску секреторного процесса.	гистамина связано с нарушением меха
Факторы, стимулирующие высвобожде	низмов его инактивации. В организме име
ние гистамина, оказывают прямое воздей	ется несколько путей инактивации гиста
ствие на тучные клетки или базофилы и	мина: окисление диаминооксидазой, мети
вызывают либо их разрушение и тем са	лирование азота в кольце, окисление моно
мым освобождение медиаторов, либо, дей	аминооксидазой или подобными фермен
ствуя на эти клетки через соответствую	тами, метилирование и ацетилирование
щие рецепторы, активируют их и тем са	аминогруппы боковой цепи, связывание с
мым вызывают секрецию гистамина и	белками плазмы крови (гистаминопексия)
других медиаторов. В первом случае дей	и гликопротеидами. Мощность инактиви
ствующие факторы называют неселектив	рующих механизмов настолько велика,
ными, или цитотоксическими. Нередко это	что введение через зонд в двенадцатипер
различие связано с концентрацией (дозой)	стную кишку здорового взрослого челове
действующего фактора. При больших кон	ка до 170—200 мг гистаминхлорида (из
центрациях фактор может быть неселек	расчета до 2,75 мг на 1 кг массы) вызывает
тивным, при малых — селективным. Сре	через несколько минут лишь небольшое
ди физических факторов цитотоксическое	ощущение прилива к лицу, уровень гиста
действие оказывают замораживание, от	мина в крови при этом практически не уве
таивание, высокая температура, ионизи	личивается. У людей с нарушенной инак
рующая радиация, в частности, рентгенов	тивирующей способностью намного мень
ские и ультрафиолетовые лучи, среди хи	шая доза гистамина дает резко выражен
мических — детергенты, сильные щелочи,	ные клинические проявления в виде голо
кислоты, органические растворители. Се	вной боли, крапивницы, диареи. Эти симп
лективный эффект дают полимерные ами	томы сопровождаются значительным уве
ны (например вещество 48/80), некоторые	личением концентрации гистамина в пери
антибиотики (например полимиксин В),	ферической крови.
кровезаменители (например декстраны),	Увеличение концентрации гистамина
пчелиный яд, рентгеноконтрастные пре	происходит при поступлении его и дру
параты, продукты жизнедеятельности	гих аминов с пищей. Есть продукты, со
глистов, кальциевые ионофоры эндогенно	держащие амины в довольно значитель
образующихся веществ — катионные бел	ных количествах. Так, в ферментирован
ки лейкоцитов, протеазы (трипсин, химот	ных сырах гистамина — до 1300 мкг, в
рипсин), некоторые компоненты компле	колбасе салями — 225 мкг, в других фер
мента (С4а, С3а, С5а). Свойствами гиста	ментированных продуктах — до 160 мкг,
минолибераторов обладают многие пище	в консервах — 10—350 мкг на 1 г продук
вые продукты: рыба, томаты, яичный бе	та. Шоколад, сыр рокфор, консервиро
лок, клубника, земляника, шоколад. Выде	ванная рыба содержат значительные ко
ление гистамина может быть весьма зна	личества тирамина.
чительным. Так, через 1 мин после введе	Фармакологическое действие гистами
ния рентгеноконтрастных лекарственных	на на организм опосредуется через че
средств в легочную артерию концентра	тыре типа гистаминовых рецепторов (Н1,
ция гистамина в периферической крови	Н2, Н3, Н4). В развитии аллергических
возрастала с 0,5 нг/мл перед введением до	реакций принимают участие два типа
7—32 нг/мл. Гистамин в концентрации	рецепторов (Н1 и Н2 рецепторы). Лока
2,4 нг/мл вызывает покраснение кожи и	лизация Н1 рецепторов — гладкие мыш

117

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

цы бронхов, артерий, пищеварительной			высвобождение медиаторов из базофи
системы и мочевого пузыря, сердце и го			лов и тучных клеток легких, тормозит
ловной мозг. Через Н1 рецепторы гиста			миграцию эозинофилов.
мин вызывает сокращение гладкой мус			Широкий спектр фармакологического
кулатуры бронхов, желудка, кишечника,			действия гистамина определяет клини
желчного и мочевого пузыря, сосудов			ческие проявления, связанные с высво
малого круга кровообращения, повыша			бождением гистамина и вовлечением его
ет проницаемость сосудов, увеличивает			в реакцию.
внутриклеточное содержание цГМФ,			Со стороны кожи типичными клиничес
усиливает секрецию слизи слизистыми			кими проявлениями действия гистамина
железами носа, вызывает хемотаксис эо			являются чувство зуда и волдырная ре
зинофилов, нейтрофилов и усиливает			акция. В воздухоносных путях — отек
образование простаноидов (простаглан			слизистой носа, гиперсекреция слизи в
динов F2α, F2, D2, тромбоксана, проста			носу, бронхоспазм, гиперпродукция сли
циклина). Н1 рецепторы конкурентно			зи бронхиальными железами. В желудоч
блокируются противогистаминными ЛС.			но кишечном тракте — боли, усиление
Локализация Н2 рецепторов — слизис			продукции пепсина, соляной кислоты в
тая оболочка желудка, слюнные железы,			желудке, избыточное образование слизи.
мускулатура матки, сердце, головной			В сердечно сосудистой системе — паде
мозг, тучные клетки, базофилы, эозино			ние артериального давления, нарушение
филы, лимфоциты и тромбоциты. Стиму			сердечного ритма. Выраженная клиниче
ляция Н2 рецепторов гистамина усили			ская симптоматика, возникающая при
вает образование слизи в воздухоносных			воздействии на организм гистамина, поз
путях, увеличивает секрецию слюнных и			волила рассматривать гистамин как один
желудочных желез, вызывает расслаб			из важнейших медиаторов аллергии.
ление матки и желчного пузыря, повы			Основные эффекты стимуляции ре
шает супрессорное действие Т лимфо			цепторов гистамина представлены в таб
цитов, угнетает IgE — опосредованное			лице 10.1.
Таблица 10.1. Основные эффекты стимуляции разных типов рецепторов
	гистамина
Рецепторы	Агонисты	Антагонисты	Эффекты
Н1	2$[2$тиазолил]$	Н1$антагонисты	Сокращение гладкой мускулатуры, повышение
	этиламил	I и II поколения	проницаемости сосудов, зуд, повышение
	2$[2$пиридил]$		уровня цГМФ
	этиламил
	2$метилгистамин
Н2	Димаприт	Буримамид	Желудочная секреция соляной кислоты,
	4$метилгистамин	Метиамид	увеличение секреции слизи в дыхательных путях,
		Циметидин	повышение уровня цАМФ, сокращение
		Ранитидин	пищевода, торможение секреции гистамина
		Фамотидин	из базофилов, торможение хемотаксиса
		Низатидин	нейтрофилов и секреции ферментов, стимуляция
			супрессорных эффектов Т$лимфоцитов
Н3	R$α$метилгистамин	Тиоперамид	Торможение передачи возбуждения
	(R), (S) —		в симпатической нервной системе,
	диметилгистамин		торможение высвобождения и синтеза
	Иметид		гистамина в нервной системе
	Иммепип

118

Глава 10. Антигистаминные средства

Важная роль гистамина в патогенезе большинства аллергических заболеваний обусловливает широкое использование антагонистов Н1 рецепторов гистамина в качестве противоаллергических средств.

Еще в 1937 г. Bouvet и Staub описали тормозящее действие некоторых аро матических аминов на сокращение гладкой мускулатуры, вызванное гис тамином. В клинической практике эти соединения не использовались из за их высокой токсичности.

Первым антигистаминным препара том, примененным в клинике, был хлоропирамин, предложенный и изу ченный Halpern в 1942 г. Позже им же были описаны фенотиазин и его про изводные, широко применяемые в клинической практике до настоящего времени.

Принято разделять АГЛС на седа тивные, или I поколения (классичес кие), и неседативные, или II поколе ния.

Антигистаминные препараты I поколения

Классификация классических АГЛС строится на основании характеристики группы "Х", соединенной с этиламино вым ядром (табл. 10.2).

Антигистаминной активностью обла дают также некоторые ЛС с мембрано стабилизирующей противоаллергичес кой активностью. Так как данные ЛС об ладают некоторыми характеристиками АГ I поколения, они представлены в дан ном разделе (табл. 10.3).

Механизм действия

Механизм действия антигистаминных препаратов состоит в блокировании ими Н1 рецепторов гистамина. АГЛС, в част ности фенотиазины, блокируют такие эффекты гистамина, как сокращение гладкой мускулатуры кишечника и брон хов, повышение проницаемости сосудис той стенки и т.д. В то же время эти препа раты не снимают стимулируемую гиста мином секрецию соляной кислоты в же лудке и вызванные гистамином измене ния тонуса матки.

Классические Н1 антагонисты являются конкурентными блокаторами Н1 рецепто

Таблица 10.2. Классификация антигистаминных препаратов

I поколения по химической структуре

Химическая группа	Препараты
Этаноламины (Х$кислород)	Дифенгидрамин
	Дименгидринат
	Доксиламин
	Клемастин
	Карбеноксамин
	Фенитолксамин
	Дифенилпиралин
Фенотиазины	Прометазин
	Диметотиазин
	Оксомемазин
	Изотипендил
	Тримепразин
	Олимемазин
Этилендиамины	Трипеленамин
(Х$азот)	Пираламин
	Метерамин
	Хлоропирамин
	Антазолин
Алкиламины (Х$углерод)	Хлорфенирамин
	Дисхлорфенирамин
	Бромфенирамин
	Трипролидин
	Диметинден
Пиперазины	Циклизин
(этиламидная группа	Гидроксизин
соединена	Меклозин
с пиперазиновым	Хлорциклизин
ядром)
Пиперидины	Ципрогептадин
	Азатадин
Хинуклидины	Квифенадин
	Секвифенадин

119

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Таблица 10.3. Н1&антагонисты с мембраностабилизирующим действием на тучные клетки

Бензоциклогептатиофены	Кетотифен
Оксатомид	Оксатомид
Фталазиноны	Азеластин

ров, их связывание с рецепторами быст рое и обратимое, поэтому для достижения фармакологического эффекта необходи мы достаточно высокие дозы препаратов.

Вследствие этого чаще проявляются нежелательные эффекты классических АГЛС. Большинство ЛС I поколения ока зывают кратковременное действие, по этому необходим их прием 3 раза в сутки.

Практически все АГЛС I поколения, помимо гистаминовых, блокируют и дру гие рецепторы, в частности, холинерги ческие мускариновые рецепторы.

Фармакологические эффекты АГЛС I поколения:

2 антигистаминное действие (блокада Н1 гистаминовых рецепторов и устра нение эффектов гистамина);

2антихолинергическое действие (умень шение экзокринной секреции, повыше ние вязкости секретов);

2центральная холинолитическая ак тивность (седативное, снотворное дей ствие);

2усиление действия депрессантов ЦНС;

2потенцирование эффектов катехола минов (колебания АД);

2местноанестезирующее действие.

Некоторые ЛС обладают антисерото ниновой (пиперидины) и антидопамино вой (фенотиазины) активностью. Фено тиазиновые препараты могут блокиро вать α адренергические рецепторы. От дельные АГЛС проявляют свойства ме стных анестетиков, оказывают стабили зирующее действие на мембраны, хини диноподобные эффекты на сердечную

мышцу, что может проявляться умень шением рефрактерной фазы и развити ем желудочковой тахикардии.

Антагонисты Н1 гистаминовых ре цепторов I поколения обладают следу ющими недостатками:

2 неполная связь с Н1 рецепторами, в связи с этим необходимы относитель но высокие дозы;

2кратковременный эффект;

2блокирование М холинорецепторов, α адренорецепторов, Д рецепторов,

5 НТ рецепторов, кокаиноподобное и хинидиноподобное действие;

2побочные эффекты АГЛС I поколения не позволяют достигать высоких кон центраций в крови, достаточных для выраженной блокады Н1 рецепторов;

2из за развития тахифилаксии необхо димо чередование АГЛС разных групп каждые 2—3 недели.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства основ ных Н1 гистаминоблокаторов I поколе ния приведены в таблице 10.4.

Место в терапии

Несмотря на перечисленные выше недо статки, Н1 антагонисты I поколения про должают использоваться в клинической практике (табл. 10.5). Несомненным до стоинством их является возможность как перорального, так и парентерального введения препаратов (выпуск препара тов в ампулах и таблетках).

Н1 антагонисты I поколения имеют преимущества в следующих случаях:

2 купирование острых аллергических реакций (крапивница, отек Квинке), когда требуется парентеральное вве дение лекарственных средств;

120

Глава 10. Антигистаминные средства

Таблица 10.4. Фармакокинетика антигистаминных препаратов I поколения

Препараты Абсор&		Эффект	F, % Тmах,		Связь	Время	Т1/2, ч	Биотранс&	Экск&
	бция	I прохож&			с белками, поддер&			формация	реция
		дения			%	жания
		через				терапев&
		печень				тической
						концент&
						рации, ч
Дифенги$	Полная	Значи$	50	0,3—2		3—6	4—10	В печени	С мочой
драмин		тельный							и желчью
Хлоропи$	Полная	Значи$		1—2	7,9	4—6		В печени	С мочой
рамин		тельный
Клемастин	Полная	Значи$		2—4	95	8—12	I фаза:	В печени	С мочой
		тельный					3,6 ±0,9
							II фаза:
							37±16
Прометазин Полная		Значи$			65—90		7—15	В печени	С мочой,
		тельный							частично
									с желчью
Мебги$	Медленная	Значи$				До 48	4	В печени	С мочой
дролин		тельный
Диметинден Полная		Значи$	70	2	90		6	В печени	С мочой
		тельный							и желчью
Ципроге$	Полная	Значи$		2		4—6		В печени	С желчью
птадин		тельный							и мочой

Таблица 10.5. Блокаторы Н1&рецепторов I поколения

Положительные эффекты	Отрицательные эффекты
Предупреждение патологических эффектов гистамина	Выраженное седативное действие
Применение внутрь и парентерально	Кратковременное терапевтическое действие
Уменьшение различных проявлений аллергии	Многократный прием в сутки
и псевдоаллергии
Богатый опыт использования	Быстрое развитие привыкания к препарату
Наличие дополнительных эффектов	Потенциирование действия алкоголя
(антисеротониновая активность, седативное действие,
которые в определенных ситуациях желательны)
Низкая стоимость	Побочные эффекты и противопоказания
	к применению

2 лечение зудящих дерматозов (атопи	венных средств, выпускаемых в фор
ческого дерматита, экземы, хроничес	ме геля (диметинден), эффективны
кой рецидивирующей крапивницы и	для купирования местных аллергиче
др.). Мучительный кожный зуд неред	ских реакций;
ко бывает причиной бессонницы и	2 премедикация перед диагностически
снижения качества жизни. В этих	ми и хирургическими вмешательст
случаях оказывается полезным седа	вами для предупреждения высвобож
тивный эффект антигистаминных	дения гистамина неаллергического
препаратов I поколения. Ряд лекарст	генеза;

121

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

2симптоматическая терапия острых ре спираторных вирусных инфекций (ме стное и пероральное назначение в со ставе комбинированных препаратов) устраняет зуд в носу, чихание;

2холинергическая крапивница.

Показания к применению Н1 антаго нистов I поколения:

2аллергические заболевания:

—сезонный аллергический ринит, конъюнктивит;

—круглогодичный аллергический ри нит, конъюнктивит;

—острая крапивница и отек Квинке;

—хроническая рецидивирующая крапивница;

—пищевая аллергия;

—лекарственная аллергия;

—инсектная аллергия;

—атопический дерматит;

2повышенная чувствительность неаллер гического генеза, вызванная гистамино либерацией или профилактическое при менение при введении либераторов гис тамина (реакции на рентгеноконтраст ные средства, на введение декстранов, медикаментозная, пищевая и др.);

2профилактическое применение при введении либераторов гистамина;

2бессонница;

2рвота беременных;

2вестибулярные расстройства;

2простудные заболевания (ОРВИ).

Побочные эффекты

Классические Н1 антагонисты могут оказывать снотворный эффект, связан ный с проникновением препаратов через гематоэнцефалический барьер и блока дой Н1 рецепторов в ЦНС, чему способ ствует их липофильность. Другими про явлениями действия этих препаратов на ЦНС могут быть нарушения координа

ции, вялость, головокружение, снижение способности концентрировать внимание.

Известно противорвотное действие АГЛС (этаноламинов), которое связано как с Н1 антагонистическим действием, так и отчасти с холинолитической и се дативной активностью. Этот эффект АГЛС используется в лечебных целях.

При приеме Н1 антагонистов I поколе ния могут наблюдаться побочные явле ния со стороны пищеварительной систе мы (повышение или снижение аппетита, тошнота, рвота, понос, неприятные ощу щения в эпигастральной области).

При длительном использовании клас сических Н1 антагонистов часто развива ется снижение терапевтической эффек тивности препаратов (тахифилаксия).

Некоторые препараты обладают мест ноанестезирующими свойствами.

В редких случаях возможно кардио токсическое действие (удлинение интер вала QT).

Противопоказания и предостережения

Противопоказания к применению АГЛС I поколения, кроме гиперчувствительно сти к препарату, относительные:

2беременность;

2кормление грудью;

2работа, требующая высокой психичес кой и двигательной активности, кон центрации внимания;

2задержка мочеиспускания.

Учитывая наличие атропиноподобного эффекта, препараты этой группы не сле дует назначать больным бронхиальной астмой, глаукомой и аденомой предста тельной железы. Осторожность требует ся при назначении АГЛС I поколения при астенодепрессивных состояниях и сердечно сосудистых заболеваниях.

122

Глава 10. Антигистаминные средства

Взаимодействия

АГЛС I поколения потенцируют антихо линергическое действие М холинобло каторов, синтетических противосудо рожных препаратов, нейролептиков, трициклических антидепрессантов, ин гибиторов МАО, средств для лечения паркинсонизма.

АГЛС усиливают центральное депрес сивное действие гипнотических средств (общих анестетиков), седативных и сно творных средств, транквилизаторов, нейролептиков, анальгетиков централь ного действия, алкоголя.

Антигистаминные препараты для местного применения

Антигистаминные ЛС для местного при менения представляют собой эффектив ные и высокоспецифичные антагонисты H1 гистаминорецепторов, выпускаемые в виде назального спрея и глазных ка пель. Назальный спрей обладает эффек том, сравнимым с пероральными антиги стаминными ЛС.

К Н1 гистаминоблокаторам для мест ного применения относятся азеластин, левокабастин и антазолин.

Применение левокабастина и азелас тина может быть рекомендовано при лег ких формах заболевания, ограниченных только одним органом (при аллергичес ком рините, конъюнктивите) или "по по требности" на фоне лечения другими препаратами. Действие этих лекарст венных средств только местное. При ал лергическом рините левокабастин и азе ластин эффективно снимают зуд, чиха ние, ринорею, а при аллергическом конъюнктивите — зуд, слезотечение, по краснение глаз. При регулярном исполь

зовании дважды в день они могут пре дотвратить развитие симптомов сезон ного и круглогодичного аллергического ринита.

Очевидным преимуществом местных АГЛС является исключение побочных эффектов (в том числе снотворного), ко торые могут возникать при применении препаратов системного действия. Это объясняется тем, что при местном при менении Н1 АГЛС их концентрация в крови намного ниже той, которая способ на вызвать системное действие. Для то пических антигистаминных препаратов характерно достижение достаточно вы соких локальных концентраций препа рата при низкой дозе и быстрое начало терапевтического эффекта (через 15 мин после применения).

Топические антигистаминные ЛС об ладают также некоторым противовос палительным действием (азеластин мо жет тормозить активацию клеток ми шеней аллергии: тучных клеток, эози нофилов и нейтрофилов) и способнос тью быстро улучшать затрудненное но совое дыхание. Однако этот эффект значительно менее выражен и менее стоек по сравнению с топическими глю кокортикоидами.

Левокабастин назначают с осторожно стью при нарушении функции почек (70% выводится с мочой в неизмененном виде). Возможно появление горечи во рту при лечении азеластином в форме глаз ных капель. Редко отмечается сухость и раздражение слизистых оболочек крат ковременное извращение вкуса. Не реко мендовано использование контактных линз при применении глазных форм ме стных АГЛС.

Для местных АГЛС взаимодействие с другими ЛС не описано.

123

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Антигистаминные препараты II поколения

В конце 70 х годов прошлого века на фармацевтический рынок поступили Н1 антагонисты II поколения, имеющие ряд преимуществ, в том числе высокое сродство с Н1 рецепторами. Именно по этому Н1 антагонисты II поколения в те рапевтических дозах не оказывают ан тагонистического действия по отноше нию к таким медиаторам, как ацетилхо лин, катехоламины, дофамин, и, вслед ствие этого, не дают многих побочных эффектов, свойственных Н1 антагонис там I поколения.

В 1977 г. появились первые сообщения о терфенадине, в последующие годы стали известны другие соединения (астемизол, цетиризин, лоратадин, акривастин, эбас тин, фексофенадин, дезлоратадин), кото рые оказывали выраженный антигиста минный эффект и не имели заметного цен трального действия. Эти ЛС были названы Н1 антагонистами II поколения (табл. 10.6).

Таблица 10.6. Н1&антагонисты II поколения

Химическая	Препараты
группа
Пиперидины	Терфенадин, фексофенадин
Пиперидин$	Астемизол, норастемизол*
эмидазолы
Азатидины	Лоратадин, дезлоратадин
Трипролидины	Акривастин
Оксипиперидины	Эбастин
Бензимидазолы	Мизоластин*
Пиперазины	Цетиризин

Большинство этих препаратов имеют следующие преимущества:

2 высокая специфичность и высокое сродство к Н1 гистаминорецепторам;

2быстрое начало действия;

2большая продолжительность антигис таминного эффекта (до 24 ч);

2отсутствие блокады других типов ре цепторов;

2отсутствие проникновения через гема тоэнцефалический барьер в терапев тических дозах;

2отсутствие связи абсорбции и приемом пищи (кроме астемизола);

2отсутствие тахифилаксии.

Фармакокинетика

Н1 антагонисты хорошо всасываются из желудочно кишечного тракта при приеме внутрь, пик концентрации в крови через 2 ч. Большинство Н1 антагонистов II поко ления, за исключением фексофенадина и цетиризина, подвергается печеночному метаболизму с образованием активных со единений. Антигистаминный эффект боль шинства препаратов осуществляется за счет накопления в крови активных метабо литов в достаточной концентрации. Синтез метаболитов осуществляется изофермен том СYP3A4 системы цитохрома Р450.

Выведение Н1 блокаторов и их метабо литов осуществляется через почки и пе чень. При нарушении функции печени концентрация этих препаратов в крови повышается.

Скорость элиминации препаратов из крови варьирует в широких пределах от нескольких часов для терфенадина до нескольких дней для астемизола. Период полувыведения препаратов с возрастом увеличивается.

Максимальный антигистаминный эф фект блокаторов Н1 рецепторов наблю дается через несколько часов после пика концентрации препаратов в крови и про должается, даже если концентрация их в сыворотке низкая, вероятно, за счет дей ствия активных метаболитов.

124