deti_2015_1

Наблюдение за больным гипопаратиреозом

1.Контроль уровня ионизированного кальция и оценка адекватности терапии — 1 раз в 2—4 недели.

2.Обследование с учетом причины гипокальциемии для выявления

новых компонентов синдрома или коррекции уже назначенной терапии совместно с другими специалистами (BII).

Пример: при аутоиммунном полигландулярном синдроме 1 типа — уровни кортизола, АКТГ, проба с АКТГ (синактеном), уровни ТТГ, свободного Т4, активность АлАТ и АсАТ, уровень глюкозы крови, клинический анализ крови, а также — по показаниям — другие исследования.

Больные редкими наследственными вариантами гипопаратиреоза должны наблюдаться не только по месту жительства, но и в специализированных медицинских центрах, имеющих опыт наблюдения за пациентами с редкой эндокринной патологией.

Лечение гипокальциемии

Экстренные мероприятия в острых случаях

Показания: генерализованные судороги, выраженные мышечные спазмы, потеря сознания, ларингоспазм, нарушения сердечного ритма.

Лечение. Глюконат кальция 10%, 10 мл в/в болюсно (у новорожденных — 1,0 мл/кг), вводят медленно в течение 5—10 мин. Затем продолжают в/в капельное введение в дозе 3—6 мл/кг/сут (максимальная доза 8,8 ммоль/л/сут) до нормализации уровня кальция. После купирования тяжелых симптомов гипокальциемии нужно по возможности стремиться к переходу с парентерального на энтеральное введение кальция. Не допускать попадания раствора в подкожную жировую клетчатку, что приведет к некрозу тканей с необходимостью пластической коррекции в дальнейшем.

Контроль эффективности терапии проводится на основании уровня кальция в сыворотке и ЭКГ. На фоне введения кальция возможно развитие брадикардии.

Постоянная поддерживающая терапия

При гипопаратиреозе и псевдогипопаратиреозе любой этиологии основным методом лечения является назначение препаратов гидрокси-

250

Ведение детей и подростков с гипопаратиреозом

лированного витамина D (альфакальцидол, кальцитриол). Подбор дозы производится строго индивидуально на основании уровня кальция крови (измеряют 1 раз в 3 сут). Стартовая доза препарата зависит от уровня ионизированного кальция (менее 0,8 ммоль/л — 1—1,5 мкг/сут; 0,8—1,0 ммоль/л — 0,5—1 мкг/сут) (BIII).

Не существует ограничений по минимальной или максимальной дозе витамина D. Критерии правильного подбора дозы — уровень кальция в течение 10 сут не выходит за пределы диапазона от нижней границы нормы до средних референсных значений, принятых в данной лаборатории; после того как доза подобрана, контроль уровня кальция проводится 1 раз в 2—4 нед, на основании чего доза препарата при необходимости корректируется.

Дополнительным средством при лечении являются препараты кальция в дозе 500—3000 мг/сут для обеспечения достаточного поступления кальция в организм (BIII).

При гипомагниемии назначают также магния глицерофосфат внутрь в дозе 0,2 ммоль/кг 3 раза в сутки. Если препараты для приема внутрь неэффективны или возникают тяжелые побочные реакции (диарея), рекомендуются в/м инъекции 50% раствора сульфата магния.

Литература

1.Справочник детского эндокринолога. — М.: ЛитТерра, 2011.

2.Bassett A. S., McDonald-McGinn D. M., Devriendt K. et al. Practical guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome. International 22q11.2 Deletion Syndrome Consortium. J Pediatr 2011; 159:332—339.

3.Calcium and Bone Disorders in Children and Adolescents Endocrine Development / Eds.: Allgrove J., Shaw N. — NY: S. Karger Pub., 2009.

4.Cusano N. E., Rubin M. R., Sliney J. Jr. et al. Mini-review: new therapeutic options in hypoparathyroidism. Endocrine 2012; 41:410—414.

5.Dнaz-Soto G., Mora-Porta M., Nicolau J. et al. Efficacy and safety of long term treatment of unresponsive hypoparathyroidism using multipulse subcutaneous infusion of teriparatide. Metab Res 2012; 44:708—711.

6.Hannan F. M., Thakker R. V. Calcium-sensing receptor (CaSR) mutations and disorders of calcium, electrolyte and water metabolism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013; 27:359—371.

7.Husebye E. S. Functional autoantibodies cause hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:4655—4657.

8.Husebye E. S., Perheentupa J., Rautemaa R. et al. Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Intern Med 2009; 265:514—522.

251

9.Katsanos K. H., Elisaf M., Bairaktari E. et al. Severe hypomagnesemia and hypoparathyroidism in Kearns–Sayre syndrome. Am J Nephrol 2001; 21:150—153.

10.Lima K., Abrahamsen T. G., Wolff A. B. et al. Hypoparathyroidism and autoimmunity in the 22q11.2 deletion syndrome. Eur J Endocrinol 2011; 165:345—352.

11.Mantovani G. J. Clinical review: Pseudohypoparathyroidism: diagnosis and treatment. Clin Endocrinol Metab 2011; 96:3020—3030.

12.Upadhyay J., Steenkamp D. W., Milunsky J. M. The syndrome of hypoparathyroidism, deafness, and renal anomalies. M Endocr Pract 2013; 19:1035—1042.

252

Федеральные

клинические

рекомендации

(протоколы) по диагностике и лечению гипогонадизма

у детей и подростков

Список сокращений

АМГ	— антимюллеровый гормон
ЖКТ	— желудочно-кишечный тракт
ИФР-1	— инсулиноподобный фактор роста 1
КЗРП	— конституциональная задержка полового развития
ЛГ	— лютеинизирующий гормон
МРТ	— магнитно-резонансная томография
РКИ	— рандомизированные клинические исследования
СТФ	— синдром текстикулярной феминизации
ТТГ	— тиреотропный гормон
ФСГ	— фолликулостимулирующий гормон
ХГч	— хорионический гонадотропин человека
Э2	— эстрадиол

254

Диагностика и лечение гипогонадизма у детей и подростков

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

консенсус экспертов;

оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1).

Таблица 1. Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Уровень	Описание
Сила рекомендации
A	Сильные аргументы за применение этого метода
B	Убедительные аргументы за применение этого метода
C	Слабые аргументы за применение этого метода
D	Слабые аргументы против применения этого метода
Е	Сильные аргументы против применения этого метода
Уровень доказательности
I	Подтверждено более чем одним рандомизированным конт-
	ролируемым исследованием
II	Подтверждено более чем одним нерандомизированным
	клиническим исследованием либо несколькими аналитиче-
	скими исследованиями более чем из одного центра
III	Подтверждено мнением экспертов, клиническим опытом,
	описательными исследованиями, экспертными комиссиями

Методы, использованные для анализа доказательств:

обзоры публикуемых метаанализов;

систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций как возможных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается с целью убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказа-

255

тельств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации возможных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т. е. по меньшей мере двумя членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе.

Таблицы доказательств

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

консенсус экспертов.

Индикаторы надлежащей практики (Good Practice Points — GPPs)

Рекомендуемая надлежащая практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Методы валидизации рекомендаций:

внешняя экспертная оценка;

внутренняя экспертная оценка.

Описание методов валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия будет также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения пациентов.

Консультации и экспертная оценка

Последние изменения в настоящих рекомендациях были в предварительной версии представлены для дискуссии на Конгрессе эндокринологов 20—22 мая 2013 г. (Москва), на конференции детских эндокринологов 22—23 июня 2013 г. (Архангельск). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ЭНЦ, для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы с целью удо-

256

Диагностика и лечение гипогонадизма у детей и подростков

стовериться, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А—E, I—III) приводится при изложении текста рекомендаций.

Гипогонадизм: определение, классификация

Гипогонадизм — патологическое состояние, обусловленное снижением продукции половых гормонов в яичках у лиц мужского пола и в яичниках у лиц женского пола или резистентностью к половым гормонам ор- ганов-мишеней.

Вподростковом возрасте гипогонадизмом называют отсутствие вторичных половых признаков у девочек после 13 лет, у мальчиков после 14 лет.

Клиническая картина гипогонадизма вариабельна и зависит от многих факторов: возраста диагностики, причин возникновения и выраженности проявлений гипогонадизма. Диагностика гипогонадизма в детском возрасте невозможна вследствие физиологически обусловленной низкой продукции половых гормонов у детей. Исключением являются случаи пангипопитуитаризама, когда наличие дефицита других тропных гормонов позволяет заподозрить дефицит ЛГ, ФСГ у пациента уже в детском возрасте.

Взависимости от уровня поражения и возраста возникновения гипого' надизм разделяют на:

I. Первичный (гипергонадотропный) — обусловлен первичным поражением гонад.

1. Врожденные формы

Хромосомные аномалии, приводящие к дисгенезии гонад (синдром Тернера, синдром Клайнфельтера, дисгенезия гонад 46,XX, дисгенезия гонад 46,XY, различные формы мозаицизма).

Дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов: липоидная гиперплазия коры надпочечников, дефект 17-б-гид- роксилазы, дефект 17-в-гидроксистероиддегидрогеназы III типа, дефект 17,20-лиазы.

Резистентность к гонадотропинам: гипоплазия клеток Лейдига (нечувствительность к ЛГ у мужчин), нечувствительность к ФСГ у женщин, псевдогипопаратиреоз типа 1А (резистентность к ЛГ и ФСГ вследствие мутации гена GNAS).

2. Приобретенные формы (вследствие повреждения или дисфункции гонад)

Перекрут яичек.

257

Синдром регрессии яичек.

Анорхизм.

Орхит.

Преждевременное истощение яичников.

Травмы.

Операции.

Лучевая терапия.

Химиотерапия.

Аутоиммунные заболевания.

Инфекции, передаваемые половым путем.

Прием токсичных веществ (наркотики, алкоголь и т. д.).

Прием лекарственных препаратов, блокирующих синтез половых гормонов (блокаторы стероидогенеза, блокаторы ароматазы и т. д.). II. Вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный) — обусловлен нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы, приводящими к снижению секреции гипоталамических и/или гипофизарных гормонов,

стимулирующих работу гонад.

1. Врожденные формы

Изолированные формы: синдром Кальманна с аносмией/без аносмии, синдром фертильных евнухов.

В составе дефицита других тропных гормонов.

При синдромальных патологиях: синдром Прадера—Вилли, синдром Барде—Бидля, синдром Лоренса—Муна, синдром Рода, синдром Мэдока.

Мозжечковые атаксии с гипогонадизмом: атаксия Фридрейха, синдром Маринеско—Шегрена, синдром Луи—Барр, синдром Буше— Нойхаузера, атаксия Холмса, синдром Оливера—МакФарлана.

Гипоплазия надпочечников в сочетании с гипогонадизмом (мутация ге'

на DAX-1).

2. Приобретенные формы (повреждение гипоталамо'гипофизарной об' ласти)

Травмы.

Операции.

Лучевая терапия.

Химиотерапия.

Аутоиммунные заболевания.

Прием опиоидов, половых гормонов.

Прием психотропных препаратов.

III. Транзиторный (симптоматический) гипогонадизм.

Конституциональная задержка роста и полового развития.

Как осложнение на фоне неблагоприятных эндогенных или экзогенных факторов.

258

Диагностика и лечение гипогонадизма у детей и подростков

Эпидемиология и патогенез

Распространенность различных форм гипогонадизма зависит от патогенеза заболевания: среди врожденных форм основная роль отводится хромосомным и генетическим аномалиям, среди приобретенных — травмам и токсическим воздействиям, а также опухолям головного мозга.

Наиболее частой причиной развития гипогонадизма как у мужчин, так и у женщин являются хромосомные аномалии, приводящие к нарушению закладки гонад и развитию их дисгенезии. Так, среди женщин распространенность синдрома Шерешевского—Тернера, обусловленного аномалией Х-хромосомы, колеблется от 1:2000 до 1:5000 новорожденных девочек. Среди мужчин частота синдрома Клайнфельтера, обусловленного наличием дополнительной одной и более Х-хромосомы у лиц мужского пола, колеблется от 1:300 до 1:600 новорожденных мальчиков. Другие формы врожденного первичного гипогонадизма, такие как дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов, и резистентность к гонадотропинам, встречаются крайне редко. В основном они диагностируются в семьях с близкородственным браком или в изолированных группах населения, т. к. большинство этих форм имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.

Распространенность врожденных форм гипогонадотропного гипогонадизма колеблется от 1:8000—1:10 000 новорожденных с изолированными формами до 1:4000—1:10 000 новорожденных при сочетанном дефиците тропных гормонов, в зависимости от популяции. Распространенность гипогонадотропного гипогонадизма среди мужчин в 5 раз выше, чем среди женщин.

Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм обусловлен нарушением закладки или развития гонадотрофов в случае изолированных форм либо двух и более других гормон-продуцирующих клеток аденогипофиза (тиреотрофов, соматотрофов, кортикотрофов, лактотрофов) — в случаях дефицита двух и более тропных гормонов. Наиболее частой причиной дефицита всех тропных гормонов является мутация гена PROP1.

Следующей по частоте причиной развития гипогонадотропного гипогонадизма являются оперативные вмешательства на гипоталамо-ги- пофизарной области.

В последние десятилетия в связи с улучшением качества лечения и ростом выживаемости при онкологических заболеваниях отмечается увеличение частоты приобретенных форм как первичного, так и вторичного гипогонадизма среди больных с онкологическими заболеваниями в анамнезе. Это обусловлено использованием препаратов для

259