deti_2015_1

сравнению с базовой, флудрокортизон (Кортинефф) — в обычной дозе.

Со вторых суток при отсутствии осложнений начинают постепенное, в течение 3—5 сут, снижение дозы до стандартной.

Сюда относятся такие операции, как кардиохирургические вмешательства, операции на печени, на головном мозге, колонэктомия и др.

Накануне операции назначают двойную дозу Кортефа, вечером — 25—50 мг Солу-кортефа.

Вдень операции — 100—200 мг/сут (150 мг/м2/сут) гидрокортизона (25—50 мг каждые 6 ч).

Впервые сутки после операции — гидрокортизон в/м 100 мг/сут (или 100—150 мг/м2/сут) (25—50 мг каждые 6 ч).

Далее препараты назначают в зависимости от возможности энтерального питания. При отсутствии осложнений в течение 5—7 сут дозу снижают до базовой дозы при заместительной терапии.

Литература

1.Орлова Е. М., Карева М. А. Первичная надпочечниковая недостаточность у детей: клинические варианты, диагностика, лечение. Методическое пособие для врачей. — М.: 2008.

2.Дедов И. И., Петеркова В. А., Ширяева Т. Ю. и др. Справочник детского эндокринолога. — М.: ЛитТерра, 2011.

3.Engelen M., Kemp S., de Visser M. et al. The BT X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management. Orphanet J Rare Dis 2012; 7:5.

4.Grossman A., Johannsson G., Quinkler M. et al. Therapy of endocrine disease: Perspectives on the management of adrenal insufficiency: clinical insights from across Europe. Eur J Endocrinol 2013; 169:R165—175.

5.Horn M. A., Erichsen M. M., Wolff A. S. et al. Screening for X-linked adrenoleukodystrophy among adult men with Addison’s disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 79:316—320.

6.Husebye E. S., Allolio B., Arlt W. et al. Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J Intern Med 2014; 275:104—115.

7.Meimaridou E., Hughes C. R., Kowalczyk J. et al. ACTH resistance: genes and mechanisms. Endocr Dev 2013; 24:57—66.

8.Meyer G., Hackemann A., Penna-Martinez M. et al. What affects the quality of life in autoimmune Addison’s disease? Horm Metab Res 2013; 45:92—95.

310

Федеральные

клинические

рекомендации

(протоколы)

по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников

в детском возрасте

Список сокращений

АД	— артериальное давление
АКТГ	— адренокортикотропный гормон
ВДКН	— врожденная дисфункция коры надпочечников
ДГЭА	— дегидроэпиандростерон
ДНК	— дезоксирибонуклеиновая кислота
21-ДОК — 21-дезоксикортизол
ОЦК	— объем циркулирующей крови
ПЦР	— полимеразная цепная реакция
РКИ	— рандомизированные клинические исследования
ТМС	— тандемная масс-спектрометрия
УЗИ	— ультразвуковое исследование
ЧСС	— частота сердечных сокращений
ЭКО	— экстракорпоральное оплодотворение
17OHP	— 17-OH-прогестерон
SDS	— коэффициент стандартного отклонения

312

Ведение пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

консенсус экспертов;

оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1).

Таблица 1. Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Сила рекомендации

1	Строгая
2	Слабая
Уровень доказательности
+	Очень низкий
++	Низкий
+++	Умеренный
++++	Высокий

Методы, использованные для анализа доказательств:

обзоры публикуемых метаанализов;

систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как возможных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации возможных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т. е. по меньшей мере двумя членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе.

313

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

консенсус экспертов.

Индикаторы надлежащей практики (Good Practice Points — GPPs)

Рекомендуемая надлежащая практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Методы валидизации рекомендаций:

внешняя экспертная оценка;

внутренняя экспертная оценка.

Описание методов валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия будет также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения пациентов.

Консультации и экспертная оценка

Последние изменения в настоящих рекомендациях были в предварительной версии представлены для дискуссии на Конгрессе эндокринологов 20—22 мая 2013 г. (Москва), на конференции детских эндокринологов 22—23 июня 2013 г. (Архангельск). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ФГБУ ЭНЦ, для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы с целью удостовериться, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (1—2/от + до ++++) приводится при изложении текста рекомендаций.

314

Ведение пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте

Определение

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия) — группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. На сегодняшний день известно 7 форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН):

липоидная гиперплазия коры надпочечников (мутации гена, кодирующего белок StAR);

дефицит 20,22-десмолазы (11б-гидроксилазы);

дефицит 17б-гидроксилазы/17,20-лиазы;

дефицит 3в-гидроксистероиддегидрогеназы;

дефицит 21-гидроксилазы;

дефицит 11в-гидроксилазы;

дефицит оксидоредуктазы.

Эпидемиология

Самой частой формой ВДКН, на которую приходится более 90% больных, является дефицит 21-гидроксилазы. Распространенность дефицита 21-гидроксилазы в мире, рассчитанная по данным неонатального скрининга, составляет 1 случай на 14 000 живых новорожденных. В России, по данным скрининга, распространенность составляет 1:9500. Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, существуют популяции, где оно встречается чаще, например некоторые этнические группы на Северном Кавказе, где распространены близкородственные браки. Распространенность неклассической формы дефицита 21-гидро- ксилазы в мире составляет 0,1—0,2%, среди евреев-ашкенази данная форма встречается значительно чаще — 1—2%.

Второй по распространенности формой ВДКН является дефицит 11в-гидроксилазы. В мире данная форма ВДКН встречается в 10 раз реже, чем классические формы дефицита 21-гидроксилазы. Распространенность дефицита 11в-гидроксилазы в России не изучена. Остальные формы ВДКН встречаются еще реже.

С учетом преобладания дефицита 21'гидроксилазы основная часть кли' нических рекомендаций относится к диагностике и лечению именно этой формы ВДКН.

315

Этиология

Причиной всех форм ВДКН являются мутации генов, отвечающих за синтез ферментов или коферментов стероидогенеза, а также гена STAR, кодирующего белок, который участвует в транспорте холестерина внутрь митохондрий.

Ген, кодирующий стероид-21-гидроксилазу (CYP21, CYP21B, CYP21A2), и гомологичный ему псевдоген (CYP21P, CYP21A, CYP21A1P)

локализованы в HLA-комплексе между локусами HLA-B и HLA-DR на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3). Тандемная организация высокогомологичных генов предрасполагает к частым рекомбинациям между ними. Большинство описанных мутаций (около 90— 95%), приводящих к недостаточности 21-гидроксилазы, являются результатом двух типов рекомбинаций между геном CYP21 и псевдогеном CYP21P. Первый механизм — неравный кроссинговер во время мейоза, приводящий к частичной делеции гена CYP21 и замещению большого фрагмента гена аналогичным фрагментом псевдогена CYP21P. Второй механизм — так называемая генная конверсия, в результате которой переносятся очень маленькие фрагменты, включающие точечные мутации, обычно присутствующие в псевдогене CYP21P, в активный ген CYP21. На точечные мутации, большая часть которых образуется в результате микроконверсий, приходится около 75—80% повреждений гена CYP21. На большие генные перестройки (делеции и конверсии) в большинстве популяций приходится около 20—25%. Редкие мутации, не являющиеся результатом генной конверсии, обнаруживаются в 5—10% случаев. Все вышеперечисленное осложняет генетическую диагностику дефицита 21-гидроксилазы.

Для дефицита 21-гидроксилазы существует четкая связь фенотипических проявлений с типом мутации. В табл. 2 представлены данные по распространенности частых мутаций в России и корреляция гено- тип—фенотип по данным ФГБУ ЭНЦ. При составных гетерозиготных мутациях клиническая картина определяется мутацией, вызывающей менее тяжелые проявления.

Таблица 2. Соответствие генетического дефекта клинической картине дефицита 21-гид- роксилазы [2, 3]

Мутация	Частота аллельного	Клиническая
	варианта, %	форма
Делеция / крупная конверсия	21,3	СТ
Мутация сайта сплайсинга в интроне 2	27,8	СТ/ПВ
R356W	5,8	СТ/ПВ

316

Ведение пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте

Таблица 2 (окончание). Соответствие генетического дефекта клинической картине дефицита 21-гидроксилазы [2, 3]

Мутация	Частота аллельного	Клиническая
	варианта, %	форма
Q318W	6,6	СТ
I172N	16,9	ПВ
V281L	3,2	НК
P30L	2,5	НК/ПВ

НК — неклассическая форма; ПВ — простая вирильная форма; СТ — сольтеряющая форма.

Патогенез

При всех формах ВДКН отмечается дефицит кортизола, что по механизму отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня АКТГ и гиперплазии надпочечников. В результате стимуляции надпочечников происходит избыточное накопление стероидов, предшествующих ферментативному блоку. Клиническая картина каждой формы ВДКН обусловлена дефицитом гормонов, синтез которых невозможен при данном ферментативном блоке, и избытком предшественников.

Клиническая картина

Характерный для всех форм ВДКН дефицит кортизола проявляется склонностью к гипогликемическому синдрому, особенно в стрессовых ситуациях и у грудных детей. Специфическим симптомом дефицита кортизола является гиперпигментация кожи вследствие высокого уровня проопиомеланокортина и его производных. В крови определяется повышенный уровень АКТГ.

При некоторых формах ВДКН (липоидная гиперплазия надпочечников, дефицит 11б-гидроксилазы, дефицит 3в-гидроксистероиддегидро- геназы, дефицит 21-гидроксилазы) отмечается дефицит минералокорти' коидов, проявляющийся сольтеряющим синдромом. Недостаток альдостерона вызывает снижение реабсорбции натрия в почках, вследствие чего снижаются ОЦК и АД. У детей отмечаются неукротимая рвота, жидкий стул, боли в животе, резкое падение АД. Наблюдаются гиперкалиемия, гипонатриемия и повышение активности ренина плазмы.

При гипертонических формах ВДКН (дефицит 17б-гидроксилазы, дефицит 11в-гидроксилазы) имеет место избыток минералокортикои' дов. В клинической картине на первый план выходят артериальная ги-

317

пертензия и симптомы гипокалиемии — мышечная слабость, полиурия, полидипсия. Характерны низкий уровень активности ренина плазмы, гипокалиемия и гипернатриемия.

При некоторых формах ВДКН отмечаются нарушения синтеза поло' вых стероидов как в надпочечниках, так и в гонадах. В этом случае у пациентов с кариотипом 46,XY отмечается нарушение строения наружных половых органов. В дальнейшем у всех пациентов — и с кариотипом 46,ХХ, и с кариотипом 46,XY развивается гипергонадотропный гипогонадизм.

При тех формах ВДКН, которые не сопровождаются нарушениями синтеза половых стероидов, ситуация обратная. У новорожденных с кариотипом 46,ХХ нарушено строение наружных половых органов, в дальнейшем нарастают симптомы гиперандрогении, которые проявляются у мальчиков симптомами ложного преждевременного полового развития, а у девочек — прогрессирующими симптомами вирилизации. Вследствие избыточного количества надпочечниковых андрогенов костный возраст опережает паспортный, что приводит к конечной низкорослости.

Клиническая картина всех форм ВДКН представлена в табл. 3.

Диагностика

Неонатальный скрининг

Рекомендации: неонатальный скрининг эффективен для диагностики классических форм дефицита 21-гидроксилазы. На втором этапе скрининга (повторное тестирование) по возможности предпочтительно определение широкого спектра стероидов методом тандемной масс-спектро- метрии и определение расчетного показателя (17ОН-прогестерон [17OHP] + 21-ДОК/кортизол) (1++).

Дефицит 21-гидроксилазы подходит для программы неонатального скрининга, поскольку является частым, потенциально летальным заболеванием, имеет четкий диагностический маркер и поддается терапии. С 1977 г. сначала в штате Аляска США, затем и в других штатах США, а также в других странах мира был внедрен тотальный неонатальный скрининг на ВДКН. Литературные данные свидетельствуют об эффективности скрининга. Неонатальная смертность от сольтеряющего криза без диагноза составляла от 4 до 10%, неправильное определение пола у девочек — до 10% случаев. После внедрения скрининга мальчиков и девочек с ВДКН стало поровну, и частота встречаемости заболевания повысилась.

В России неонатальный скрининг существует с середины 2006 г., в результате чего частота встречаемости данного заболевания выросла

318

Таблица 3. Клиническая и гормональная характеристика разных форм ВДКН [1]

Форма ВДКН	Ген	Уровень	Уровень	Клиническая картина Кариотип			Гормональный
		минера'	половых				маркер
					46,XY	46,XX
		локорти'	стерои'
					Наружные половые	Наружные половые
		коидов	дов
					органы	органы
					Функция гонад	Функция гонад
Дефект белка	STAR			Синдром потери	Женские	В норме	Нет
StAR (липоид-	8p11.2			соли	Гипогонадизм	Гипогонадизм
ная гиперплазия
надпочечников)
Дефицит	CYP11A1			Синдром потери	Женские	В норме	Нет
20,22-десмолазы	15q23-q24			соли	Гипогонадизм	Гипогонадизм
Мутация гена	CYP17			Артериальная	Промежуточные,	В норме	Дезоксикортикосте-
СYР17	10q24.3			гипертензия	ближе к женским	Гипогонадизм	рон, кортикостерон
					Гипогонадизм
Дефект 3вГСД	HSD3B2			Синдром потери	Промежуточные	Промежуточные,	Д5-стероиды:
	1p13.1			соли	с андрогенизацией	ближе к женским	прегненолон,
					в пубертате		17-ОН-прегнено-
							лон, ДГЭА
Дефицит 21-	CYP21	/ В		Синдром потери	В норме	Промежуточные	17-ОН-прогестерон
гидроксилазы	6p21.3	норме		соли / Нормальная
Дефицит 11в-	CYP11B1			Артериальная	В норме	Промежуточные	11-ДОК, 11-дезок-
гидроксилазы	8q21			гипертензия			сикортикостерон
Дефицит окси-	POR	В нор-		Нормальная	Промежуточные	Промежуточные	17-ОН-прогестерон,
доредуктазы	7q11.2	ме /					прогестерон,

17-ОН-прегненолон

3вГСД — 3в-гидроксистероиддегидрогеназа; ДГЭА — дегидроэпиандростерон; 11-ДОК — 11-дезоксикортизол.

319

возрасте	Ведение
	детском в надпочечников коры дисфункцией врожденной с пациентов