deti_2015_1

6.Bonfig W., Pozza S. B., Schmidt H. et al. Hydrocortisone dosing during puberty in patients with classical congenital adrenal hyperplasia: an evidence based recommendation. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:3882—3888.

7.Burgu B., Duffy P. G., Cuckow P. et al. Long-term outcome of vaginal reconstruction: comparing techniques and timing. J Pediatr Urol 2007; 3:316—320.

8.Charmandari E., Brook C. G., Hindmarsh P. C. Why is management of patients with classical congenital adrenal hyperplasia more difficult at puberty? Arch Dis Child 2002; 86:266—269.

9.Charmandari E., Hindmarsh P. C., Johnston A. et al. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: alterations in cortisol pharmacokinetics at puberty. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:2701—2708.

10.Clayton P. E., Miller W. L., Oberfield S. E. et al. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4048—4053.

11.Cornean R. E., Hindmarsh P. C., Brook C. G. Obesity in 21-hydroxylase deficient patients. Arch Dis Child 1998; 78:261—263.

12.Fernandez-Balsells M. M., Muthusamy K., Murad M. H. et al. Prenatal dexamethasone use for the prevention of virilization in pregnancies at risk for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase (CYP21A2) deficiency: a systematic review and meta-analyses. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73:436—444.

13.Fiet J., Gueux B., Gourmelen M. et al. Comparison of basal and adrenocortico- tropin-stimulated plasma 21-deoxycortisol and 17-hydroxyprogesterone values as biological markers of late-onset adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1998; 66:659—667.

14.Girgis R., Winter J. S. The effects of glucocorticoid replacement therapy on growth, bone mineral density, and bone turnover markers in children with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3926—3929.

15.Hagenfeldt K., Janson P. O., Holmdahl G. et al. Fertility and pregnancy outcome in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Hum Reprod 2008; 23:1607—1613.

16.Hargitai G., Sуlyom J., Battelino T. et al. Growth patterns and final height in congenital adrenal hyperplasia due to classical 21-hydroxylase deficiency. Results of a multicenter study. Horm Res 2001; 55:161—171.

17.Janzen N., Peter M., Sander S. et al. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: additional steroid profile using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2581—2589.

18.Lin-Su K., Vogiatzi M. G., Marshall I. et al. Treatment with growth hormone and luteinizing hormone releasing hormone analog improves final adult height in children with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:3318—3325.

330

Ведение пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте

19.Martinez-Aguayo A., Rocha A., Rojas N. et al. Testicular adrenal rest tumors and Leydig and Sertoli cell function in boys with classical congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:4583—4589.

20.Matern D., Tortorelli S., Oglesbee D. et al. Reduction of the false-positive rate in newborn screening by implementation of MS/MS-based second-tier tests: the Mayo Clinic experience (2004–2007). J Inherit Metab Dis 2007; 30:585—592.

21.Merke D. P., Keil M. F., Jones J. V. et al. Flutamide, testolactone, and reduced hydrocortisone dose maintain normal growth velocity and bone maturation despite elevated androgen levels in children with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1114—1120.

22.Meyer-Bahlburg H. F., Dolezal C., Baker S. W. et al. Cognitive and motor development of children with and without congenital adrenal hyperplasia after ear- ly-prenatal dexamethasone. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:610—614.

23.Miller W. L. Genetics, diagnosis, and management of 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:241—246.

24.Moran C., Azziz R., Carmina E. et al. 21-Hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia is a progressive disorder: a multicenter study. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:1468—1474.

25.New M. I., Carlson A., Obeid J. et al. Prenatal diagnosis for congenital adrenal hyperplasia in 532 pregnancies. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5651—5657.

26.New M. I., Lorenzen F., Lerner A. J. et al. Genotyping steroid 21-hydroxylase deficiency: hormonal reference data. J Clin Endocrinol Metab 1983 57:320—326.

27.Nordenstrцm A., Thilйn A., Hagenfeldt L. et al. Genotyping is a valuable diagnostic complement to neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1505— 1509.

28.Pang S. Y., Wallace M. A., Hofman L. et al. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics 1998; 81:866—874.

29.Speiser P. W., Agdere L., Ueshiba H. et al. Aldosterone synthesis in salt-wasting congenital adrenal hyperplasia with complete absence of adrenal 21-hydroxylase. N Engl J Med 1991; 324:145—149.

30.Speiser P. W., Azziz R., Baskin L. S. et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:4133—4160.

31.Speiser P. W., Dupont B., Rubinstein P. et al. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am J Hum Genet 1985; 137:650—667.

32.Speiser P. W., Dupont J., Zhu D. et al. Disease expression and molecular genotype in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Invest 1992; 90:584—595.

33.Stikkelbroeck N. M., Beerendonk C. C., Willemsen W. N. et al. The long term outcome of feminizing genital surgery for congenital adrenal hyperplasia: anato-

331

mical, functional and cosmetic outcomes, psychosexual development, and satisfaction in adult female patients. J Pediatr Adolesc Gynecol 2003; 16:289—296.

34.Therrell Jr. B. L., Berenbaum S. A., Manter-Kapanke V. et al. Results of screening 1.9 million Texas newborns for 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia. Pediatrics 1998; 101:583—590.

35.Van der Kamp H. J., Oudshoorn C. G., Elvers B. H. et al. Cutoff levels of 17-б-hydroxyprogesterone in neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia should be based on gestational age rather than on birth weight. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:3904—3907.

36.Van Wyk J. J., Ritzen E. M. The role of bilateral adrenalectomy in the treatment of congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2993—2998.

37.Vцlkl T. M., Simm D., Dцtsch J. et al. Altered 24-hour blood pressure profiles in children and adolescents with classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:4888—4895.

38.White P. C., Speiser P. W. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 2000; 21:245—291.

332

Федеральные

клинические

рекомендации

(протоколы) по диагностике и лечению

гипопитуитаризма у детей и подростков

Список сокращений

АДГ	— антидиуретический гормон
АКТГ	— адренокортикотропный гормон
ГП	— гипопитуитаризм
ИДГР	— изолированный дефицит гормона роста
ИФР-1	— инсулиноподобный фактор роста 1
КТ	— компьютерная томография
ЛГ	— лютеинизирующий гормон
МРТ	— магнитно-резонансная томография
рГР	— рекомбинантный гормон роста
РКИ	— рандомизированные клинические исследования
СТГ	— соматотропный гормон
СТГ-РГ	— СТГ-рилизинг гормон
ТТГ	— тиреотропный гормон
ФСГ	— фолликулостимулирующий гормон
ХГ	— хорионический гонадотропин
ЦНС	— центральная нервная система
ЦР	— целевой рост
ЭЭГ	— электроэнцефалография
SD	— стандартное отклонение (standard deviation)
SDS	— коэффициент стандартного отклонения (standard deviation
	score)
T4	— тироксин

334

Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

консенсус экспертов;

оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1, 2).

Таблица 1. Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Уровни дока'	Описание
зательности
1++	Метаанализы высокого качества, систематические обзоры рандомизиро-
	ванных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким
	риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные метаанализы, систематические обзоры РКИ,
	или РКИ с низким риском систематических ошибок
1­	Метаанализы, систематические обзоры РКИ, или РКИ с высоким рис-
	ком систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований «случай—
	контроль» или когортных исследований. Высококачественные обзоры
	исследований «случай—контроль» или когортных исследований с очень
	низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и
	со средней вероятностью причинно-следственной связи
2+	Хорошо проведенные исследования «случай—контроль» или когортные
	исследования со средним риском эффектов смешивания или системати-
	ческих ошибок и средней вероятностью причинно-следственной связи
2­	Исследования «случай—контроль» или когортные исследования с высо-
	ким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и со
	средней вероятностью причинно-следственной связи

3Неаналитические исследования (например: описание случаев, серий случаев)

4Мнение экспертов

Методы, использованные для анализа доказательств:

обзоры публикуемых метаанализов;

систематические обзоры с таблицами доказательств.

335

Описание методов, использованных для анализа доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Таблицы доказательств

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

консенсус экспертов.

Таблица 2. Рейтинговая схема для оценки качества рекомендаций

Сила Описание

AПо меньшей мере один метаанализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов.

Либо группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов

BГруппа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов.

Либо доказательства, экстраполированные из исследований, оцененных как 1++ или 1+

CГруппа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов.

Либо доказательства, экстраполированные из исследований, оцененных как 2++

DДоказательства уровня 3 или 4.

Либо доказательства, экстраполированные из исследований, оцененных как 2+

Индикаторы надлежащей практики (Good Practice Points — GPPs)

Рекомендуемая надлежащая практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Методы валидизации рекомендаций:

внешняя экспертная оценка;

внутренняя экспертная оценка.

Описание методов валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

336

Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Консультации и экспертная оценка

Последние изменения в настоящих рекомендациях были в предварительной версии представлены для дискуссии на Конгрессе эндокринологов 20—22 мая 2013 г. (Москва), на конференциях детских эндокринологов 22—23 июня 2013 г. (Архангельск) и 5—6 сентября 2013 г. (Сочи). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ФГБУ ЭНЦ, для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций будет рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы с целью удостовериться, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (A—D) приводится при изложении текста рекомендаций.

Определение и классификация гипопитуитаризма

Гипопитуитаризм (ГП) [код по МКБ Е23.0] — эндокринное заболевание, обусловленное полным или частичным подавлением секреции одного или более гормонов аденогипофиза. Наиболее часто встречается дефицит соматотропного гормона (СТГ), который может быть изолированным или сочетаться с дефицитом других тропных гормонов.

Частота ГП у детей колеблется от 1:4000 до 1:10 000 новорожденных (B).

Различают врожденный и приобретенный гипопитуитаризм, т. е. гипопитутаризм, манифестирующий в любом возрасте после рождения. Врожденный ГП может развиться в результате пренатальной и родовой травмы, мутаций генов, контролирующих продукцию СТГ, вовлеченных в формирование гипофиза или ответственных за передачу сигнала

337

СТГ-рилизинг-гормона (СТГ-РГ). Помимо этого врожденный ГП может являться составной частью «синдромов дефекта среднего мозга». Наиболее частой патологией в этой группе является септооптическая дисплазия, характеризующаяся агенезией/гипоплазией зрительных нервов прозрачной перегородки и мозолистого тела и разной степенью нарушений зрения (D).

ГП может быть органическим (этиологический фактор выявлен) или идиопатическим, семейным (наследственным) или спорадическим, с выявленным генетическим дефектом или невыявленным.

В настоящее время синдром дефицита СТГ у детей рассматривается как комплекс патогенетически различных заболеваний, объединенных общей клинической симптоматикой.

Единой общепринятой классификации ГП не существует. Наиболее удобной для клиницистов считается классификация, в основе которой лежат причины гипопитуитаризма.

I.Врожденный гипопитуитаризм:

1.Наследственный:

Изолированный дефицит СТГ:

А.Мутации гена СТГ (GH1):

1)Тип IA: делеция гена СТГ, аутосомно-рецессивный тип наследования (Illig-тип дефицита СТГ).

2)Тип IB: аутосомно-рецессивный тип наследования.

3)Тип II: аутосомно-доминантный тип наследования.

4)Тип III: X-сцепленная рецессивная форма наследования.

Б. Мутации гена рецептора к СТГ'РГ (GHRHR):

Множественный дефицит гормонов аденогипофиза:

1)Мутации гена PIT1.

2)Мутации гена PROP1.

2.Идиопатический дефицит СТГ'РГ.

3.Дефекты развития гипоталамо'гипофизарной системы:

1)Патология срединной трубки: анэнцефалия; голопрозэнцефалия; септооптическая дисплазия.

2)Дисгенез гипофиза: врожденная аплазия гипофиза;

врожденная гипоплазия гипофиза; эктопия гипофиза.

II.Приобретенный ГП:

1.Опухоли гипоталамуса и гипофиза:

краниофарингиома;

гамартома;

нейрофиброма;

338

Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков

герминома; аденома гипофиза.

2.Опухоли других отделов мозга:

глиома зрительного перекреста.

3.Травмы:

черепно-мозговая травма; хирургическое повреждение ножки гипофиза.

4.Инфекции:

вирусный, бактериальный энцефалит и менингит; неспецифический (аутоиммунный?) гипофизит.

5.Супраселлярные арахноидальные кисты, гидроцефалия, синдром «пустого турецкого седла».

6.Сосудистая патология:

аневризмы сосудов гипофиза; инфаркт гипофиза.

7.Облучение головы и шеи:

лейкемия, медуллобластома, ретинобластома; другие опухоли головы и шеи;

общее облучение всего тела (например, при пересадке костного мозга).

8.Токсические последствия химиотерапии.

9.Инфильтративные болезни:

гистиоцитоз;

саркоидоз.

Этиология

Врожденный ГП

Генетические причины дефицита СТГ при наличии родственников первой степени родства с той же патологией (рост < –3 стандартных отклонений [SDS]) выявляются в 5—30% случаев (D). Заподозрить наследственную форму дефицита СТГ можно при следующих условиях:

раннее начало отставания в росте;

отягощенный семейный анамнез в отношении низкорослости или близкородственный брак;

рост ниже –3 SDS от среднего;

крайне низкий уровень стимуляции СТГ при стимуляционных тестах;

очень низкие уровни инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) (на 2 SD или более ниже среднего для соответствующего возраста и пола).

339