Препараты для лечения герпетической инфекции. Вызванной вирусами простого герпеса I и II типа. А также ветряной оспы

Вирусы герпеса являются возбудителями разнообразных заболеваний, проявляющихся в виде как кожных высыпаний, так и генерализо ванных форм инфекции с поражением внутренних органов. Симптомы болезни при герпетической инфекции варьируют от состояний, вызывающих диском­форт, до тяжелых осложнений (судорог, нарушений сознания и др.), пред­ставляющих опасность для жизни больного. Особенно тяжело протекает случаи герпетической инфекции у детей с нарушениями иммунитета, при проведении иммуносупрессивной терапии, а также у новорожденных. В та­ких случаях заболевание наиболее часто протекает в виде генерализован-ных форм болезни с поражением нервной системы, надпочечников, печени и других органов. Этиологическая роль вируса простого герпеса у ново­рожденных с пневмонией установлена в 47% случаев, с обструктивными поражениями верхних и нижних дыхательных путей эта роль выявлена со­ответственно в 67 % и 13 % случаев.

Лечение детей, пораженных герпетическими вирусными инфекциями, до последнего времени было симптоматическим. Использование таблеточных и мазевых форм таких противовирусных препаратов, как риодоксол, бо-нафтон, оксолин, теброфен, флореналь, флакозид, госсипол, не давало вы­раженного клинического эффекта. В настоящее время самыми активными

противогерпетическими препаратами являются ацикловир и ганцикловир (таблица 2).

Ацикловир поступает к нам в республику из других стран и имеет сле­дующие фирменные названия: медовир, лизавир, ацикловир-акри, виро-лекс, герпессин, зовиракс, суправиран, цикловир, валтрекс. Его выпускают в виде таблеток, суспензии, сухого вещества для инфузий, глазной мази, мази, крема. Для введения в вену сухое вещество во флаконе растворяют 10 — 20 мл стерильной дистиллированной воды для инъекций или физиоло­гического раствора так, чтобы в 1 мл полученного раствора содержалось 25 мг ацикловира. Затем этот раствор разводят до концентрации 5 мг\мл 0,85% рингерлактатным раствором. Минимальное количество растворов для вливаний: 50 мл — для 250 мг, 100 мл — для 500 мг. Растворяют и раз­водят ацикловир непосредственно перед инфузией. Приготовленный рас­твор сохраняет стабильность при комнатной температуре (12-25° С) в тече­ние 12 часов. Его не следует хранить в холодильнике. Перед введением рас­твор необходимо взболтать, а при наличии в нем кристалликов или мути его нужно выбросить. Активность данного препарата по отношению к раз­личным вирусам герпеса можно представить в такой последовательности в порядке убывания: вирусы простого герпеса (типы 1 и2), ветряной оспы и опоясывающего лишая,Эпштейн-Барр- вирус, цитомегаловирус. Являясь аналогом пуринового нуклеозида дезоксигуанидина, нормаль­ного компанента ДНК, ацикловир воспринимается энзимами вирусов простого герпеса в качестве субстрата для их размножения, чего нельзя сказать об энзимах нормальной клетки. Таким образом, ацикловир ингибирует процесс размножения вирусов герпеса, но при этом, минимально деиствует на метаболизм здоровых клеток. Данный препарат оказывает высоко изби­рательное воздействие на вирусы герпетической группы. Механизм этого влияния уникален и его может разделить на три стадии:

Стадия 1 — поглощение ацикловира клетками, инфицированными виру­сом герпеса, в значительно большей степени, чем здоровыми клетками.

Стадия 2 — переход ацикловира в результате фосфорилирования в ак тивную форму — ацикловир трифосфат. Присоединение трех фосфатных групп к молекуле ацикловира трехступенчатый процесс: под воздействием вирусного энзима тимидинкиназы ацикловир превращается в монофосфат, затем к нему присоединяется вторая фосфатная группа, в результате об разуя ацикловир дифосфат. который соединяется с третьей фосфатной группой благодаря киназе и превращается в ацикловир трифосфат.

Киназы клетки хозяина могут воздействовать на ацикловир только тог да, когда он переходит в ацикловир монофосфат. А для этого необходимо присутствие вирусной тимидинкиназы. В процессе фосфорилирования и перехода ацикловира в моно — , ди — и трифосфатные формы, все боль шее число его молекул проникает в клетку. Происходит аккумуляция фосфорицированных продуктов ацикловира инфицированными клетками. Стадия 3 — торможение репликации вируса герпеса ацикловир трифосфатом. Здоровые клетки, объединяя структурные элементы ДНК обычным клеточным энзимом — ДНК-полимеразой, образуют ДНК. Вирусная ДНК-полимераза отличается от ДНК-полимеразы здоровой клетки человеческо­го организма специфичностью субстрата. Вирусные энзимы воспринимают ацикловир трифосфат в качестве субстрата, а энзимы здоровых клеток не воспринимают его таковым. Следовательно, активированный ацикловир избирательно тормозит процесс включения дезоксигуанозин трифосфата в состав вирусной ДНК, т.е. тормозится процесс репликации вирусов. Чтобы затормозить процессы размножения клеток человеческого организма в культуре ( клетки Vero), необходима в 3000 раз большая концентрация ацикловира, чем для торможения размножения вирусов герпеса.

Фармакокинетические особенности данного противовирусного препара­та сводятся к следующему: частичная адсорбция из кишечника (40 — 55%), увеличивающаяся при приеме таблеточной формы ацикловира с пищей, слабое связывание с белками плазмы крови (средний уровень 16 %), на основании чего можно полагать, что ацикловир не будет "бороться" за белки плазмы с другими группами лекарственных препаратов, хорошее проникновение через гематоэнцефалический барьер (концентрация препа­рата в спиномозговой жидкости составляет 50 % от концентрации в плаз­ме крови), создание больших концентраций в различных органах и тканях, что особенно важно. Максимальная концентрация ацикловира в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема внутрь. Период его полураспада около 3 часов, при заболеваниях почек он может удлиняться до 20 ча­сов. Выводится ацикловир из организма в основном через почки в неизме­ненном виде ( при внутривенном введении до 75 % при пероральном прие­ме только 15 %), остальная часть адсорбируется через кишечник, поэтому применять его следует при нормальных показателях функции почек. На­рушения функции последних предполагают обязательный контроль за уровнем клиренса креатинина сыворотки крови и коррекцию в зависимости от показателя дозы препарата. Ацикловир может вызвать тошноту, рвоту, жидкий стул, повышение ак­тивности ферментов печени, уровня билирубина, аллергические проявле­ния. Однако, по сравнению с другими противовирусными препаратами, его побочные воздействия минимальны. Клинический эффект ацикловира зависит от времени начала терапии и заключается в предупреждении образования новых элементов сыпи, уменьшении вероятности кожной диссеминации. висцеральных осложне­ний, генерализации процесса, ускорении образования корочек, ослаблении боли. Кроме этого препарат обладает иммуностимулирующей актив­ностью. Все фирменные варианты ацикловира одинаковы по механизму действия, фармакокинетнческим и фармакодинамическим особенностям, по побоч­ным эффектам. Для инфузионной терапии новорожденных и детей первых месяцев жизни предпочтительнее применять медовир (Кипр). Все остальные фирменные препараты ацикловира противопоказаны дпя внутривенного введения детям первых месяцев жизни. При поражениях кожи и слизистых оболочек, кроме указанных в таб.2 препаратов, местно можно использо­вать мази — бонафтоновую, алпизариновую, оксолиновую. теброфеновую и др.

Таблица 2

Препараты лечения генерализованных и локализованных форм заболева­ний,

вызванных вирусом простого герпеса и ветряной оспы

Препарат	Показания	Дозировки
Ацикловир (виролекс. зовиракс), Фл.250,500 мг таблетки 200, 400, 500, 800мг мазь глазная 3 % и 5 % мазь — крем 5 %	Герпетический энце­фалит, герпес ново­рожденных, рециди-вирующая герпетиче-ская инфекция, ветря­ная оспа (тяжелая форма), • опоясываю­щий герпес. Герпес глаз, слизистых оболочек	30 мг/кг/сутки в /в, че­рез 8ч, каждая инфузия за 60-120мин, курс 5-10 — 14 дней. Детям 40-80 мг/кг/сут­ки через 4ч в течение 5-10 дней По 4 раза в день, курс 5-20 дней.
Валтрекс (валацикловир), Табл.500 мг	Опоясывающий гер­пес, ветряная оспа, простой герпес, в том числе рецидивирую-щий	Детям старше 7 лет по 500 мг 2 раза в день в течение 7 — 10 дней.
Видарабин (Вира-А) Фл. 1,0г мазь глазная 3 %	Герпетический энце­фалит Герпетический кератит	15-30 мг/кг/сутки в/в медленною 18ч ), курс лечения 10 дней. 4 раза в день, курс ле­чения 10 дней.

Продолжение табл.2

Препарат '	Показания	Дозировки
Индоксуридин : раствор 0.1% мазь глазная	Герпетический энце­фалит Герпетический кератит	50 мг/кг/сутки в/в 1 раз. курс — 5дней 4 раза в день на слизистые
Флореналь мазь 0,25% и 5 %.	Герпес кожи и слизис­тых, ветряная оспа	Интраназально, мест-но на кожу и слизис­тые
Полудан раствор 0.02 %	- -	Местно на слизистые
Фоскарнет натрии крем	- -
Мегосин мазь 3%	- -	-"-

Дозы и курс лечения ацикловиром зависят от тяжести патологического процесса и от получаемого эффекта. Так. при герпесе у новорожденных курс лечения медовиром 10 — 14 дней, а доза 30 мг\кг в сутки с интервалом между внутривенными введениями 8 часов. При опоясывающем герпесе на фоне иммунодефицитных состояний курс лечения неделя, доза 30 мг\кт в сутки внутривенно.

Ацикловир можно использовать и для профилактики инфекций, вызван­ных вирусом простого герпеса на фоне тяжелого иммунодефицита. В таких случаях препарат можно вводить внутрнвенно в дозе 15 мг/кг/сутки через 8 часов или внутрь в дозе 30 мг./кг/сутки на 5 приемов. В педиатрической практике редко, но можно использовать ацикловир и для лечения больных первичным или рецидивируюшим герпесом половых органов либо для его профилактики. При этом курс лечения может длиться до 12 месяцев. Видарабин в настоящее время применяется редко, так как он по эффек­тивности уступает ацикловиру и активен в отношении тех же самых виру­сов, что и ацикловир. Фармакологическое действие видарабина заключает­ся в угнетении активности ДНК-полимеразы и нарушении синтеза вирус­ной ДНК. Его вводят с большим количеством жидкости парентерально. Из побочных действий, оказываемых препаратом в больших дозах (более 30мг\кг\сутки) может проявиться тромбоцитопения и лейкопения.

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ

ИНФЕКЦИИ.

К ацикловиру близок по структуре, механизму действия и активности по отношению тех же вирусов, но в другой последовательности (цитомегаловируса, вируса Эпштейн-Барра, вируса опоясывающего лишая и простого герпеса) еще один противовирусный препарат — ганцикло-вир(цимевен).

Однако для проявления этой активности необходим фермент ганцикло-вирциклаза. Он имеется в цитомегаловирусе, благодаря чему ганцикловир, включившись в цикл размножения этого вируса, способен прервать его репликацию в клетке хозяина. Ганцикловир выпускается только в двух формах: в виде сухого вещества для внутривенного введения во флаконах и в виде капсул. В нашу страну данный препарат поставляется из Швейцарии под фирменным названием-цимевен (фирма Syntex) (таблица 3).

Таблица 3

Противоцитомегаловирусные препараты

Препарат	Показания	Дозировки
Ганцикловир (цимевен), Фл.500 мг капсулы 250 мг	Приобретенная тяже­лая форма ЦМВ ин­фекции. тяжелая фор­ма ветряной оспы	10мг/кг/сутки в/в через 12 ч (вводить 60-120мин.). курс 10 дней, затем 5 мг/кг 1 раз в сутки (14-21 день). можно в такой же дозе назначить внутрь
Фоскарнет натрий (фоскавир, флакин) Фл.6 и 12гр.	ЦМВ инфекция, врож­денный СПИД	Начальная доза 180 мг/кг/сутки через 8 ч и поддерживающая доза 90 кг/кг/сутки через 24 ч в вену (10-14дн.)
Цитотект (иммуноглобулин против ЦМВ), Амп. 5,10.20мл	ЦМВ инфекция (профилактика и лече­ние)	Для профилактики 1 мл/кг на одно введе­ние, для лечения разо­вая доза 2 мл/кг каж­дые 2 дня до исчезно­вения симптомов бо­лезни
Циклрферон (индуктор интерферо­на), Фл.250 мг	ЦМВ инфекция	По схеме

Назначать ганцикловир детям младше 12 лет можно только в тех случа­ях, когда предполагаемая польза от проводимой терапии превышает риск развития побочных эффектов. Препарат противопоказан при врожденной цитомегаловирусной инфекции. Показанием к применению ганцикловира является цитомегаловирусная инфекция с угрозой жизни или зрению ребен­ка на фоне снижения иммунитета при нормальной функции почек. Перед внутривенным введением сухое вещество (Фл. 500 мг) ганциклови­ра растворяют в 100 мл базисного раствора (физиологический раствор. 5 % глюкоза, раствор Рингера), и в дозе 5 мг\кг массы тела вводят медленно (в течение 1 часа). Повторить введение этой дозы можно через 12 часов. Рас­твор для инфузий необходимо хранить в холодильнике. Он должен быть использован в течение 24 часов после разведения. Рекомендуется начальную дозу рассчитывать по 10 мг\кг\сут, затем перейти на поддерживающую дозу 6 мг/кг 5 раз в неделю или по 5 мг/кг ежедневно. Препарат вызывает боль­шое количество побочных эффектов — действует на систему кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения, анемия, эозинофилия), сердечно­сосудистую систему (аритмии, артериальная гипертензия), центральную нервную систему (атаксия, кома, бессонница, спутанность сознания, голов­ная боль, нервозность, парастезии, психозы, судорожные припадки), желу-дочно-кишечный тракт (тошнота, рвота, сухость во рту, диарея, метеоризм, изменение функции печени), на мочевыделительную систему ( гематурия,повышение уровня креатинина крови и мочевины в плазме), вызывает нарушение обмена глюкозы ( гипогликемия), дерматологические изменения (сыпь, крапивница, аллопеция), прочие осложнения (отеки,флебиты и т.д.).

Назначая ацикловир и ганцикловир, врач должен контролировать кон­центрацию креатинина или клиренс креатинина (КК) сыворотки крови каждые 2 недели лечения и соответственно корректировать дозировку пре­парата. Кроме того следует предотвращать вдыхание и контакт инфузионных форм этих препаратов с кожей и слизистыми оболочками. При нейтропении менее 500 в 1 мкл и тромбоцитопении менее 25000 в 1 мкл ганцикловир нужно отменить. Для предотвращения усиления токсических влияний данного препарата необходимо избегать его совместного назначе­ния с амфотерицнном В триметопримом, бисептолом, винкристином. винбластином. Больным с почечной недостаточностью следует уменьшить дозу препарата, исходя из содержания креатинина в сыворотке крови. ротивопоказаниями к назначению ганцикловира у детей являются: неитропения (менее 500.10 9\л),врожденная и неонатальная цитомегаловирусная инфекция, повышенная чувствительность к препарату.

Фоскарнет активен практически в отношении всех герпес — вирусов, а также вирусов иммунодефицита. Избирательно он накапливается в цент­ральной нервной системе и в глазах. Ведущим показанием для его назначе­ния является ретинит цитомегаловирусной этиологии, а также резистент-ные к ацикловиру случаи заболеваний, вызываемых вирусами простого герпеса, ветряной оспы и опоясывающего лишая. Фоскарнет применяется только внутривенно. Длительность инфузии разведенного препарата 60 минут, но при этом необходимо учитывать, что его концентрация в раство­рителе не должна превышать 24мг\мл при введении в центральную вену и 12 мг\мл при введении в периферическую вену. Из побочных действий, ока­зываемых фоскарнетом, следует отметить его влияние на метаболизм Ca,Mg,K,P, а также нефротоксичность ( осаждается в канальцах почек и от­лагается в костях).